В последние годы синдром задержки роста плода (СЗРП) является одним из самых изучаемых среди больших акушерских синдромов. Однако с каждым новым витком изучения данной проблемы возникает все больше вопросов. Это связано с тем, что в отношении ЗРП отсутствует единство в понимании патогенеза данного состояния, классификации на подтипы, ведения и лечения пациенток, существует сложность в использовании методов диагностики (ультразвуковое исследование, допплерометрия). В настоящее время в литературе представлено большое количество классификаций, методов диагностики и лечения СЗРП, которые, однако, часто не имеют силы с точки зрения доказательной медицины.
ЗРП в настоящее время характеризуется нарушением фетоплацентарного кровотока, весом плода менее 5-го центиля, более частым развитием перинатальных осложнений [1]. В недалеком прошлом отставание роста плода рассматривали исключительно как составную часть плацентарной недостаточности в форме симметричной или асимметричной гипотрофии. В современном акушерстве выделяют две фенотипически разные формы ЗРП: раннюю (встречается в 1–2% беременностей и составляет 20–30% всех беременностей с ЗРП) и позднюю (встречается в 3–5% беременностей и составляет 70–80% беременностей с ЗРП), которые имеют сходный патогенез, а также отдельно плод, конституционально малый к сроку гестации [2].
В связи с существованием разных фенотипов ЗРП представляет интерес изучение их патогенеза. Развитие зародыша начинается на 9-е сутки после оплодотворения. Клетки, окружающие зародыш, начинают дифференцироваться на трофобласт и эмбриобласт. В свою очередь, трофобласт дает начало цитотрофобласту и синцитиотрофобласту. Синцитиотрофобласт отвечает за процессы инвазии бластоцисты в эндометрий за счет протеолитических ферментов – цинкзависимых матриксных металлопротеиназ, а также ряда других «медиаторов вторжения». Синцитиотрофобласт, внедряясь в строму эндометрия, разрушает кровеносные сосуды и формирует сосудистые лакуны, достигая затем спиральных артерий эндометрия. Этот процесс состоит из двух волн. Первая волна инвазии интерстициального трофобласта – 5–6-я неделя развития – совпадает с началом эмбрионального периода.
Формирование якорных ворсин (источники пролиферирующего цитотрофобласта) свидетельствует об окончании первой волны инвазии [3]. Для нарушения первой волны инвазии цитотрофобласта характерны остановка в развитии беременности, спонтанный аборт, анэмбриония [4]. Вторая волна инвазии цитотрофобласта – 14–16-я неделя, пик которой приходится на 18-ю неделю, что обеспечивает низкорезистентный кровоток и усиление кровоснабжения плода для его интенсивного роста и развития [5]. Известно, что часть клеток цитотрофобласта мигрирует к внутренней поверхности стенок спиральных артерий миометрия, попадая в дальнейшем в периваскулярное пространство. Этот феномен носит название «сосудистой мимикрии», и благодаря ему происходит потеря средней и внутренней оболочек артерий [6]. Клетки трофобласта постепенно меняют фенотип с эпителиального на эндотелиальный тип [7]. Нарушение второй волны инвазии трофобласта, нарушение ремоделирования сосудов приводит к формированию клинического понятия ишемической болезни плаценты, которая лежит в основе таких акушерских синдромов, как преэклампсия (ПЭ), отслойка плаценты, ЗРП.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что ПЭ и ЗРП характеризуются общностью патогенеза – нарушением второй волны инвазии трофобласта. Однако ПЭ характеризуется системным поражением организма матери, в то время как при ЗРП нарушение цитотрофобластической инвазии имеет изолированный характер и поражение ограничено плодово-плацентарной областью [7].
В основе нарушения процесса ремоделирования в стенках терминальных частей маточных артерий лежит процесс сохранения мышечных элементов в стенках артерий, отсутствует нормальная дилатация сосудов, изменения в них происходят в пределах децидуального слоя, формируя в результате поддержку для так называемых «функциональных сфинктеров». Существует ряд теорий, объясняющих причину возникновения данной патологии. Многие годы считалось, что основным фактором, стимулирующим ремоделирование спиральных артерий, было увеличение перфузии в межворсинчатом пространстве. Что, в свою очередь, обосновано тем, что перфузия при ремоделировании отключает спиральные артерии от цитотрофобласта. Тем не менее концепция об увеличении повреждения в терминальной части спиральных артерий вследствие увеличение перфузии (закон Пуазейля) не соответствует действительности – начиная с расширения терминальной части спиральной артерии, происходит ограничение порции крови, поступающей по сосуду. Механизм данного процесса описал Burton et al. Он характеризуется уменьшением скорости тока крови, поставляемой в межворсинчатое пространство [8].
