Непременным залогом успешной диагностики и лечения заболеваний является использование, как врачами различных специальностей, так и исследователями разных стран единой классификации и терминологии. Только единые, согласованные на международном уровне классификации, позволят врачам-специалистам говорить на одном языке, значительно облегчат взаимопонимание и сотрудничество, дадут возможность сопоставлять результаты собственных исследований с данными мировой литературы.
Подобные проблемы стоят и в акушерстве. Так, хорошо известно, что плацента играет исключительно важную роль в регуляции взаимодействий между матерью и плодом во время беременности. Нарушения ее структуры и функции лежат в основе развития различных осложнений беременности и родов, в том числе мертворождения и гибели матери [1–3]. Соответственно выявляемые при морфологическом исследовании изменения плаценты способствуют выяснению причин развития осложнений, а также определению прогноза развития новорожденного и течения будущих беременностей. То есть основной задачей патоморфологического исследования плаценты является выявление патологических изменений и признаков компенсаторных процессов, определяющих звенья патогенеза нарушений функционирования системы мать-плацента-плод и ряда заболеваний новорожденных.
Темой настоящего сообщения является информация о современной международной морфологической классификации и характеристиках основных повреждений плаценты.
Говоря о повреждениях плаценты, необходимо, прежде всего, остановиться на нормальных структурных ее компонентах, в частности, их обозначениях в отечественной литературе. Основным источником корректного написания терминов является «Энциклопедический словарь медицинских терминов».
Более правильным, видимо, является использование специальных морфологических терминологий. Так, современная терминология плаценты и ее структур представлена в Международной эмбриологической терминологии, которая была опубликована на латинском и английском языках в 2013 году. Русскоязычная версия официального международного издания Terminologia Embryologica, где наряду с латинскими и английскими терминами приведены их русские эквиваленты, вышла в свет в конце 2014 года [4].
В данном издании представлены термины по эмбриологии, используемые для описания размножения (репродукции), онтогенеза, эмбриогенеза, органогенеза. Для описания плаценты рекомендованы следующие основные термины: хориальная пластинка, котиледон (или долька), ворсины, межворсинковое пространство, базальная пластинка. В пуповине выделяют амнион, слизистую соединительную ткань, пуповинные артерии и непарную пуповинную вену, в плодных оболочках – амнион, хорион, амниохорион. При этом отсутствует такой термин, как послед.
Для описания и систематизации морфологических повреждений плацент до настоящего времени используются в основном рекомендации и классификации Колледжа американских патологов (College of American Pathologists) [5] и Международной федерации ассоциаций по изучению плаценты (International Federation of Placenta Associations) [6]. Наиболее авторитетным отечественным руководством по изучению плаценты является монография А.П. Милованова [7].
Наиболее современными на сегодняшний день являются рекомендации, разрабатываемые так называемой Amsterdam Placenta Workshop Group, представленной 26 патологами, специализирующимися на изучении плаценты. Данные рекомендации, к сожалению, еще не опубликованы, но были доложены на «The 2014 International Conference on Stillbirth, SIDS and Baby Survival» в 2014 году и «2015 IPPA Update Paediatric Pathology Course» в 2015 году. Частичные материалы были опубликованы одним из членов рабочей группы R.W. Redline [8].
Основной задачей, по мнению разработчиков этих рекомендаций, является принятие консенсуса по определению и характеристикам основных поражений плаценты для внедрения их в практику исследования с целью выяснения клинического значения и разработки таргетных воздействий.
В основе объективного и полноценного морфологического изучения плаценты лежит разработка методики исследования и унификации взятия образцов тканей для последующего их гистологического исследования. Первым этапом является макроскопическое исследование, при котором описывают состояние самой плаценты, пуповины, плодных оболочек с учетом мерных признаков. Так, взвешивание плаценты необходимо проводить после отрезания плодных оболочек и пуповины до взятия образцов ткани и фиксации препарата. Размеры плаценты представляют в трех измерениях: максимальный диаметр, наибольшая длина линии, перпендикулярной к максимальному диаметру, и толщина (минимальное и максимальное значения). При наличии поражений отмечают их характер, локализацию и размеры.
