Современные аспекты проблемы мужского бесплодия, ассоциированного с мутацией AZF локуса хромосомы Y

Беляева Н.А., Глинкина Ж.И., Калинина Е.А.

В обзоре представлены современные данные литературы, касающиеся различных аспектов проблемы мужского бесплодия, ассоциированного с наличием мутации в AZF локусе хромосомы Y. Оценена распространенность данной мутации в различных популяциях. Проведен анализ исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у супружеских пар с делециями хромосомы Y у мужей. Приведены данные исследований, целью которых являлась оценка связи между наличием мутации AZF локуса хромосомы Y и самопроизвольным прерыванием беременности. Рассмотрены возможности применения преимплантационной генетической диагностики (ПД) как меры профилактики рождения детей с генетической патологией у данной категории пациентов.

Ключевые слова

бесплодие
микроделеции хромосомы Y
AZF локус
анеуплоидия
преимплантационная диагностика

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ № 16.522.12.2009 от 29.09.2011.

Проблема бесплодного брака была и остается весьма актуальной в наше время, вместе с тем изменилась структура бесплодия. Если 20 лет назад мужской фактор составлял примерно 30%, то в настоящее время на его долю приходится уже 50% случаев [1–3]. На долю генетических факторов мужского бесплодия приходится в среднем около 10% случаев [3]. Частота встречаемости генетических аномалий среди пациентов с нарушением репродуктивной функции (НРФ) коррелирует с тяжестью репродуктивной патологии. Так, этот показатель увеличивается до 20% и более при тяжелых формах бесплодия у мужчин [4]. D. Li и соавт. при обследовании 4659 мужчин с бесплодием выявили хромосомные нарушения в 8,8% случаев [5]; при обследовании 10 202 фенотипически нормальных фертильных мужчин хромосомные нарушения выявлены в 0,4% случаев [6].

Кроме хромосомных нарушений одной из главных генетических причин мужского бесплодия, сопряженного с тяжелыми формами патозооспермии, является делеция AZF локуса хромосомы Y [7–9]. Известно, что хромосома Y необходима для детерминации пола и развития половых клеток [10]. В 1976 г. L. Tiepolo и O. Zuffardi при обследовании 6 мужчин с азооспермией выявили делецию дистальной части длинного плеча хромосомы Y. Авторы впервые предположили связь между делециями хромосомы Y и мужским бесплодием. На основании этого было постулировано, что существует, по крайней мере, один генетический фактор (AZF – Azoospermia Factor – фактор азооспермии), расположенный в длинном плече хромосомы Y (Yq11), – AZF локус, который контролирует сперматогенез [11].

В настоящее время в AZF локусе хромосомы Y различают три неперекрывающиеся области – AZFa субрегион, расположенный в проксимальной части длинного плеча хромосомы Y, AZFb субрегион, расположенный в промежуточной части, и AZFс субрегион, расположенный в дистальной части длинного плеча хромосомы Y [12]. Кроме того, некоторые исследователи предложили выделить четвертый субрегион – AZFd, расположенный в проксимальной части AZFc субрегиона [13]. Все субрегионы содержат гены или семейства генов, участвующие в сперматогенезе [3, 14]. Для AZF локуса хромосомы Y было картировано 300 STS-маркеров – последовательностей геномной ДНК, – которые могут быть амплифицированы при полимеразной цепной реакции (ПЦР) [14].

При делеции AZF локуса хромосомы Y может происходить потеря целого субрегиона, так называемая полная делеция, либо какого-либо участка субрегиона – частичная делеция [7]. В основе происхождения делеций AZF локуса хромосомы Y лежит механизм рекомбинации. Большинство микроделеций AZFа субрегиона возникают в следствие несбалансированной не аллель гомологичной рекомбинации между последовательностями эндогенного ретровируса HERV15 [15]. Делеции AZFb субрегиона возникают вследствие рекомбинации между палиндромом Р5 и проксимальным плечом палиндрома Р1 [16]. Делеции AZFb+с субрегионов возникают вследствие рекомбинации между палиндромом Р5 или Р4 и дистальным плечом палиндрома Р1 [16]. T. Kuroda-Kawaguchi и соавт. выявили, что рекомбинация между прямыми повторами b2 и b4 является причиной полной делеции AZFc субрегиона [17].

