Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – гетерогенный симптомокомплекс ятрогенной природы, возникающий, как правило, в ответ на последовательное введение гонадотропинов (фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ФСГ/ лютеинизирующего гормона (ЛГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ)). СГЯ является осложнением стимуляции яичников в программах, направленных на достижение беременности: при ановуляции для обеспечения естественного зачатия, при проведении внутриматочной инсеминации и в программах ЭКО. Лечение тяжелых форм СГЯ, требующих госпитализации больных и проведения подчас ургентной терапии, представлено в ряде изданий, в том числе в руководстве, подготовленном РАРЧ [1].
Выделяют два варианта синдрома, которые, по всей видимости, имеют различные механизмы формирования [2]. Клинические проявления раннего СГЯ (р-СГЯ) ассоциируются с последовательным введением индукторов фолликулогенеза и назначением овуляторной дозы ХГЧ. Согласно Mathur и соавт. [3], симптомы р-СГЯ развиваются в течение первых9 дней после пункции фолликулов. В случаях наступления беременности спровоцированные р-СГЯ расстройства имеют тенденцию к усугублению. Однако если беременность не наступает, симптомы р-СГЯ при любой степени его выраженности у большинства женщин исчезают резко и спонтанно, к моменту начала очередной менструации. Диагноз позднего СГЯ (п-СГЯ) принято подтверждать при развитии синдрома на сроках более 9 дней после пункции фолликулов. Данная форма СГЯ проявляется на ранних сроках беременности (чаще всего при многоплодной беременности) и ассоциируется с началом активной продукции эндогенного ХГЧ.Патофизиология СГЯ. Несмотря на значительное число работ, посвященных СГЯ и попытки найти один фактор, приводящий к запуску всего многокомпонентного механизма, сегодня можно сказать определенно, что такой фактор не найден, и вряд ли вообще существует единственный виновник всего процесса. СГЯ следует рассматривать как системный асептический воспалительный ответ эндотелия сосудов на нефизиологические концентрации гормонов с одной стороны, и наличия определенной предрасположенности организма женщины (факторы риска), с другой.
Факторы риска развития СГЯ. Cледует подчеркнуть, что практически все факторы риска СГЯ в той или иной мере отражают вероятность возникновения раннего, но не позднего синдрома. Их можно условно раз- делить на две группы с учетом времени выявления [4].
1) Факторы риска развития СГЯ до начала стимуляции: синдром поликистозных яичников; мультифолликулярные яичники, высокий уровень АМГ, гиперандрогения, СГЯ в анамнезе, молодой возраст, низкий индекс массы тела, предрасположенность к развитию аллергий.
2) Факторы риска развития СГЯ в цикле стимуляции. Рост большого числа фолликулов (больше 20) и высокий уровень эстрадиола. Уровень эстрадиола свыше 800 пг/мл на 9-й день стимуляции и свыше 3000 пг/мл на день введения ХГЧ считается заслуживающим повышенной настороженности [5], но лишь самый высокий уровень эстрадиола (свыше 6000 пг/мл) является точным прогностическим фактором развития СГЯ.
Прочие факторы. В качестве дополнительного фак- тора риска СГЯ можно рассматривать использование гонадотропинов в рамках стандартного длинного протокола с применением агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, но только у лиц с исходными факторами риска СГЯ. Фактором, провоцирующим развитие р-СГЯ, является назначение ХГЧ в качестве триггера овуляции и для поддержки функции желтого тела.
Итак, молодой возраст пациентки, высокие параметры овариального резерва, рост большого числа фолли- кулов при стимуляции яичников, сопровождающейся высокими преовуляторными значениями эстрадиола и введение на этом фоне ХГЧ в качестве триггера овуляции – основные факторы риска развития СГЯ.
Классификации СГЯ, основные клинико-лабораторные характеристики
Для характеристики клинической выраженности СГЯ в настоящее время чаще всего используют достаточно сходные классификации А. Golan [6] и J. Schenker [7], согласно которым по клиническим, лабораторным и ультразвуковым критериям выделя- ют легкую, среднюю и тяжелую степень проявлений синдрома. Для характеристики пациенток с тяжелым проявлением СГЯ применяют классификацию D. Navot и соавт. [8], позволяющую выделять больных в критическом состоянии, которым требуется проведение незамедлительных реанимационных мероприятий.