Таким образом, потенциальными осложнениями недостаточного расширения терминальных частей спиральных артерий являются повреждение ворсин хориона и снижение кислородного обеспечения межворсинчатого пространства. Повреждение ворсин может привести к выделению прокоагулянтов в межворсинчатое пространство с активацией коагуляционного каскада, сосудистой окклюзии и инфарктов плаценты. При патологии ремоделирования сосудистой стенки происходит увеличение скорости потока крови через межворсинчатое пространство, что, вероятно, является причиной уменьшения поставки кислорода и питательных веществ, приводящего к снижению эффективности выделения газов и нутриентов из крови. Их доставка снижается в связи со снижением плацентарного обмена, возникающего вторично при сравнении с ранее возникшей окклюзией сосудов плаценты (плацентарное или возможное атеросклеротическое повреждение) из-за увеличения скорости кровотока. Это ведет к увеличению концентрации кислорода в межворсинчатом пространстве, в то время как плацента в целом находится в состоянии гипоксии. Возможно, что данное соотношение газов и недостаточная реактивность не полностью ремоделированных спиральных артерий ведут к активации оксидативного стресса, свободных радикалов, ассоциированных с реактивными формами кислорода, которые обладают супертоксичностью и вызывают повреждение белков, липидов и нуклеиновых кислот [9]. Спиральные артерии с остаточными элементами гладкой мускулатуры являются потенциальными точками приложения нервных и гуморальных факторов, активизирующих патологические процессы во время беременности.
В последнее время особый интерес вызывает патология эндоплазматического ретикулума (ЭР) (так называемый ЭР-стресс), как патология одной из важнейших белоксинтезирующих структур в клетке. ЭР-стресс – это патофизиологический феномен, тесно связанный с оксидативным стрессом. Основными функциями ЭР являются белоксинтезирующая функция, стабилизация и секреция белка клеткой. Нарушение гомеостаза ЭР вызывает накопление неправильно синтезированных и/или денатурированных белков. Для поддержания гомеостаза ЭР в эукариотических клетках в ходе эволюции возник адаптационный внутриклеточный сигнальный путь – «реакция несвернутых белков» («unfolded protein response» – UFR), отвечающая за стабилизацию процессов окислительного стресса и воспаления в клетке. ЭР-стресс индуцирует огромное количество сигналов, приводящих к увеличению уровня цитокинов, липидов, глюкозы крови. «Реакция несвернутых белков» вовлечена в патогенез ряда заболеваний: патологии метаболизма, нейродегенеративные заболевания, процессы воспаления, онкологические заболевания. С возникновением развернутой белковой реакции, по мнению Burton et al., связан генез остановки развития плаценты при ЗРП. С увеличением медиаторов воспаления, количества реактивных форм кислорода, снижением синтеза белков, индукции апоптотической гибели клеток происходит не только местное, но и системное повреждение организма матери [10].
Развитие ЗРП и сочетания ЗРП и ПЭ имеет в основе нарушение инвазии трофобласта; различия заключаются главным образом в степени нарушения.
На протяжении последних лет активно обсуждаются эпигенетические подходы к изучению патогенеза ЗРП и ПЭ. Эпигенетика определяется как механизмы, регулирующие экспрессию генов без изменений последовательности ДНК. Исследования выявили ряд эпигенетических механизмов, включая метилирование ДНК, модификации гистонов и некодирующих РНК. МикроРНК – это класс некодирующих РНК, которые могут быть тканеспецифичными и кодирующимися в геноме человека. Регуляция экспрессии генов микроРНК путем воздействия на матричную РНК (мРНК) с целью временной блокировки трансляции или деградации мРНК без изменения последовательности ДНК классифицирует микроРНК как эпигенетические регуляторы [11, 12].
В литературе начали появляться многочисленные исследования, касающиеся изучения плацентарных микроРНК в качестве потенциальных биомаркеров для диагностики ранней ЗРП и ПЭ, поскольку они могут играть роль в структуре патофизиологических процессов с позиции эпигенетических регуляторов, влияющих на экспрессию генов в тканях плаценты, а также способны циркулировать в материнском кровотоке и определяться в материнской плазме [13]. Плацента-специфические кластеры были идентифицированы на хромосомах 14 и 19 [14, 15]. Дифференциальный экспрессионный анализ микроРНК в плаценте выявил нарушение регуляции экспрессии микроРНК в плаценте при беременности, осложненной ПЭ и ЗРП [16, 17].