При описании пуповины указывается разновидность ее прикрепления, длина, диаметр, показатели извитости и макроскопические изменения. В плодных оболочках отмечается их цвет, целостность, наименьшее расстояние от места разрыва до края плаценты.
Места взятия образцов тканей определяется задачами исследования. При рутинном морфологическом исследовании последа количество кусочков и последующие гистологические методики их окраски определяются исключительно врачом-патологоанатомом, производящим вырезку, исходя из потребностей максимальной достоверности диагностики [9].
При проведении научных исследований для обзорного микроскопического исследования визуально неизмененной плаценты и сопоставления структурных изменений с данными других методов исследования рекомендуется брать не менее четырех образцов: по одному фрагменту из 4 частей (квадрантов) плаценты, включающему плодную и материнскую поверхности [10]. При этом каждый из четырех взятых фрагментов следует разделить на две части, одну из которых отправляют на морфологическое исследование, а вторую на другие, в том числе молекулярно-генетические, методы исследований.
По мнению членов вышеуказанной Амстердамской группы минимальным является взятие четырех образцов тканей. Один из них должен представлять поперечно вырезанный кусочек пуповины, другой – поперечно вырезанный свиток внеплацентарных оболочек с захватом краевой части плаценты. Необходимо также взятие образцов, представляющих поперечные срезы через всю толщу визуально неизмененной плаценты (представляющие внутренние 2/3 части толщины), в том числе одного из участка смежного с пуповиной.
Согласно предложенной классификации (таблица), все изменения плаценты объединены в три группы: сосудистые нарушения, воспалительные и так называемые другие.
Поскольку основной функцией плаценты является обмен питательными веществами и газами между кровью матери и плода, то соответственно сосудистые нарушения находятся на первом месте по частоте среди всех ее поражений. Для удобства восприятия и лучшего понимания этих процессов сосудистые нарушения разделены на две подгруппы: нарушения со стороны матери и плода. Хотя, справедливости ради, следует сказать, что не все классифицируемые признаки имеют четко установленную их причину.
Достаточно достоверным признаком нарушений со стороны матери считается выявление децидуальной артериопатии, характеризующейся фибриноидным некрозом стенок спиральных артерий, в том числе с наличием атероза, расширения просвета и развитием тромбоза. Подобные изменения встречаются, в основном, при преэклампсии [11], а также в наблюдениях задержки роста плода (ЗРП) [12].
Другим признаком хронического гипоксического состояния плаценты является увеличение объема незрелого вневорсинкового трофобласта. При этом значения чувствительности данного показателя в отношении наличия преэклампсии превышали таковые для децидуальной артериопатии и повышенного количества гигантских клеток в плацентарной площадке [13]. Наиболее наглядным проявлением вневорсинкового трофобласта является выявление так называемых клеточных островков [14].
Нарушения циркуляции в материнском компартменте обусловлены, прежде всего, неполноценным развитием спиральных артерий, вследствие чего они подразделены на две подгруппы [13]. Первая – это общие или частичные нарушения материнской циркуляции крови, которые приводят к ускоренному созреванию ворсин. Ускоренным созреванием ворсин называют все гистологические изменения ворсинчатого дерева в условиях кровотока с пониженной скоростью, но с бóльшим объемом по сравнению с нормальными показателями.
Подобные изменения характеризуются наличием участков агглютинированных ворсин с увеличенным количеством синцитиальных узелков и отложений межворсинчатого фибрина на фоне уменьшения разветвленных ворсин. Если поражения захватывают более 30% от общего количества дистальных ворсин, то используется термин дистальная ворсинчатая гипоплазия.