Клинико-лабораторными признаками СГЯ легкой степени являются абдоминальный дискомфорт, незначительное вздутие живота, увеличение размеров яичников до 6 см. Это состояние не требует специального лечения. При СГЯ средней степени появляются тошнота, рвота, диарея, при ультразвуковом исследовании выявляют признаки асцита, яичники увеличены до 12 см за счет множества фолликулярных и лютеиновых кист. Состояние требует клинико- лабораторного контроля и лечения. Тяжелая степень СГЯ характеризуется развитием полисерозитов (асцит, выпоты в плевральные и перикардиальную полости), дисфункцией печени, гемоконцентрацией (гематокрит более 45%), увеличением вязкости крови, гипопротеинемией, снижением почечной перфузии, олигурией. Размеры яичников – более 12 см. В особо тяжелых случаях может развиться отек легких, преренальная форма острой почечной недостаточности, тромбоэмболия легочной артерии. Требуется стационарное лечение (таблица).
Наиболее распространенные симптомы и признаки СГЯ: вздутие нижних отделов живота; прогрессивное увеличение окружности живота при измерении на уровне пупка; увеличение яичников более 12 см; тошнота и рвота, которые препятствуют приему пищи и жидкости; одышка и затруднение дыхания в связи с подъемом диафрагмы и гидротораксом; диарея; быстрое увеличение массы тела.
Более тяжелые симптомы и признаки: асцит; гипотензия; плевральный выпот (чаще правосторонний); выпот в полость перикарда; респираторный дистресс- синдром взрослых; олигурия и анурия; полиорганная недостаточность.
Смерть в результате СГЯ зарегистрирована в 1/500 000 циклов [9].
Таблица. Классификация тяжелой и критической форм СГЯ [13].
При лабораторном исследовании имеют место: нарушения электролитного баланса (гипонатриемия <136 мЭкв/л; гиперкалиемия >5,0 мЭкв/л); гиповолемия; гемоконцентрация (гематокрит >45%); лейкоцитоз > 15 000/мм3; сывороточный уровень креатинина >1,2 мг/дл; клиренс креатинина <50 мл/мин; повышение уровня печеночных ферментов; гиперкоагуляция; гипопротеинемия и гипоальбуминемия (<30 г/л).
Современные подходы к профилактике СГЯ
Задача врача – не допустить развития тяжелых форм СГЯ; для этого на всех этапах лечения предлагаются определенные методики. Некоторые из них можно привести лишь в качестве исторической справки, они не используются в широкой клинической практике, другие зарекомендовали себя как действенные методы предупреждения СГЯ. Так, эффективность методики предварительной аспирации части фолликулов не получила клинического подтверждения [10, 11]. Методики костинга (coasting), когда при «длинных» протоколах гонадотропины вводят не ежедневно, а с перерывами в 2–3 дня, или делают перерыв между последней инъекцией гонадотропина и введением триггера овуляции, характеризовались низкой клинической эффективностью [12]. Пункция единственного фолликула в не стимулированном цикле – методика безопасная, низкобюджетная, но малоэффективная [13], может применяться лишь в исключительных случаях, когда женщине абсолютно противопоказана стимуляция яичников, или она категорически отказывается от стимуляции по личным соображениям. Уменьшение овуляторной дозы ХГЧ до 5000 МЕ не предотвращает риска развития СГЯ [14]. Прием агонистов дофаминовых D2-рецепторов не продемонстрировал достоверного клинического результата [15, 16]. Внутривенное профилактическое введение альбумина в настоящее время не применяют, так как назначение белкового препарата, имеющего побочные реакции, должно быть строго регламентировано клиническими и лабораторными показаниям [15−20]. Что касается применения гидроксиэтилкрахмала, то для обеспечения профилактики СГЯ теоретически следует использовать многократные введения раствора, обеспечивающие поддержание повышенного коллоидно-осмотического давления на постоянном уровне в течение всего периода, когда существует вероятность начала клинической манифестации СГЯ. В силу этого профилактическое применение препарата вряд ли целесообразно. Методика забора незрелых ооцитов и культивирование их in vitro сулит значительные перспективы и требует дальнейших исследований. Представляется, что при определенном упорстве исследователей и накоплении клинического и особенно эмбриологического опыта эта методика может занять достойное место в широкой практике.
