Патогенез развития окислительного стресса
Термин «окислительный стресс» (ОС) в биологии и медицине был введен в 1985 г. Само понятие включает в себя аэробный метаболизм в качестве устойчивого окислительно-восстановительного баланса и связанные с ним нарушения, которые обозначаются как стресс [1]. То есть окислительный стресс – это нарушение в организме баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты [2].
ОС приводит к нарушению обмена веществ, энергетического баланса в организме: клетки повреждаются, начинаются патологические изменения в тканях и органах человека. Под воздействием прооксидантов происходит окисление нуклеиновых кислот, перекисное окисление липидов (ПОЛ), клеточных мембранных оболочек и белковых структур.
Основную роль в антиоксидантной защите играют антиоксидантные ферменты. Область исследований ОС охватывает химию, биохимию, клеточную биологию, физиологию и патофизиологию, вплоть до медицины [1, 3].
ОС играет важную роль в патогенезе большого количества социально значимых заболеваний, таких как атеросклероз, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, канцерогенез. Основным «инструментом» ОС являются активные формы кислорода (АФК), атакующие и разрушающие биологически важные молекулы (липиды, белки, нуклеиновые кислоты) [4].
Известно, что в норме около 95% всего потребляемого кислорода восстанавливается в митохондриях до воды, и только оставшиеся 5% превращаются в АФК [5, 6]. Свободнорадикальное окисление необходимо для нормального функционирования клеток и организма в целом, поскольку они участвуют в регуляции активности дыхательной цепи митохондрий, модулируя энергетический баланс, влияют на структуру и проницаемость клеточных мембран, запускают процессы апоптоза, деградации ксенобиотиков [5].
АФК не только обладают цитотоксическими свойствами, но и действуют в качестве вторичных мессенджеров, участвуя в поддержании физико-химических свойств биологических мембран, регуляции состояния внутриклеточных систем, активности протеинкиназ и таких клеточных реакций, как пролиферация, дифференцировка и апоптоз [4].
Митохондрии в целом и дыхательная цепь в частности являются основными источниками АФК в клетке. Однако короткое время жизни свободных радикалов и их высокая реакционная способность благоприятствуют тому, что основной мишенью их действия становятся сами митохондрии. Интересно, что избыточная генерация АФК осуществляется в первую очередь фрагментированными митохондриями, неспособными формировать развитую сеть внутри клетки. При этом для поддержания стабильности митохондриального ретикулума в клетках постоянно происходят процессы, которые можно охарактеризовать как контроль качества митохондрий. По современным представлениям, митохондриальный контроль качества представляет собой динамическое равновесие между тесно взаимосвязанными процессами биогенеза митохондрий и селекции дефектных органелл [7, 8]. Поврежденные митохондрии селективно удаляются из клетки путем специального подтипа аутофагии – митофагии [5].
То есть, согласно современным представлениям, свободнорадикальные процессы не только имеют повреждающий эффект, но и участвуют в процессах адаптации тканей внутренних органов к отрицательному воздействию повреждающих факторов [9]. В процессе реализации данного адаптивного сдвига в клетках накапливаются цитотоксические карбонильные продукты превращения свободнорадикальных метаболитов. В результате чего в клетках формируется состояние, которое определяется как «карбонильный стресс» [9]. Именно карбонильный стресс выступает в качестве универсального звена повреждения при заболеваниях, возникающих на фоне стресса [9, 10]. Наиболее широкое распространение среди карбонильных веществ в клетках имеют альдегиды, которые могут образовываться в результате, например, ПОЛ [10].
В развитии ОС играют роль также матричные металлопротеиназы, которые являются Zn-, Ca-зависимыми эндопептидазами, участвующими, в зависимости от принадлежности к тому или иному семейству, в «разборке» того или иного компартмента внеклеточного матрикса, регулируя тем самым характер его структурно-функциональных свойств в норме и при патологии [4]. Известно, что ОС приводит к активации матриксных металлопротеиназ с наличием значимых корреляционных связей в развитии тех или иных заболеваний [11].
