Генитальный эндометриоз (ГЭ), несмотря на многолетнюю историю изучения, и сегодня остается одной из актуальных проблем современной гинекологии. В последние годы наметилась четкая тенденция роста заболеваемости [1]. Высокая частота ГЭ, достигающая среди женщин репродуктивного возраста 40%, у страдающих бесплодием неясного генеза – 60% [2], и исчисляющаяся на 2013 год 176 млн в популяции [3], придают обсуждаемой проблеме не только медицинскую, но и социальную значимость.
Среди всех локализаций ГЭ наибольшая частота (70–80%) приходится на аденомиоз [4]. Данные о распространенности аденомиоза в различных популяциях женщин противоречивы вследствие использования различных диагностических критериев [5].
Согласно классификации, разработанной академиком Л.В. Адамян, аденомиоз делится на диффузную, узловую, кистозную и очаговую формы. Диффузная форма, в свою очередь, разделяется по стадиям в зависимости от степени пораженности матки. Так, при I стадии патологический процесс ограничен подслизистой оболочкой тела матки, при II стадии патологический процесс переходит на мышечные слои, III стадия характеризуется распространением патологического процесса на всю толщу мышечной оболочки матки до ее серозного покрова, а при IV стадии в патологический процесс, помимо матки, вовлечена париетальная брюшина малого таза и соседних органов [5, 6].
Впервые представленное в 1972 г. C. Bird и соавт. определение аденомиоза как «доброкачественная инвазия эндометрия в миометрий, приводящая к диффузному увеличению матки, микроскопически представленная эктопическими, не неоплазированными эндометриальными железами и стромой, окруженной гипертрофированным и гиперпластичным миометрием» [7] до недавних пор удовлетворяло морфологов и клиницистов.
Проведенные в настоящее время исследования с использованием современных технологий позволили охарактеризовать эндометриоидные гетеротопии как образования, имеющие «повышенную интенсивность процессов пролиферации, инвазии, неоангиогенеза и высокую экспрессию факторов роста у пациентов с генетической детерминированностью развития данного заболевания» [8]. Кроме того, с учетом иммуногистохимических параметров удалось представить особенности их морфологической структуры – значительное преобладание стромального компонента над железистым. Последний факт имеет ключевое значение, так как именно количеством стромы определяется эпителиальная цитодифференцировка и функциональная активность тканей.
Обсуждая отдельные теории патогенеза генитального эндометриоза, следует признать, что ни одна из них не раскрывала основное патогенетическое звено развития аденомиоза, а именно пенетрацию базального слоя эндометрия в прилежащий к нему миометрий [9].
В процессе поиска вероятных факторов, инициирующих развитие аденомиоза, большое внимание стало уделяться повреждению подэндометриальной базальной мембраны, или так называемой «соединительной зоны» (СЗ). Выявление последней стало возможным благодаря использованию магнитно-резонансной томографии (МРТ) более 20 лет назад. Ранее имевшиеся представления о зональном строении матки ограничивались в основном ее микроскопическим описанием, где на фоне однородной структуры гладкомышечных клеток (миоцитов) различали базальный и функциональный слои эндометрия. С появлением новых методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ) высокого разрешения и МРТ, появилась возможность дифференциации миометрия на комплексы пространственной и функциональной составляющих, что расширило классификацию его зональной анатомии [10].
Первое подобное описание представили в 1983 г. H. Hricak и соавт. [11] при томографическом обследовании женщин репродуктивного возраста. На Т2-контрастных снимках визуализировались три слоя: эндометрий – в виде сигнала высокой интенсивности, СЗ или подэндометриальный слой (примыкающий к базальному слою эндометрия) «внутренний» слой с уровнем сигнала низкой плотности и субсерозная зона или «наружный» миометрий – сигнал средней интенсивности. И сегодня отдельные научные исследования посвящаются изучению вопросов эмбриогенеза, а также рассматривают роль СЗ в обеспечении защитной функции и вовлеченности в важнейшие репродуктивные функции [12].
Проведенные с помощью световой микроскопии морфометрические исследования выявили ультраструктурные различия между СЗ и наружным миометрием. По сравнению с миоцитами «наружного» миометрия, расположенными циркулярно, миоциты СЗ характеризовались трехкратным увеличением относительно общей ядерной площади, снижением на единицу площади внеклеточного матрикса и низким объемом цитоплазмы, что соответствовало более низкому коэффициенту ядерно-цитоплазматического соотношения и увеличению плотности мышечных волокон. Усиление окрашивания иммунного маркера клеток эндотелия сосудов СD31 во «внутреннем» миометрии отражало большую плотность сосудов в СЗ, чем во «внешнем» миометрии. Наличие биохимических отличий этих двух слоев подтверждалось данными МР-спектроскопии с использованием фосфора-31, демонстрирующими более низкое накопление фосфора миоцитами «наружного» миометрия [13].