Многочисленные исследования показали, что наиболее часто микроделеции возникают в AZFc субрегионе, их доля составляет 65–70% от всех полных делеций AZF локуса хромосомы Y [9, 18–20]. Общая распространенность мутаций AZF локуса хромосомы Y среди мужчин с выраженны-ми отклонениями в показателях спермограммы широко варьируется в различных популяциях от 3,2 до 43,5% [4, 18–24]. В среднем этот показатель составляет 7,6% [25], при этом микроделеции значительно чаще выявляются при необструктивной азооспермии [4, 18, 19, 23].

Возможно, различия в распространенности данной мутации связаны с различными критериями отбора пациентов для проведения анализа на делеции AZF локуса хромосомы Y, размером исследуемой выборки, генетическими и эпигенетическими факторами, включая различные гаплогруппы хромосомы Y, этническую принадлежность, факторы окружающей среды и др. Также, по мнению многих авторов, на выявляемость мутаций в хромосоме Y влияет количество исследуемых STS точек в AZF локусе. Согласно рекомендациям European Academy of Andrology (EAA) и European Molecular Genetics Quality Network (EMQN), более 95% микроделеций AZF локуса хромосомы Y могут быть достоверно определены при использовании 6 базовых STS-маркеров – sY84 и sY86 для AZFa, sY127 и sY134 для AZFb, sY254 и sY255 для AZFc, а также исследовании генов SRY и ZFY/ZFX в качестве контролей [26]. Тем не менее некоторые исследователи считают, что использование бóльшего числа STS-маркеров для каждого субрегиона может быть более информативным для выявления мутаций в хромосоме Y [27]. Так, спектр используемых STS-маркеров для определения границ микроделеций в AZF локусе может быть расширен за счет sY1192, sY1291, sY615, sY 242, sY1125, sY1197, sY1206, sY142 и др.

В литературе описаны единичные случаи выявления микроделеций AZF локуса хромосомы Y у мужчин с нормозооспермией. По некоторым данным, примерно 2% фертильных мужчин могут быть носителями данной мутации с вовлечением некодирующих регионов [16]. Интересные данные были представлены в исследовании, проведенном G.G. Ceylan и соавт. Анализ на наличие мутаций в AZF локусе был проведен у 90 пациентов с первичным бесплодием – 60 пациентов с тяжелой патозооспермией и 30 пациентов с нормозооспермией, а также в группе фертильных доноров – 75 мужчин. Микроделеции в AZF локусе были выявлены в 15% случаев при тяжелой патозооспермии. В группе фертильных доноров не было выявлено ни одной делеции. Однако у 2 (6,7%) пациентов с нормозооспермией и первичным бесплодием были определены микроделеции AZFb субрегиона [18].

Гены каждого субрегиона AZF локуса хромосомы Y контролируют различные этапы сперматогенеза и могут нарушать процесс дифференцировки половых клеток на различных стадиях. Несмотря на то что существуют определенные корреляции между делециями определенного субрегиона хромосомы Y и степенью нарушения сперматогенеза, до сих пор четкая взаимосвязь генотипа и фенотипических проявлений не может быть определена, то есть проявления микроделеций субрегионов AZF локуса хромосомы Y вариабельны [19].

По данным различных исследователей, микроделеции AZFa субрегиона могут приводить к тяжелым количественным нарушениям сперматогенеза, вплоть до азооспермии и синдрома «только клетки Сертоли». Микроделеции AZFb субрегиона могут приводить к азооспермии или нарушению сперматогенеза на стадии пахитены на этапе созревания сперматоцитов. Микроделеции AZFc субрегиона хромосомы Y характеризуются нарушением сперматогенеза на стадии сперматид и имеют различный фенотип – от олигозооспермии до азооспермии. При данной мутации сперматозоиды могут быть обнаружены либо в эякуляте, либо получены при проведении аспирационной биопсии ткани яичка (TESE – testicular sperm extraction) [19]. Некоторые авторы отмечают, что микроделеции AZFd могут выявляться при легкой степени олигозооспермии или тератозооспермии [13]. Кроме того, описаны случаи выявления микроделеций AZFd при выраженной олигозооспермии и азооспермии с наличием или отсутствием сперматозоидов в ткани яичка [27]. При наличии полной делеции AZF локуса (a+b+c) чаще отмечается азооспермия с развитием синдрома «только клетки Сертоли» [19].