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти во всем мире, и на некоторые состояния влияет ОС. Повышенное содержание АФК приводит к снижению доступности оксида азота и сужению сосудов, что способствует развитию артериальной гипертензии. АФК также отрицательно влияют на обмен кальция в миокарде, вызывая аритмию, и усиливают ремоделирование сердца, индуцируя гипертрофическую трансформацию и апоптоз. Также стало известно, что АФК способствуют образованию атеросклеротических бляшек [12–14].
Большое количество исследований посвящено проблемам старения и онкологическим заболеваниям. Население в мире стареет, и заболеваемость раком увеличивается с возрастом. И нет никаких сомнений в том, что данные процессы взаимосвязаны. Однако молекулярные механизмы, которые лежат в основе этой ассоциации, до сих пор неизвестны. Результаты некоторых исследований указывают на то, что одной из причин данной взаимосвязи является ОС, который приводит к митохондриальной дисфункции и способствует развитию онкологических заболеваний [7, 8, 15].
ОС также играет значимую роль в развитии многих болезней, таких как болезнь Альцгеймера, например [16]. Известно, что мозг более уязвим, чем другие органы, к ОС, и большинство компонентов нейронов (липиды, белки и нуклеиновые кислоты) могут окисляться при болезни Альцгеймера из-за митохондриальной дисфункции [7, 8], повышенного уровня металлопротеиназ [11], воспаления и β-амилоидных (Аβ) пептидов. Взаимосвязь между данным заболеванием и ОС предполагает, что последний является существенной частью патологического процесса, и антиоксиданты могут быть полезны при лечении болезни Альцгеймера [16].
Также проводились исследования, направленные на изучение взаимосвязи ОС и мигрени. Оказалось, что во всех случаях, кроме перикраниальной боли, общие триггеры мигрени могут приводить к ОС за счет изменений в митохондриях, перегрузки кальцием, токсичности, нейровоспаления и активации микроглии, а также активации нейронной никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы [17, 18].
ОС также наблюдается при заболеваниях почек, вызванных как истощением антиоксидантов, так и повышением продукции АФК. Почка является органом, богатым окислительными реакциями в митохондриях, что делает ее уязвимой к повреждениям, вызванным ОС. По мнению некоторых авторов, он может ускорить прогрессирование заболевания почек. Кроме того, у пациентов с хроническими заболеваниями почек ОС может провоцировать развитие таких осложнений, как гипертония, атеросклероз, воспаление и анемия [19].
В источниках литературы можно встретить результаты исследований, указывающих на то, что сидячий образ жизни, избыточный вес и недостаточное питание приводят к увеличению производства АФК, что ведет к состоянию хронического ОС и, в свою очередь, усугубляет течение сахарного диабета 2 типа, в связи с тем, что ОС изменяет секрецию инсулина поджелудочной железой и действие гормона на клетки-мишени, способствуя развитию микро- и макрососудистых осложнений [20, 21].
За последние годы ожирение стало эпидемией и представляет собой основной фактор риска развития ряда хронических заболеваний, включая диабет, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. Однако молекулярные механизмы ОС, обусловленные питанием, сложны и плохо изучены. Результаты некоторых исследований указывают на то, что высокое потребление макронутриентов может способствовать и усугублять течение ОС и впоследствии приводить к развитию воспалительных реакций. Можно говорить о том, что ОС является «центральным игроком» метаболических заболеваний, связанных с высоким потреблением углеводов, животными белковыми диетами и чрезмерным потреблением жиров [21, 22].
В биологии жировой ткани диабетическое ожирение коррелирует с увеличением АФК и связано с митохондриальной дисфункцией, стрессом эндоплазматического ретикулума, потенцированным липолизом и инсулинорезистентностью. Клеточные системы, регулирующие окислительно-восстановительный баланс, при ожирении снижают свой контроль в результате воспалительного цитокинового давления, приводящего к накоплению окисленных биомолекул [23, 24].
Также известно, что постпрандиальное воспаление характеризуется повышением циркулирующих уровней интерлейкина (ИЛ-6) и фактора некроза опухолей (TNF-α) и выражается изменениями экспрессии провоспалительных генов в адипоцитах и мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) у лиц с ожирением [25, 26].