Наряду со структурными особенностями, у СЗ и «наружного» миометрия выявлен ряд различий в эмбриогенезе. Так, у плода женского пола внутренние половые органы развиваются из Мюллеровых протоков, формирование которых происходит на 6-й неделе гестации путем целомической инвагинации мезодермальных клеток на уровне третьего грудного сомита [14]. Железы эндометрия, формирующиеся из выпячивания цилиндрического эпителия, выстилающего исходную полость матки, различимы с 19-й недели гестации, а клетки гладкой мускулатуры, представляющие собой «внутренний» миометрий – с 21-й недели. Таким образом, эндометрий и «внутренний» слой миометрия берут начало из парамезонефральных (нижних отделов) Мюллеровых протоков, в то время как «внешний» слой миометрия имеет мезенхимальное происхождение [15].
Общностью эмбрионального развития с едиными клетками-предшественниками, дающими начало стромальным клеткам эндометрия и гладкомышечным клеткам СЗ, по-видимому, объясняются и отдельные функциональные сходства, присущие этим отделам. Например, циклические изменения экспрессии обоих типов (А и В) эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и их изоформ в миометрии СЗ аналогичны таковым в эндометрии [16]. В то время как для «внешнего» миометрия подобная циклическая закономерность не характерна.
Полученные в последнее время точные микроскопические характеристики архитектоники эндометрия и миометрия позволили заключить, что неповрежденная СЗ может выполнять защитную функцию, предупреждающую развитие аденомиоза. Нарушение этого барьера, происходящее в результате механических повреждений, способствует развитию внутреннего эндометриоза [17]. Данная гипотеза находит отражение в экспериментах на животных, демонстрирующих возможность ассоциации аденомиоза с внутриматочными вмешательствами, в том числе и прерыванием беременности [18].
Разрушение СЗ отмечается и при инвазии трофобласта, а также в результате неоангиогенеза, характерных для ранних сроков беременности, что согласуется с эпидемиологическими исследованиями, констатирующими преобладание частоты аденомиоза у рожавших пациенток. Таким образом, в научной литературе представлены сведения, в которых одни авторы указывают на повышенную частоту аденомиоза у многорожавших женщин и/или женщин с частыми внутриматочными манипуляциями, в то время как другие, напротив, у женщин с длительным периодом бесплодия в анамнезе [19].
Последние факты не противоречат друг другу, а лишь подтверждают значение повреждения СЗ, точнее, соединительнотканных компонентов с высокой активностью матриксных металлопротеиназ [8], в генезе внутреннего эндометриоза.
В последнее время накапливаются данные, согласно которым пролиферация и гиперплазия гладкомышечных клеток предшествует инвазии базального эндометрия [20]. Подобные структурные изменения могут обусловить и функциональные нарушения, такие как гиперперистальтика и/или дискоординация гладкомышечных клеток прилегающего к СЗ «внутреннего» миометрия [21, 22].
Именно повышенная перистальтическая активность матки в течение менструального цикла, по мнению G. Leyendecker и соавт. [23], лежит в основе ее «аутотравматизации». Наибольшая частота локализации аденомиоза в верхней трети матки также может объясняться механическим влиянием «архиметрального сжатия» и «неометрального сокращения» преимущественно на эту область. С данными механическими функциями авторы связывают и дисменорею тяжелой степени у пациенток с аденомиозом.
В процессе изучения ритмов внутриматочного давления установлено, что они происходят с частотой 4–5 раз в 10 минут и в конце каждого цикла достигают в среднем около 1000 сокращений. То есть в течение первых 10 лет после установления овуляторных циклов их количество составляет 130 тыс. и около 500 тыс. сокращений – в течение всего репродуктивного периода жизни женщины. Между тем в норме во время менструации базальный тонус матки находится на минимальном уровне (менее 10 мм рт. ст.) с периодическими 3–4 сокращениями за 10 минут, во время которых происходит пиковое повышение тонуса до 120 мм рт. ст. и более, что по силе сопоставимо со вторым периодом родов [24]. Таким образом, обе механические функции небеременной матки, оказывая влияние на подэндометриальные стромальные клетки, могут приводить к воспалению и инвазии базального эндометрия.