В настоящее время большое внимание уделяется изучению не только полных, но и частичных делеций AZF локуса хромосомы Y. Так же как и полные, частичные делеции длинного плеча хромосомы Y характеризуются различной степенью влияния на сперматогенез и фертильность – от азооспермии до нормозооспермии. Среди частичных микроделеций AZFс субрегиона выделяют gr/gr, b1/b3, b2/b3 делеции и другие [3].

Несмотря на вариабельность фенотипических проявлений нарушений сперматогенеза, частичные b2/b3 делеции выявляются только у пациентов с выраженной патозооспермией [28, 29]. В исследовании A. Eloualid и соавт. была выявлена связь между этими делециями и нарушением сперматогенеза (р<0,0318). В связи с этим авторы рекомендуют проводить скрининг на эти делеции у пациентов с патозооспермией [29]. Что касается частичных gr/gr делеций, то они встречаются практически с одинаковой частотой как при выраженной патозооспермии, так и при нормозооспермии. Вследствие этого ряд исследователей считают, что эти микроделеции не оказывают негативного влияния на сперматогенез [28, 29].

В настоящее время благодаря разработке и широкому внедрению в клиническую практику таких микроманипуляционных методик, как TESE и интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит (ИКСИ), мужчины с тяжелой патозооспермией и генетическими нарушениями могут иметь собственных детей. Однако не стоит забывать, что мутации, имеющиеся в генотипе родителей, могут передаваться будущему потомству через гаметы [19].

Данные многочисленных исследований указывают на возможность вертикальной передачи мутации AZF локуса хромосомы Y от отца сыну, что впоследствии может привести к НРФ у потомства. Исследования сыновей от отцов с делециями AZF локуса показали, что размер наследуемой делеции может быть идентичен отцовскому, либо быть бóльшим. Следовательно, можно предположить, что НРФ в последующем у сыновей будут выражены в бóльшей степени, чем у отцов [19, 30, 31].

В литературе представлены противоречивые данные относительно влияния самой процедуры ИКСИ на возникновение мутаций de novo хромосомы Y. Ряд авторов отмечают, что у мальчиков, рожденных от отцов с нарушениями сперматогенеза, обнаруживаются мутации de novo в AZF локусе хромосомы Y. Эти делеции могут быть следствием ошибки мейоза [19, 31]. Некоторые авторы связывают возникновение у потомства de novo делеций в AZF локусе с мозаицизмом этой мутации у отцов [31].

Ряд исследователей считают, что ИКСИ не является фактором риска для возникновения de novo делеций AZF локуса хромосомы Y [32]. Однако данные других исследователей демонстрируют, что частота de novo делеций хромосомы Y выше у потомства мужского пола, полученного при применении ИКСИ, даже при отсутствии нарушений сперматогенеза и генотипа у отцов [33].

FISH-анализ ядер сперматозоидов мужчин с микроделецией AZFc выявил увеличение уровня сперматозоидов с нуллисомией и дисомией гоносом. С этой точки зрения некоторые авторы рассматривают микроделецию хромосомы Y как премутацию с возможностью последующей полной потери хромосомы Y, что повышает риск рождения ребенка с кариотипом 45, Х0 (синдром Шерешевского-Тернера). Повышенный уровень сперматозоидов с дисомией гоносом свидетельствует о том, что наличие микроделеций хромосомы Y может влиять на процесс мейоза, в результате чего происходит нерасхождение бивалентов XY, что повышает риск рождения ребенка с кариотипом 47, XXY (синдром Клайнфелтера) [34]. Это подтверждают данные C. Ceylan и соавт., выявившими высокую частоту мутаций AZF локу-са хромосомы Y (35%) у пациентов с синдромом Клайнфелтера [35].

Крометого,P.C.PatsalisиF.Alvarez-Navaисоавт. при обследовании пациентов-мозаиков с кариотипом 45,Х0/46,ХY выявили высокий уровень делеций хромосомы Y, достигающий 47%. При анализе ДНК отцов этих мужчин делеции не были выявлены, что свидетельствует о том, что либо эти делеции возникли de novo, либо у отцов отмечается мозаицизм данной мутации. Выявленная корреляция между мозаицизмом половых хромосом и делециями хромосомы Y свидетельствует в пользу гипотезы об общей нестабильности хромосомы Y с мутацией в AZF локусе. То есть начальная спонтанная потеря последовательностей хромосомы Y в AZF локусе является критической и приводит к общей ее нестабильности, а затем – к потере всей хромосомы Y во время мейоза [36, 37].