Определение плацентарных микроРНК в материнской крови показало увеличение концентрации гипоксия-ассоциированных микроРНК у женщин с тяжелой формой ранней ЗРП, коррелирующих с показателем скорости кровотока в артерии пуповины [18, 19]. Одной из наиболее хорошо изученных микроРНК при таких осложнениях беременности, как ПЭ и ЗРП, является miR-210, а именно повышение ее экспрессии в плаценте. В условиях гипоксии miR-210 активируется транскрипционным фактором HIF-1α. Было высказано предположение, что внутриутробная среда при беременности, осложненной ПЭ и/или ЗРП, является гипоксической из-за снижения перфузии материнской крови в фетоплацентарном комплексе [16, 20]. В литературе представлены результаты исследований генов-мишеней для miR-210, которые включают гены EFNA3 и HOXA9, участвующие в реализации таких функций клетки, как миграция и инвазия [20, 21]. Zhou et al. показали также повышенную экспрессию miR-193b-3p и -5p у пациентов с ПЭ, что, в свою очередь, снижает миграцию и инвазию HTR-8/SVneo-клеток, участвующих в нормальной плацентации [22]. При ЗРП дифференциально экспрессируемые микроРНК принадлежат к группам C19MC (520a-3p, 520f-5p, 515-5p, 519-5p) и C14MC (299-3p, 494-3p, 376a-5p, 382-3p, 154-3p, 369-3p), которые отвечают за такие процессы, как миграция и пролиферация клеток, помимо участия в клеточной инвазии и дифференциации [21, 23–25]. Leavey et al. сравнили данные экспрессии генов в исследованиях по изучению плацент с ПЭ и провели независимый кластерный анализ. Исследование выявило три основных подкласса ПЭ на основе экспрессии генов: ПЭ с поздним началом, которая в основном связана с родами в срок и материнскими факторами риска развития («материнская ПЭ»); ранняя ПЭ, которая, вероятно, имеет плацентарный характер происхождения и чаще связана с ЗРП («каноническая ПЭ»), и третий подкласс ПЭ, которая также является тяжелой и может возникать в ходе ЗРП, но, вероятно, обусловлена «плохой» совместимостью матери и плода («иммунологическая ПЭ») [26]. В ходе кластерного анализа было выявлено 8763 и 340 дифференциально метилированных сайтов ДНК в «канонических» и «иммунологических» подклассах соответственно [27]. Wilson et al. также показали дифференциально метилированные сайты (до 599 сайтов при ранней ПЭ и только 5 – при поздней форме ПЭ) [28]. Эти исследования демонстрируют различия в экспрессии генов, в эпигенетических механизмах между подклассами ПЭ, подчеркивая, что каждый подкласс имеет уникальную патофизиологию, лежащую в основе развития ПЭ, и отмечают преимущества объединения данных эпигенетической и генной экспрессии для улучшения нашего понимания молекулярных механизмов в плаценте. Тем не менее существуют различия в результатах исследований, которые можно объяснить различными критериями включения в группы среди пациентов с ПЭ и ЗРП, различными диагностическими системами для измерения уровней экспрессии, а также использованием различных схем анализа для идентификации дифференциально экспрессируемых микроРНК.
При проведении метаанализа исследований, связанных с широкомасштабным изучением генома человека, были выявлены две генетические точки в геноме у плода (ССNL1 и ADCY5), которые связаны с весом при рождении и также показывают возможные отличия между материнскими и плодовыми генными детерминантами, влияющими на внутриутробный рост [29].
На уровне транскриптома было выявлено увеличение уровней некодируемого участка РНК NEAT1 в ворсинах трофобласта плаценты при сравнении группы беременных с ЗРП и нормально протекающей беременностью, что может быть результатом повреждения функции трофобласта, наблюдаемого при СЗРП [30].
Однако до настоящего времени не найден ответ, что является причиной и какие биомаркеры необходимо использовать для предупреждения, выявления и прогнозирования течения ЗРП.
Заключение
На основании проведенного анализа литературных данных можно сделать вывод, что ЗРП является одной из самых изучаемых проблем в акушерстве, но получаемые данные разрозненны и требуют проведения дальнейших исследований, направленных на поиск патогенетических путей, специфических маркеров с целью изучения, прогнозирования и возможного патогенетического лечения данной патологии.