Учитывая тот факт, что максимальные показатели внутриматочного давления достигают 300 мм рт. ст. и не менее 100 мм рт. ст. во время пауз между сокращениями, не случайно, а вполне объяснимо развитие в пременархе аденомиоза у девочек. Одно из исследований показало, что нарушения механических свойств СЗ предрасполагают к акушерским осложнениям (спонтанные преждевременные роды и преждевременный разрыв плодных оболочек) [25]. Подтверждение того, что в небеременной матке узкоспециализированные сжимающие волны происходят исключительно из СЗ, отражает ее причастность к регуляции разнообразных репродуктивных процессов, таких как транспорт сперматозоидов, имплантация эмбриона, поддержание гемостаза во время менструации. Следовательно, дисфункция и/или усиленная перистальтика этой зоны могут отрицательно сказываться на показателях фертильности [26]. Все вышеизложенное подчеркивает важность ранней диагностики аденомиоза, которая и при более выраженных стадиях не превышает 50%, а в 75% случаев представляется затруднительной [27].
Наиболее достоверными методами диагностики аденомиоза признаны УЗИ, МРТ и лапароскопия, позволяющие установить локализацию, размеры эндометриоидных очагов, а также степень распространенности поражений как внутри миометрия, так и за его пределами. Впервые предложенные еще в 1997 г. в России эхографические диагностические критерии внутреннего эндометриоза используются и по сей день. Наиболее характерными из них являются: анэхогенные трубчатые структуры, идущие от эндометрия по направлению к миометрию; в области базального слоя эндометрия – небольшие округлой или овальной формы гипо- или анэхогенные включения; неравномерность толщины базального слоя эндометрия; его зазубренность и/или исчерченность; в миометрии, непосредственно примыкающем к полости матки – отдельные участки повышенной эхогенности, асимметрия стенок миометрия, диффузная васкуляризация и шаровидная форма матки. При этом традиционная двухмерная трансвагинальная эхография с учетом характерных для аденомиоза признаков увеличивает точность клинической диагностики до 88,7%, однако при более низкой (67%) точности определения формы и распространенности заболевания [28].
МРТ значительно повышает дооперационную диагностику с чувствительностью, достигающей 87% и специфичностью 100%. Столь высокая диагностическая ценность МРТ определяется способностью визуализировать разрушающуюся при аденомиозе СЗ [29].
На диагностические возможности традиционной 2D-эхографии в научной литературе встречаются полярные взгляды. Так, согласно точке зрения А.И. Давыдова и соавт. [3], возможности диагностики аденомиоза 1-й степени с помощью эхографии минимальны, и этот диагноз в определенной степени является гистологической находкой.
Возможность ультразвуковой диагностики внутреннего эндометриоза 1-й степени распространенности вызывает большие сомнения и зависит от различных факторов. Так, при 1–2-й степени распространенности критерием служит наличие гиперплазии и/или гипертрофии мышечной ткани и, следовательно, увеличение размеров матки, а в случаях 2–3-й степени распространения – наличие узлов аденомиоза или аномальных кистозных полостей в миометрии. Последнее, по мнению авторов [3, 30], приобретает определенное прогностическое значение только при размерах матки, превышающих 8–9 недель условной беременности.
Отдельные исследования, посвященные вопросам диагностики аденомиоза, продемонстрировали сопоставимую с МРТ и/или гистологическим заключением чувствительность и специфичность 2D-эхографии. Однако в то время как МРТ основывает диагноз внутреннего эндометриоза на измерении размеров СЗ, 2D-эхография описывает изменения миометрия, такие как гетерогенность, гипертрофия и наличие кист [31].
В последнем исследовании K. Kepkep и соавт. [32] предложили рассматривать нечеткость СЗ в качестве патогномоничного эхографического критерия аденомиоза, показав, что данный критерий имеет высокую диагностическую специфичность – 82%, но низкую чувствительность – 46%. Возможность неполной визуализации СЗ, то есть только в одной плоскости, является одним из недостатков 2D-эхографии. A.I. Ahmed [33], проводя аналогичное K. Kepkep исследование с использованием 3D-сканирования в коронарной плоскости матки, подтвердил высокую (80%) диагностическую точность «туманной, плохой четкости и неравномерной СЗ» в качестве критерия диагностики аденомиоза. Получение коронарного среза полости матки при 3D-эхографии предоставляет возможность оценить СЗ боковых стенок и дна матки, что невозможно при стандартной 2D-эхографии. Кроме того, с помощью постобработки формы посредством VCI (Volume Contrast Imaging – объемное контрастное изображение) при трехмерной реконструкции матки более четко визуализируется гипоэхогенная СЗ в сравнении с 2D-изображениями.