Кроме того, ряд исследователей считают, что микроделеции хромосомы Y вызывают повреждение нормальных синапсисов не только половых хромосом, но и аутосом в мейозе, что проявляется в последующем анеуплоидией аутосом и может привести к рождению больного ребенка [38–40]. Таким образом, при проведении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у данной группы пациентов нельзя не учитывать особенности их генотипов.

В настоящее время в литературе данные относительно исходов программ ВРТ у супружеских пар с микроделециями AZF локуса хромосомы Y представлены на малых выборках, освещены недостаточно полно и противоречивы. В исследовании R.T.J. Van Gold и соавт. проводился сравнительный анализ исходов 19 циклов ЭКО/ИКСИ с использованием сперматозоидов, полученных из эякулята 8 пациентов с выраженной олигозооспермией и делецией AZFc субрегиона. Уровни оплодотворения были статистически достоверно ниже в этой группе пациентов по сравнению с контролем – пациенты с патозооспермией, но без делеций (239 циклов ЭКО/ИКСИ у 107 супружеских пар), и составили 55 и 71% соответственно. Также в группе пациентов с делециями AZF локуса отмечалось худшее качество эмбрионов (более 10% фрагментации) (p<0,001). Хотя уровни имплантации, наступления клинической беременности на перенос эмбрионов и живорождения при этом тоже были снижены, они не достигли статистической значимости вследствие наличия малой выборки. Так как среди родившихся детей были только девочки, авторы предположили, что сперматозоиды, несущие хромосому Y с мутацией AZF локуса, имеют более низкий шанс оплодотворения и последующего нормального эмбрионального развития [41].

В других исследованиях отмечалось снижение уровня оплодотворения, процента выживаемости эмбрионов до стадии бластоцисты, уровней имплантации, клинической беременности у супружеских пар с делецией хромосомы Y, но эти различия не были статистически достоверны. Авторы пришли к выводу, что наличие делеции хромосомы Y не оказывает неблагоприятного воздействия на оплодотворение и наступление беременности при условии наличия сперматозоидов, полученных из эякулята или с помощью TESA и пригодных для ИКСИ [22, 42].

В исследовании P.E. Kihaile и соавт. проводился анализ исходов 8 циклов ЭКО/ИКСИ у пациентов с тяжелой патозооспермией и делецией AZFc субрегиона. Выявлено, что показатели оплодотворения (59,3%), дробления (87,5%), выживаемости эмбрионов до стадии бластоцисты (45,3%), качество эмбрионов и процент наступления клинической беременности (37,5%) у данной группы пациентов сопоставимы с таковыми при обычном ЭКО [43]. Аналогичные данные были получены и другими исследователями [44].

K. Stouffs и соавт. исследовали исходы 40 циклов ЭКО/ИКСИ у 16 супружеских пар с делециями AZFс. Средний уровень оплодотворения составил 55%, что соответствовало данным ранее проведенных исследований. Однако у пациентов, у которых для ИКСИ были использованы сперматозоиды, полученные из эякулята, уровень оплодотворения был статистически достоверно выше, чем у пациентов, у которых сперматозоиды были получены с применением TESE – 69 и 47% соответственно (p<0,0001). Уровни клинической беременности на перенос эмбрионов и на цикл составили 21,9 и 17,5% соответственно. Таким образом, наиболее вероятно, что непосредственное влияние на исходы программы ЭКО/ИКСИ у пациентов с делецией AZF локуса хромосомы Y оказывает не сама мутация, а способ получения сперматозоидов для ИКСИ – TESE или из эякулята [25].

В 2010 г. L. Gambera и соавт. впервые сообщили об успешной беременности тройней после переноса женщине в полость матки 3 криоконсервированных эмбрионов от мужчины с азооспермией и полной делецией AZFc субрегиона. Важно подчеркнуть, что сперматозоиды для оплодотворения были получены с помощью TESE. Все 3 полученных эмбриона были «хорошего» качества. В результате родились 3 соматически здоровых ребенка – 1 девочка и 2 мальчика, которые унаследовали от отца делецию AZFc субрегиона. Таким образом, авторы отмечают, что даже полная делеция AZFс не оказывает прямого негативного воздействия на исходы программы ЭКО/ИКСИ. У таких супружеских пар возможно получить здоровое потомство даже в программе переноса криоконсервированных эмбрионов [45]. Ряд исследований посвящены изучению влияния мутации AZF локуса хромосомы Y на соматическое здоровье мальчиков, зачатых с помощью программы ЭКО/ИКСИ. Результаты свидетельствуют о том, что микроделеции хромосомы Y не оказывают влияния на психологическое или физиологическое развитие детей-носителей данных мутаций [34, 46, 47].