Вторая подгруппа объединяет сегментарные или полные нарушения циркуляции, характеризующиеся наличием инфарктов ворсин, расположенных вокруг окклюзированных спиральных артерий. Следует уточнить, что в краевых зонах зрелой плаценты практически всегда определяются единичные инфаркты небольших размеров, которые расцениваются как физиологическое явление. Поэтому патологическими инфарктами считаются все те, которые выявляются в незрелой плаценте.
Нарушения целостности материнских сосудов представлены также двумя процессами. Первый – это преждевременная отслойка плаценты, которая, как правило, является вторичной по отношению к неполноценному ремоделированию спиральных артерий при преэклампсии и представляет их разрыв в условиях атероза или восстановленного кровотока после ишемии. Вместе с тем, различные травмы, а также применение ряда вазоактивных веществ также могут осложниться кровотечением.
Отслойка плаценты происходит в центральной ее части в условиях кровотока с высоким давлением. В большинстве наблюдений отслойка плаценты приводит к прерыванию беременности, однако в отдельных случаях, при незначительных кровоизлияниях, могут формироваться инфаркты ворсин.
Второй разновидностью отслойки является так называемая краевая отслойка плаценты, при которой происходит разрыв материнских вен преимущественно по периферии плаценты [15]. Подобная отслойка обусловлена в основном преждевременным разрывом плодных оболочек и острым развитием цервикальной недостаточности. К факторам риска ее развития также относят имплантацию в нижнем сегменте матки, воспаление в области децидуальной оболочки, повышение венозного давления у беременной.
Острая краевая отслойка плаценты практически всегда является причиной преждевременных родов, но при этом редко приводит к гипоксии плода. О хронической краевой отслойке плаценты говорят в тех случаях, когда острая краевая отслойка не доходит до развития родов. В пользу хронической отслойки плаценты свидетельствуют выявленные при морфологическом исследовании свертки крови по краю плаценты с признаками организации, а также отложения гранул гемосидерина [16].
Сосудистые нарушения со стороны плода по аналогии с материнскими разделены также на три группы. Первую группу составляют нарушения созревания. Замедленное (задержка) созревание ворсин или дистальная ворсинчатая незрелость характеризуется уменьшенными значениями плодно-плацентарного индекса массы, центральным расположением капилляров в строме и выраженным трофобластом при неполноценных синицитио-капиллярных мембранах в ворсинах [17]. Подобные изменения встречаются у беременных страдающих сахарным диабетом, ожирением, при ЗРП, а также хронической обструкции сосудов пуповины, в том числе, вследствие ее гиперизвитости [18]. Поскольку дистальная незрелость ворсин приводит к гипоксии плода, то в данных наблюдениях в 70 раз выше риск развития внутриутробной гибели [19].
Изменения капилляров ворсин отражают нарушения их ангиогенеза и включают в себя хорангиоз, хорангиому и многоочаговый хорангиоматоз. Под хорангиозом подразумевают увеличение количества капилляров в терминальных ворсинах плаценты. Данный процесс не относится к опухолевым, а рассматривается в качестве индикатора хронической пренатальной гипоксии. Формирование его происходит в течение нескольких недель. Диагноз хорангиоза ставится в том случае, если при микроскопическом исследовании (увеличение объектива ×10) трех и более кусочков, взятых из различных участков плаценты вне зон инфарктов и ишемии, в каждом из них определяется не менее 10 ворсинок, каждая из которых содержит не менее 10 капилляров. При этом в зависимости от количества сосудов выделяют три степени хорангиоза. Показана высокая корреляция между хорангиозом и перинатальной смертностью [20].
Хорангиома является доброкачественной опухолью сосудов плаценты, исходящую из стволовых ворсин, многоочаговым хорангиоматозом обозначают увеличение количества мелких сосудов в периферических участках незрелых промежуточных ворсин [20, 21].
Несмотря на имеющиеся различия вышеперечисленных процессов, все они отражают наличие материнской гипоксемии и/или повышенную экспрессию факторов роста плода. В ряде случаев подобные изменения сочетаются с врожденной патологией, в частности, с синдромом Биквита–Видемана [22].