Таким образом, возможность визуализации боковых границ СЗ на одном изображении значительно расширила потенциал эхографии в выявлении начальных изменений не только наружного, но и внутреннего миометрия.
Сравнивая показатели 3D-сканирования с гистологическими исследованиями удаленной матки, определили, что максимальная толщина СЗ, равная 8 мм, при разнице между максимальной и минимальной толщиной СЗ более или равной 4 мм, оказались более точными параметрами в диагностике аденомиоза, чем изменения при 2D-эхографии [33].
Следовательно, трехмерная реконструкция матки в коронарной плоскости позволила по-новому взглянуть на СЗ [31] и определить нарушение ее целостности как критерий, прочно ассоциированный с возникновением аденомиоза.
Однако отдельные исследования показали, что у пациенток, перенесших гистерэкомию с гистологически подтвержденным аденомиозом, при 3D-эхографии в коронарном срезе выявлялось утолщение и изменение СЗ, в отличие от пациенток без аденомиоза [34].
В недавнем исследовании D.E. Luciano, C. Exacoustos и соавт. (2013) [31] провели сравнительный анализ данных 2D и 3D-УЗИ у 72 пациенток в пременопаузе до предстоящей гистерэктомии. Распространенность аденомиоза по гистологическому заключению составила 44% (32/72). При 2D-эхографической диагностике наличие кист миометрия было наиболее специфичным признаком аденомиоза (специфичность 98%, точность 78%), гетерогенный миометрий был наиболее чувствительным признаком (чувствительность 88%, точность 75%). Такие маркеры 3D-УЗИ, как разница между максимальной и минимальной толщиной соединительной зоны, более или равная 4 мм, и инфильтрация и искажение СЗ, имели высокую чувствительность и высокую точность. Для 2D и 3D-УЗИ общая точность диагностики аденомиоза составила 83 и 89% соответственно, чувствительность – 75 и 91%, специфичность – 90 и 88%, положительная прогностическая ценность – 86 и 85%, а отрицательная прогностическая ценность – 82 и 92%. Однако слабым звеном является то, что верификация эхографии с данными гистологического исследования удаленной матки проводилась у пациенток старшего возраста, нуждающихся в оперативном лечении, то есть имеющих 2–3-ю стадию аденомиоза [31]. Обследовав различные возрастные группы, в одном из исследований показали, что утолщение СЗ начинается уже в третьей декаде жизни и значимо прогрессирует в течение четвертой декады, особенно у женщин с другими формами эндометриоза [34].
Таким образом, изменение толщины СЗ и инвазия эндометрия в миометрий могут представлять собой раннюю стадию развития аденомиоза. При стандартном двухмерном УЗИ могут визуализироваться кисты в миометрии и его асимметрия, однако рассматриваются эти данные как признаки более поздней стадии заболевания. Учитывая гипотезу, что аденомиоз является результатом «вторжения» ткани эндометрия через соединительную зону в миометрий, вероятно, что 3D-эхографическая оценка СЗ позволит обнаруживать начальную стадию развития аденомиоза [32].
УЗИ, являясь наиболее широкодоступным методом визуализации в гинекологической практике, в отличие от МРТ, рассматривается методом первой линии диагностики аденомиоза. Результаты исследований показывают, что 3D-эхография предоставляет наиболее точные результаты выявления аденомиоза по сравнению с традиционной двухмерной визуализацией, что может быть использовано для диагностики ранних стадий заболевания, особенно у молодых пациенток, выполнение гистологической верификации у которых затруднительно. В настоящее время рутинное 2D-УЗИ и МРТ остаются основными методами диагностики аденомиоза. Достижению значительного прогресса в диагностике данного заболевания, особенно у женщин репродуктивного возраста, может способствовать внедрение 3D-эхографии с оценкой состояния СЗ. С широким использованием новых критериев 3D-УЗИ станет возможным выявление аденомиоза на ранних стадиях с четкой визуализацией границ и объема распространения, что позволит определить индивидуальную тактику ведения пациенток.
Заключение
На основании представленных данных литературы можно утверждать, что в алгоритм диагностики и лечения больных аденомиозом необходимо ввести современные методы визуальной диагностики.
Предоперационное обследование с использованием 3D-УЗИ и МРТ позволяет определить точную локализацию, размеры, степень и форму аденомиоза, а также возможность выполнения реконструктивно-пластических операций у пациенток, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции.