На сегодняшний день медико-генетическое консультирование и преимплантационная диагностика (ПД) эмбрионов в рамках программы ВРТ позволяет супружеским парам с генными нарушениями проводить профилактику наследования мутаций потомством. При наличии делеций AZF локуса хромосомы Y у мужчин при проведении ПД эмбрионов в рамках программы ЭКО/ИКСИ отбираются эмбрионы женского пола для переноса их в полость матки супруги. Такая профилактическая мера способствует предупреждению рождения генетически больного ребенка, снижает риск выкидышей и тем самым повышает эффективность программы ЭКО/ИКСИ [34, 25].

В исследовании K. Stouffs и соавт. впервые отражено отношение супружеских пар с делецией AZF локуса у мужей к проведению ПД эмбрионов с селекцией эмбрионов женского пола с целью профилактики передачи данной мутации потомству. Из 14 проконсультированных пар 7 выбрали ПД с селекцией эмбрионов женского пола. Двум супружеским парам проводили ПД со скринингом на анеуплоидии хромосом 13, 16, 18, 21, 22, Х, Y; 3 парам – ПД с селекцией пола; у 2 пар не было получено пригодных для проведения ПД эмбрионов. Из 39 доступных для диагностики эмбрионов были определены 10 девочек и 13 мальчиков, пригодных для переноса в матку. Среди оставшихся 16 (41%) эмбрионов часть не имели ядра, у части были выявлены различные анеуплоидии исследуемых хромосом [25].

Учитывая наличие интерхромосомного эффекта, стали исследовать анеуплоидии соматических хромосом в сперматозоидах пациентов с мутацией AZF локуса хромосомы Y.E. Mateu и соавт. проведен сравнительный анализ данных FISH-исследования ядер сперматозоидов по хромосомам 13, 18, 21, Х и Y в группах пациентов с делецией AZFс субрегиона хромосомы Y, с патозооспермией, но без делеции и в группе пациентов с нормозооспермией, но без делеции. Выявлено значительное повышение числа сперматозоидов с диплоидией и дисомией по всем анализируемым хромосомам у пациентов с делецией хромосомы Y по сравнению с пациентами с нормозооспермией, в то время как в группе пациентов с патозооспермией, но без делеции был повышен процент сперматозоидов только с дисомией по гоносомам [44]. В противоположность данным предыдущих исследований [19] у пациентов с микроделециями отмечалось нормальное соотношение между сперматозоидами, несущими хромосомы Х и Y [44].

Результаты ПД эмбрионов супружеских пар с мутацией AZF локуса хромосомы Y и высоким уровнем анеуплоидии в сперматозоидах демонстрируют высокую частоту хромосомной патологии в эмбрионах (83,3%, p<0,05), особенно анеуплоидии гоносом. Среди различных хромосомных нарушений отмечалось значительное увеличение процента эмбрионов с моносомией хромосомы Х (33,3%, p<0,05) [44].

Противоречивы данные относительно связи между наличием мутации AZF локуса хромосомы Y и самопроизвольным прерыванием беременности. Одни авторы выявили высокую распространенность микроделеций хромосомы Y среди пациентов, жены которых имели выкидыши в анамнезе (16%), по сравнению с пациентами, имеющими детей, без отягощенного акушерского анамнеза (p<0,05%) и предположили, что данная мутация может быть возможным этиологическим фактором спонтанного прерывания беременности [48]. В противовес этим данным, другие авторы при исследовании ворсин хориона абортусов мужского пола и образцов крови отцов не выявили взаимосвязи делеций AZF локуса хромосомы Y и самопроизвольного прерывания беременности [49].

T.K. Wettasinghe и соавт. исследовали на популяции Шри-Ланки распространенность микроделеций хромосомы Y среди пациентов с выкидышами у жен в анамнезе. При анализе ДНК крови этих пациентов не было выявлено ни полных, ни частичных делеций в AZF локусе [50]. Схожие данные были получены группой испанских авторов на другой популяции [51].