Диcморфизм ворсин представляет относительно обширное поражение ворсин в виде нарушений их архитектоники аналогичных тем, что наблюдаются при анэуплоидных беременностях: нерегулярность контура, включения трофобласта, кистозная дегенерация, разрастание стромы, диспропорция проксимально-дистальной разницы ворсин, аномалии васкуляризации ворсин [23, 24]. Наиболее выраженные изменения представлены мезенхимальной дисплазией [25, 26]. Отдельные наблюдения дизморфизма ворсин могут являться проявлением очагового плацентарного мозаицизма.
Вторая группа плодных сосудистых нарушений разделена на две подгруппы: сегментарные и полные нарушения. Бóльшая часть общих/частичных изменений обусловлена нарушениями кровотока в сосудах пуповины, развивающимися вследствие патологии самой пуповины, в частности, из-за стриктур, гиперизвитости, аномалий прикрепления. По нашему мнению, наиболее уязвимым местом пуповины является граница между гиперизвитым и гипоизвитым участками [27]. Наличие длинной пуповины и обвитие ее вокруг частей плода также сопровождается нарушениями кровотока в ее сосудах. При этом в ткани плаценты отмечаются признаки застойного венозного повышенного давления в виде расширения крупных фето-плацентарных вен с пристеночным отложением фибрина, а также признаки снижения кровенаполнения в дистальных отделах ворсинчатого дерева в виде диффузных мелких участков аваскулярных ворсин. Примечательно, что наличие хронической частичной обструкции сосудов пуповины коррелирует с повреждениями центральной нервной системы (ЦНС) у плода [28].
В свою очередь, сегментарная окклюзия крупного фето-плацентарного сосуда тромбом приводит к повреждениям и некрозу только кровоснабжаемых ворсин [29]. На начальных стадиях в таких ворсинах наблюдается кариорексис клеток стенки сосудов и стромы, а в итоге происходит «исчезновение» сосуда и формирование аваскулярных ворсин. В случае выраженных изменений подобные нарушения обозначают как эмбриональная тромботическая васкулопатия, которая нередко сочетается с повреждением ЦНС и других органов.
Нарушения целостности плодных сосудов представлены кровотечением и отеком. Источником кровоизлияния может быть как разрыв относительно крупного сосуда, например, при предлежании сосудов (vasa previa), так и мелких сосудов дистальных ворсин. Последнее может иметь вид межворсинкового тромба [30].
Развитие отека ворсин происходит, как правило, в наблюдениях водянки плода. При этом морфологическое исследование плаценты позволяет в определенной мере провести дифференциальный диагноз между анемией плода (при увеличении количества ядросодержащих эритроцитов) и поражением парвовирусом.
Следует также добавить, что отек незрелых промежуточных ворсин в плаценте, полученной в результате ранних преждевременных родов, нередко сочетается с перинатальной смертью, повреждениями ЦНС у плода и развитием у новорожденного нарушений нервного развития [31, 32]. А наличие отека дистальных ворсин в зрелой плаценте коррелировало с выраженной ацидемией пуповинной крови при рождении [33].
Вторая большая группа поражений плаценты представлена воспалительно-иммунными процессами. Известно, что плацента служит своеобразной пропускной преградой, контактирующей с внешней средой (полость матки) и двумя организмами с различными антигенными свойствами (мать и плод). Соответственно в ее функции входит обеспечение своеобразной иммунологической толерантности по отношению плоду и необходимость защиты от экзогенных микроорганизмов. Основным проявлением воспаления в плаценте является развитие клеточной реакции без сосудистых изменений.