В сравнении с длинным протоколом с агонистами, схемы с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормо- на, используемыми с момента достижения лидирующим фолликулом диаметра свыше 14 мм, обеспечивают меньшую активацию фолликулогенеза, что само по себе является фактором, снижающим риск СГЯ [21, 22]. К преимуществам этих схем можно также отнести сокращение продолжительности лечебного цикла за счет отсутствия потребности в проведении десенситизации гипофиза к моменту начала гонадотропной стимуляции, а также возможность замены триггера овуляции ХГЧ на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона. В то же время нельзя считать протокол с антагонистом панацеей, полностью гарантирующей профилактику СГЯ, при игнорировании других мер профилактики.
Появились сообщения о том, что по сравнению с человеческим менопаузальным гонадотропином, препараты рекомбинантного ФСГ оказывают более мягкое стимулирующее влияние на индуцируемый фолликулогенез и за счет этого могут снизить частоту развития раннего СГЯ [23, 24]. Рекомендуется вводить препараты рекомбинантного ФСГ с помощью шприц- ручки у пациенток, имеющих высокий риск развития СГЯ, что позволяет индивидуально подбирать суточную дозу. Добавление ЛГ с середины фолликулярной фазы не противопоказано, но необходимость этого добавления следует определять индивидуально.
Снижение стартовой и курсовой дозы гонадотропинов. Данный подход является общепринятым и используется при назначении любых протоколов с гонадотропинами пациенткам с наличием исходных факторов риска СГЯ, предусматривая начальное применение минимальной рекомендуемой дозы препарата, или уменьшение ее при констатации избыточной реакции яичников. Следует начинать стимуляцию с дозы препарата 100–150 МЕ в сутки, при избыточной реакции яичников вводимую дозу можно уменьшить на 25–50 МЕ. Нужно помнить, что указанная тактика не в состоянии полностью предупредить развитие СГЯ и не следует игнорировать другие способы профилактики.
Выбор протоколов стимуляции с комбинацией непря- мых индукторов овуляции и гонадотропинов. Для снижения курсовой дозы гонадотропинов предлагаются протоколы, предусматривающие комбинацию препаратов рекомбинантного ФСГ с кломифенцитратом и с ингибиторами ароматазы. Также могут быть использованы схемы с более поздним началом введения рекомбинантного ФСГ – с 5–7-го дня менструального цикла [25, 26].
Замена триггера овуляции. В схемах с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона предлагается заменять триггер финального созревания фолликула ХГЧ на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона [27]. Полагают, что такая замена обеспечивает собствен- ный овуляторный пик ЛГ за счет первоначальной стимуляции агонистом гипоталамо-гипофизарной оси и при этом эффективно предупреждает случаи среднего/тяжелого СГЯ [28]. Вместе с тем, при использовании агониста в качестве триггера финального созревания фолликула имеется риск получения малого числа зрелых ооцитов [29]. Некоторые авторы рекомендуют ряд модификаций: одновременное введение наряду с агонистом небольшой дозы ХГЧ (1500 МЕ) [30], либо назначение после переноса эмбрионов ХГЧ по следующей схеме: 3 инъекции (через два дня на третий) ХГЧ в дозе 250–1000 МЕ в сочетании с прогестероном 600 мг/сут интравагинально [31]; отдельные авторы указывают на пользу применения в качестве триггера сочетания агониста и ХГЧ в дозе 5000 МЕ [32].
При трансвагинальной пункции яичников и заборе ооцитов следует максимально аспирировать все визуализируемые фолликулы, так как оставшиеся фолликулы могут овулировать самостоятельно, что приводит к развитию как СГЯ, так и апоплексии яичника. Не следует использовать ХГЧ для поддержки лютеиновой фазы и посттрансферного периода, за исключением случаев замены триггера.