Подводя итог вышесказанному, необходимо подчеркнуть, что идентификация делеций AZF локуса хромосомы Y имеет важную диагностическую и прогностическую ценность в отношении возможности получения сперматозоидов при биопсии яичка в случае азооспермии, а также в отношении репродуктивного прогноза. В ходе проведения медико-генетического консультирования супружеская пара с выявленной у мужа мутацией AZF локуса должна быть информирована о локализации и характере микроделеции, возможности передачи данной мутации потомству мужского пола, рисках рождения ребенка с различной хромосомной патологией и методах их профилактики. Данной группе пациентов следует рекомендовать проведение ПД эмбрионов в рамках программы ЭКО/ИКСИ, которая позволяет одновременно проводить селекцию пола и хромосомной патологии.

При выявлении мутации AZF локуса у мальчиков, необходимо рекомендовать родителям проведение превентивной криоконсервации эякулята сыновей при достижении ими совершеннолетия.

Список литературы

1. Вартанян Э.В., Петрин А.Н., Курносова Т.Р. Генетические факторы мужского бесплодия. Проблемы репродукции. 2010; 2: 74-7 8.
2. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие: Новейшее руководство для урологов и гинекологов. М.: ЭКСМО; 2009. 240с.
3. Poongothai J., Gopenath T.S., Manonayaki S. Genetics of human male infertility. Singapore Med. J. 2009; 50(4): 336-47.
4. Mafra F.A., Christofolini D.M., Bianco B., Gava M.M., Glina S., Belangero S.I. et al. Chromosomal and molecular abnormalities in a group of Brazilian infertile men with severe oligozoospermia or non-obstructive azoospermia attending an infertility service. Int. Braz. J. Urol. 2011; 37(2): 244-50.
5. Li D., Zhang H., Wang R., Zhu H., Li L., Liu R. Chromosomal abnormalities in men with pregestational and gestational infertility in northeast China. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29(8): 829-36.
6. Ravel C., Berthaut I., Bresson J.L., Siffroi J.P. Prevalence of chromosomal abnormalities in phenotypically normal and fertile adult males: large-scale survey of over 10,000 sperm donor karyotypes. Hum. Reprod. 2006; 21(6): 1484–9.
7. Черных В.Б. AZF делеции – частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований. Проблемы репродукции. 2009; 1: 10-5.
8. Черных В.Б. Макро- и микроструктурные перестройки Y-хромосомы. Медицинская генетика. 2007; 6 (10): 45-52.
9. Huleyuk N., Zastavna D., Tyrkus M., Makukh H., Gavrylyshyn S., Kurpisz M. Complex cytogenetic and molecular-genetic analysis of males with spermatogenesis failure. Tsitol. Genet. 2010; 44(6): 51-6.
10. Sekido R., Lovell-Badge R. Genetic сontrol of testis development. Sex. Dev. 2012; Sep. 5. [Epub ahead of print].
11. Tiepolo L., Zuffardi O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of the human Y chromosome long arm. Hum. Genet. 1976; 34(2): 119–24.
12. Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S., Henegariu O., Hirschmann P., Kiesewetter F. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum. Mol. Genet. 1996; 5(7): 933-43.
13. Kent-First M., Muallem A., Shultz J., Pryor J., Roberts K., Nolten W. et al. Defining regions of the Y chromosome responsible for male infertility and identification of a fourth AZF region (AZFd) by Y chromosome microdeletion detection. Mol. Reprod. Dev. 1999; 53(1): 27–41.
14. Foresta S., Moro E., Ferlin A. Y chromosome microdeletions and alteration of spermatogenesis. Endocr. Rev. 2001; 22(2): 226-39.
15. Sun C., Skaletsky H., Rozen S., Gromoll J., Nieschlag E., Oates R. et al. Deletion of azoospermia factor a (AZFa) region of human Y chromosome caused by recombination between HERV15 proviruses. Hum. Mol. Genet. 2000; 9(15): 2291–6.
16. Repping S., Skaletsky H., Lange J., Silber S., Van Der Veen F., Oates R.D. et al. Recombination between palindromes P5 and P1on the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71(4): 906–22.