Согласно предложенной классификации, в зависимости от характера течения воспаления развивающиеся изменения подразделяют на острые и хронические. Острые воспалительно-клеточные реакции развиваются при восходящем бактериальном инфицировании и отражают ответ двух различных иммунных систем [34]. Первый – это материнский ответ в виде нейтрофилов, поступающих в хориоамнион из венул децидуальной оболочки в мембраны и в хориальную пластинку из межворсинкового пространства, – острый хориоамнионит. И второй, реакция плода, в виде нейтрофилов, проникающих в хориальную пластинку и Вартонов студень через стенки крупных хориальных и пуповинных сосудов, – фетальный и/или пуповинный васкулит.
Развитие этих реакций носит стереотипный характер, при этом подлежит оценке степени выраженности [35]. В материнском воспалительном ответе выделяют три стадии его развития:
- стадия 1: начальная реакция, локализующаяся в области субхориального фибрина и внутренних хорио-децидуальных мембран (субхорионит, хорионит);
- стадия 2: поражение соединительной ткани между хорионом и амнионом (хориоамнионит);
- стадия 3: некроз амниотического эпителия (некротический хориоамнионит).
Согласно Амстердамским критериям для оценки воспалительной реакции следует использовать только стадии 2 и 3, представляющие собой гистологически развитый хориоамнионит.
При фетальном (плодном) воспалительном ответе клеточные реакции первоначально развиваются в хориальных сосудах и пуповинной вене (стадия 1), затем в пуповинных артериях (стадия 2) и в итоге поражается строма пуповины – Вартонов студень (стадия 3). Фетальный ответ в виде хориоамнионита обычно обусловлен высокими концентрациями циркулирующих цитокинов, а не внутриутробной инфекцией, равно как и развитие артериита (стадия 2 плодного ответа) в отличие от флебита связано с воздействием цитокинов [36, 37].
Хронические воспалительные клеточные реакции возникают, как правило, на гематогенную циркуляцию вирусов или простейших и локализуются в основном в строме ворсин и межворсинковом пространстве [38]. TORCH инфекции (Т – токсоплазмоз, О – другие, в которые входит микоплазма, сифилис, гепатиты, стрептококки, кандида и другие вирусные и бактериальные инфекции, R – краснуха, C – цитомегаловирус, H – герпес) вызывают обычно диффузный виллит (виллузит) с наличием плазматических клеток, а также и развитием отека и фиброза. Относительно редкая инфекция, такая как малярия, проявляется интервиллузитом, то есть клеточной инфильтрацией межворсинкового пространства. В то же время листериоз может вызывать развитие всех трех компонентов плаценты: хориоамнионита, виллита и интервиллузита. Частота развития осложнений и летального исхода при гематогенных инфекциях в большей степени коррелировала с выраженностью воспалительного процесса в отличие от восходящей инфекции, зависящей в основном от уровня цитокинов.
Группа иммунных/идиопатических воспалительных поражений представлена так называемым виллитом неизвестной этиологии и хроническим гистиоцитарным интервиллузитом. Виллит неясной этиологии (ВНЭ) характеризуется поражением дистальных отделов ворсинчатого дерева в виде хронической воспалительной инфильтрации стромы ворсин (виллит) и реже межворсинкового пространства (интервиллузит и периворсинковые отложения фибрина) и сосудов стволовых ворсин (облитерирующая фетальная васкулопатия).
В настоящее время считается, что ВНЭ отражает защитную Т-клеточную реакцию материнского организма на территории плаценты в ответ на антигены плода [39]. ВНЭ высокой степени выраженности характеризуется обширным поражением ворсин плаценты или развитием облитерирующей фетальной васкулопатии и сочетается с ЗРП, поражением ЦНС и внутриутробной гибелью плода. При этом он выявляется примерно в 5—10% зрелых плацент и степень его выраженности больше у пациенток, страдающих ожирением [40].
Хронический гистиоцитарный интервиллузит является своеобразным идиопатическим воспалительным поражением плаценты [41]. Исходя из названия, характеризуется мономорфной гистиоцитарной инфильтрацией межворсинкового пространства при отсутствии признаков ВНЭ. В отдельных наблюдениях он сочетается с инфарктами материнского ложа. При этом данные поражения сочетаются с развитием самопроизвольного аборта, ЗРП, преждевременных родов, а также внутриутробной гибелью плода на ранних сроках беременности. Характерно и развитие аналогичных поражений при последующих беременностях.