Отказ от переноса эмбриона в текущем цикле (их криоконсервация и отдаленный перенос в не стимулированном цикле) является одним из лучших по эффективности методов снижения риска развития СГЯ у пациенток с его предикторами и широко используется во многих центрах репродукции [33−35]. Если р-СГЯ развивается до переноса эмбрионов, то их криоконсервация и отсрочка переноса способствуют быстрому обратному развитию проявлений р-СГЯ, а перенос эмбрионов на фоне уже имеющейся клинической симптоматики неизбежно приводит к утяжелению проявлений синдрома. Таким образом, метод криоконсервации эмбрионов и их отсроченного переноса служит не столько профилактике р-СГЯ, так как процесс уже запущен, сколько препятствием для его прогрессирования. Кроме того, отсутствие беременности значительно расширяет спектр терапевтических возможностей. Более того, в случае отказа от переноса эмбрионов после извлечения ооцитов можно продолжить введение антагониста в течение 3–4 дней, что способствует быстрому уменьшению размеров яичников за счет обратного развития желтых тел.
Несомненно, следует применять метод криоконсервации, отказываясь от переноса в лечебном гиперстимулированном цикле. В пользу этого утверждения свидетельствуют следующие аргументы: на современном этапе частота наступления беременности при криопереносах сопоставима с таковой при переносе в лечебном цикле; беременности при выраженной гиперстимуляции наступают не часто; наступившие беременности протекают с большим числом осложнений и редко заканчиваются рождением здорового ребенка.
Изложенное выше подтверждает, что мероприятия по профилактике СГЯ многокомпонентные и используются в комплексе. Ни одна из методик, применяемая без других превентивных мер, не гарантирует успех. Тем не менее, целесообразно использовать ряд простых подходов у женщин с риском развития СГЯ: а) не использовать длинные протоколы с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона; б) применять небольшие дозы (100-200 МЕ) гонадотропинов; в) позже (с 5-го) дня цикла начинать стимуляцию и/или раньше назначить антагонист гонадотропин-рилизинг гормона; г) использовать агонист гонадотропин-рилизинг гормона в качестве триггера финального созревания; д) аспирировать максимальное число фолликулов; не использовать ХГЧ для поддержки лютеиновой фазы; е) отказаться от переноса в пользу криоконсервации
Риск развития СГЯ может вылиться в тяжелые формы синдрома. Для предотвращения этого следует также использовать простые правила:
1. После проведения пункции яичников врач должен находиться в постоянном контакте с пациенткой и ежедневно справляться о ее состоянии. При малейшем ухудшении самочувствия пациентка должна связаться с врачом и обратиться в клинику.
2. Не следует отпускать пациентку домой, если она живет в отдаленной местности.
3. Пациентка должна соблюдать определенные правила поведения и режим питания.
При ухудшении состояния пациентки и наличии симптомов в виде вздутия живота, тяжести и болей внизу живота, одышки при ходьбе, тошноты, плохого сна она должна немедленно обратиться в клинику, где необходимо провести клинический осмотр и лабораторную диагностику.
В амбулаторных условиях необходимо осуществлять ежедневный контроль гемодинамических параметров, диуреза, веса, окружности живота на уровне пупка; инструктирование пациентки о необходимости связаться со специалистами при появлении признаков ухудшения состояния; осмотр каждые 48–72 ч с выполнением анализа крови и ультразвукового исследования. Показаниями для госпитализации в стационар являются отсутствие положительной динамики в течение максимум 2 сут проводимого амбулаторного наблюдения и лечения, состояние средней тяжести и тяжелое, олигурия и анурия, увеличение гематокрита более 45%, любые клинические признаки тяжелого СГЯ.
Заключение
Стимуляция яичников была и остается базовой основой программ ЭКО, что обусловливает сохраняющуюся опасность развития СГЯ. Вместе с тем накопленный клинический опыт и знания позволяют со значительной долей вероятности прогнозировать развитие СГЯ, предпринимать меры для его профилактики и адекватного лечения. На этом фоне случаи тяжелых форм СГЯ и даже смерти больных потрясают врачей и требуют тщательного анализа. Нет абсолютных методов, способных предотвратить или вылечить СГЯ, в связи с чем врач должен быть предельно осторожен и крайне ответственен.