17. Kuroda-Kawaguchi T., Skaletsky H., Brown L.G., Minx P.J., Cordum H.S., Waterston R.H. et al. The AZFc region of the Y chromosome features massive palindromes and uniform recurrent deletions in infertile men. Nat. Genet. 2001; 29(3): 279–86.
18. Ceylan G.G., Ceylan С., Elyas Н. Genetic anomalies in patients with severe oligozoospermia and azoospermia in eastern Turkey: a prospective study. Genet. Mol. Res. 2009; 8(3): 915-22.
19. Ferlin A., Arredi B., Speltra E., Cazzadore C., Selice R., Garolla A. et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(3): 762-70.
20. Fu L., Ding X.P., Shen M.J., Li C., Nie S.S., Quan Q. Screening and clinical phenotype analysis of microdeletions of azoospermia factor region on Y chromosome in 1011 infertile men. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2012; 29(2): 184-7.
21. Arruda J.T., Bordin B.M., Santos P.R., Mesquita W.E., Silva R.C., Maia M.C. et al. Y chromosome microdeletions in Brazilian fertility clinic patients. Genet. Mol. Res. 2007; 6(2): 461-9.
22. Kihaile P.E., Yasui A., Shuto Y. Prospective assessment of Y-chromosome microdeletions and reproductive outcomes among infertile couples of Japanese and African origin. J. Exp. Clin. Assist. Reprod. 2005; 2: 9.
23. Fu L., Xiong D.K., Ding X.P., Li C., Zhang L.Y., Ding M. et al. Genetic screening for chromosomal abnormalities and Y chromosome microdeletions in Chinese infertile men. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29(6): 521-7.
24. Balkan М., Tekes S., Gedik A. Cytogenetic and Y chromosome microdeletion screening studies in infertile males with oligozoospermia and azoospermia in Southeast Turkey. J. Assist. Reprod. Genet. 2008; 25(11-12): 559–65.
25. Stouffs K., Lissens W., Tournaye H., Van Steirteghem A., Liebaers I. The choice and outcome of the fertility treatment of 38 couples in whom the male partner has a Yq microdeletion. Hum. Reprod. 2005; 20(7): 1887-96.
26. Simoni M., Bakker E., Krausz C. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions. State of the art 2004. Int. J. Androl. 2004; 27(4): 240-9.
27. Müslümanoglu M.H., Turgut M., Cilingir O., Can C., Ozyürek Y., Artan S. Role of the AZFd locus in spermatogenesis. Fertil. Steril. 2005; 84(2): 519-22.
28. Shahid M., Dhillon V.S., Khalil H.S., Sexana A., Husain S.A. Associations of Y-chromosome subdeletion gr/gr with the prevalence of Y-chromosome haplogroups in infertile patients. Eur. J. Hum. Genet. 2011; 19(1): 23-9.
29. Eloualid A., Rhaissi H., Reguig A., Bounaceur S., El Houate B., Abidi O. et al. Association of spermatogenic failure with the b2/b3 partial AZFc deletion. PLoS One. 2012; 7(4): e34902.
30. Dai R.L., Sun L.K., Yang X., Li L.L., Zhu H.B., Liu R.Z. Expansion and de novo occurrence of Y chromosome microdeletions occurring via natural vertical transmission in northeastern China. J. Int. Med. Res. 2012; 40(3): 1182-91.
31. Lee S.H., Ahn S.Y., Lee K.W., Kwack K., Jun H.S., Cha K.Y. Intracytoplasmic sperm injection may lead to vertical transmission, expansion, and de novo occurrence of Y-chromosome microdeletions in male fetuses. Fertil. Steril. 2006; 85(5): 1512–15.
32. Cram D.S., Osborne E., McLachlan R.I. Y chromosome microdeletions: implications for assisted conception. Med. J. Aust. 2006; 185(8): 433-4.
33. Feng C., Wang L.Q., Dong M.Y., Huang H.F. Assisted reproductive technology may increase clinical mutation detection in male offspring. Fertil. Steril. 2008; 90(1): 92-6.
34. Patrat С., Bienvenu Т., Janny L., Faure A.K., Fauque P., Aknin-Seifer I. et al. Clinical data and parenthood of 63 infertile and Y-microdeleted men. Fertil. Steril. 2010; 93(3): 822–32.
35. Ceylan C., Ceylan G.G., Serel T.A. The azoospermia factor locus-c region was found to be related to Klinefelter syndrome in Turkish patients. Genet. Mol. Res. 2010; 9(2): 1229-33.
36. Patsalis P.C., Skordis N., Sismani С., Kousoulidou L., Koumbaris G., Eftychi C. et al. Identification of high frequency of Y chromosome deletions in patients with sex chromosome mosaicism and correlation with the clinical phenotype and Y-chromosome instability. Am. J. Med. Genet. A. 2005; 135(2): 145–9.