Третью основную группу изменений плаценты составляют так называемые другие патологические процессы, включающие в себя массивные отложения периворсинкового фибрина (фибриноида), нарушения имплантации (прикрепления) плаценты, аномалии ее формы и отхождения пуповины, а также увеличение числа циркулирующих ядросодержащих эритроцитов и последствия длительного воздействия меконием.
Массивные отложения периворсинкового фибрина (фибриноида), обозначаемые в литературе также как инфаркты материнского ложа (maternal floor infarction), характеризуются наличием большого количества фибрина и матриксного фибриноида вокруг дистального отдела ворсинчатого дерева (не менее 30%). Подобные изменения в плаценте отмечаются на различных сроках гестации и достаточно часто сочетаются с самопроизвольными выкидышами и преждевременными родами, а также с поражением ЦНС, выраженной задержкой роста и ранней внутриутробной гибелью плода [42]. Патогенез данного осложнения, к сожалению, не выяснен. Предполагается, что подобные отложения фибрина являются универсальной (стереотипной) реакцией повреждения трофобласта при различных воздействиях, в частности, при гестационной гипертензии и материнской тромбофилии.
Нормальная плацента выглядит в виде диска округлой или овальной формы, то есть имеет дискоидальную форму. Другие типы плацент, обозначаемые согласно современной российской эмбриологической терминологии [4], как дополнительная (или добавочная), кольцевидная, двудольная (или двойная), трехдолевая, валоподобная и диффузная (или мембранная), отражают нарушения ее строения.
К аномалиям плацентации также относят патологическое разрастание плаценты с полным либо частичным отсутствием базальной части отпадающей оболочки (placenta accrete), плаценту, приращенную к миометрию (или проникшую в миометрий, placenta increta), плаценту, сращенную с периметрием либо с лежащими рядом с маткой органами (или проникшую в периметрий, placenta percreta).
В зависимости от места прикрепления пуповины выделяют следующие разновидности ее прикрепления: центральное, краевое, маргинальное (ракеткоподобная плацента) и оболочечное (плацента в форме покрывала) [43]. Последние считаются патологическими [44].
Как известно, наличие ядросодержащих эритроцитов в кровеносных сосудах плода считается нормальным на сроках гестации менее трех месяцев. Увеличение количества ядросодержащих эритроцитов в периферической крови встречается в случаях смерти от острой гипоксии [45]. В то же время доказано, что количество ядросодержащих эритроцитов в циркулирующей крови высоко коррелирует с их количеством в капиллярах ворсин на гистологических препаратах [46]. Так, наличие 10 ядросодержащих эритроцитов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа коррелировало с повышенным их содержанием в пуповинной крови и выраженностью гипоксии у плода [47]. По данным [48], повышенное количество таких эритроцитов в структурах плаценты коррелировало с развитием внутримозговых кровоизлияний у плода.
Окрашивание околоплодных вод меконием считается одним из признаков наличия гипоксии плода. В ряде таких случаев развивается аспирация мекония, в том числе с развитием аспирационной пневмонии и перинатальных поражений ЦНС. Для морфологического подтверждения воздействия мекония на плодные оболочки необходимо провести гистохимические реакции для выявления гемосидерина (железа). При этом глубина поражения оболочек в определенной мере коррелирует с длительностью поражения [49].
Таким образом, плацента играет ведущую роль в нормальном функционировании системы мать-плацента-плод и соответственно должна быть исследована в полном объеме. Лишь в результате комплексного морфологического исследования ее ткани возможно установление характера повреждений и причин их развития. Знание подобных сведений позволяет не только объяснить осложнения беременности и родов, но и прогнозировать дальнейшее развитие ребенка.