37. Alvarez-Nava F., Puerta H., Soto M., Pineda L., Temponi A. High incidence of Y-chromosome microdeletions in gonadal tissues from patients with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis. Fertil. Steril. 2008; 89(2): 458–60.
38. Yogev L., Segal S., Zeharia E., Gamzu R., Maymon B.B., Paz G. et al. Sex chromosome alignment at meiosis of azoospermic men with azoospermia factor microdeletion. J. Androl. 2004; 25(1): 110–16.
39. Perrin J., Metzler-Guillemain C., Karsenty G., Grillo J.M., Mitchell M.J., Guichaoua M.R. Meiotic arrest at the midpachytene stage in a patient with complete azoospermia factor b deletion of the Ychromosome. Fertil. Steril. 2006; 85(2): 494; e5–8.
40. Geoffroy-Siraudin C., Aknin-Seiffer I., Metzler-Guillemain C., Ghalamoun-Slaimi R., Bonzi M.F., Levy R. et al. Meiotic abnormalities in patients bearing complete AZFc deletion of Y chromosome. Hum. Reprod. 2007; 22(6): 1567–72.
41. Van Golde R.T.J., Wetzels A.M.M., de Graaf R., Tuerlings J.H., Braat D.D., Kremer J.A. Decreased fertilization rate and embryo quality after ICSI in oligozoospermic men with microdeletions in the azoospermia factor c of the Y chromosome. Hum. Reprod. 2001; 16(2): 289–92.
42. Choi J.M., Chung P., Veeck L., Mielnik A., Palermo G.D., Schlegel P.N. AZF microdeletions of the Y chromosome and in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 2004; 81 (2): 337–41.
43. Kihaile P.E., Kisanga R.E., Aoki K., Kumasako Y., Misumi J., Utsunomiya T. Embryo outcome in Y-chromosome microdeleted infertile males after ICSI. Mol. Reprod. Dev. 2004; 68(2): 176–81.
44. Mateu E., Rodrigo L., Martínez M.C., Peinado V., Milán M., Gil-Salom M. et al. Aneuploidies in embryos and spermatozoa from patients with Y chromosome microdeletions. Fertil. Steril. 2010; 94(7): 2874-7.
45. Gambera L., Governini L., De Leo V., Luddi A., Morgante G., Tallis V., Piomboni P. Successful multiple pregnancy achieved after transfer of frozen embryos obtained via intracytoplasmic sperm injection with testicular sperm from an AZFc-deleted man. Fertil. Steril. 2010; 94(6): 2330; e1-3.
46. Katagiri Y., Neri Q.V., Takeuchi T., Schlegel P.N., Megid W.A., Kent-First M. et al. Y chromosome assessment and its implications for the development of ICSI children. Reprod. Biomed. Online. 2004; 8(3): 307–18.
47. Oates R.D., Silber S., Brown L.G., Page D.C. Clinical characterization of 42 oligospermic or azoospermic men with microdeletion of the AZFc region of the Y chromosome, and of 18 children conceived via ICSI. Hum. Reprod. 2002; 17(11): 2813–24.
48. Karaer A., Karaer K., Ozaksit G., Ceylaner S., Percin E.F. Y-chromosome AZF regions microdeletions and recurrent pregnancy loss. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(6): 662; e1-5.
49. Lu H.Y., Cui Y.X., Xia X.Y., Shi Y.C., Yang B., Shao Y. et al. AZF microdeletions are not related with recurrent spontaneous abortion. Zhonghua Nan Ke Xue. 2008; 14(12): 1099-102.
50. Wettasinghe T.K., Jayasekara R.W., Dissanayake V.H. Y chromosome microdeletions are not associated with spontaneous recurrent pregnancy loss in a Sinhalese population in Sri Lanka. Hum. Reprod. 2010; 25(12): 3152-6.
51. Bellver J., Meseguer M., Muriel L., García-Herrero S., Barreto M.A., Garda A.L. et al. Y chromosome microdeletions, sperm DNA fragmentation and sperm oxidative stress as causes of recurrent spontaneous abortion of unknown etiology. Hum. Reprod. 2010; 25(7): 1713-21.

Об авторах / Для корреспонденции

Беляева Надежда Анатольевна, аспирант отделения вспомогательных технологий ФГБУ в лечении бесплодия Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-01.E-mail: n_belyaeva@oparina4.ru
Глинкина Жанна Ивановна, доктор биологических наук, руководитель лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-01. E-mail: z_glinkina@oparina4.ru
Калинина Елена Анатольевна, доктор медицинских наук, руководитель отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Россия. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.