Кроме того, известно, что врожденные иммунные толл-подобные рецепторы (TLR), такие как TLR2 и TLR4, стали ключевыми звеньями в развитии метаболического воспаления. По результатам некоторых исследований, при ожирении повышается и экспрессия TLR10, который может представлять собой иммунный маркер метаболического воспаления [27].
Роль окислительного стресса в акушерстве и гинекологии
На сегодняшний день активно рассматривается вопрос о влиянии ОС на развитие некоторых гинекологических заболеваний и беременность [28–30].
Известно, что АФК влияют на множество физиологических процессов в организме женщины. Кроме того, существует мнение, что ОС модулирует возрастное снижение фертильности. Оксидантный статус клетки модулирует ангиогенез, который имеет решающее значение для роста фолликулов, формирования желтого тела, дифференцировки эндометрия и эмбрионального роста. Также ОС играет важную роль во время беременности и родов [31, 32].
Многочисленные исследования показали, что ОС играет определенную роль в патофизиологии бесплодия и вспомогательной фертильности. Имеются некоторые данные о его роли в развитии эндометриоза, трубном и перитонеальном факторе бесплодия и неуточненном бесплодии [31]. Так, образующиеся в процессе ПОЛ токсичные радикалы способны усиливать агрегацию тромбоцитов, способствовать нарушению состояния микроциркуляции в тканях, угнетать иммунные реакции, усугубляя течение воспалительного процесса [33]. Поэтому можно говорить об ослаблении антиоксидантной системы защиты у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и необходимости коррекции этого фактора патогенеза заболевания [33].
На сегодняшний день рассматривается вопрос о влиянии ОС на развитие HELLP-синдрома (гемолиз, повышение печеночных ферментов, тромбоцитопения), который значительно ухудшает исходы беременности [34].
Эндометриоз является одним из самых распространенных гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста и представляет собой гормонозависимое, генетически детерминированное заболевание, которое развивается на фоне нарушения иммунного гомеостаза, однако его патогенез так и остается до конца не изученным. Существует несколько теорий возникновения эндометриоза. Не так давно стали говорить о роли ОС в патогенезе развития эндометриоза, вызывающего общую воспалительную реакцию в брюшной полости [28, 29, 35, 36]. В процессе исследований было обнаружено, что чрезмерное высвобождение АФК, которое наблюдается в результате ОС, вызывает повреждение клеток и изменяет клеточную функцию, регулируя активность белков и экспрессию генов, что приводит к нежелательным последствиям. Эритроциты, апоптотическая эндометриальная ткань при попадании в брюшную полость при менструальном рефлюксе были названы потенциальными индукторами ОС. Скорее всего, эритроциты выделяют прооксидантные и провоспалительные факторы, такие как гемоглобин и его высокотоксичные побочные продукты (гем, железо), в брюшную полость. Железо и гем необходимы для нормальных обменных процессов, но если они не хелатированы надлежащим образом, то свободное железо и в меньшей степени гем играют ключевую роль в образовании АФК, обладающих повреждающим эффектом [37]. Кроме того, при эндометриозе наблюдается воспалительный процесс, связанный с повышенным синтезом целого ряда медиаторов воспаления, таких как простагландины, металлопротеиназы, цитокины и хемокины [29, 30, 35].
Также есть мнение о том, что антиоксидантная недостаточность и перекисный стресс [38] могут участвовать в патогенезе пролапса тазовых органов не только на органном (связочный аппарат), но и на системном уровне [38].
Методы выявления окислительного стресса
Имеются результаты исследований, где в качестве маркеров ОС измеряли малоновый диальдегид (МДА) плазмы крови с помощью анализа TBARS, супероксиддисмутазу эритроцитов (СОД) и глутатионпероксидазу (ГTП), мочевую кислоту и общий антиоксидантный статус. Также рассчитывали соотношение СОД/ГТП, антиоксидантный разрыв и оценку ОС в диапазоне от 0 до 7 [39].
Другие исследователи в своей работе рекомендовали также определение уровня МДА и диеновых конъюгатов в плазме крови спектрофотометрическим методом, количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов [40].
Однако надо отметить, что на сегодняшний день не изучены маркеры с целью определения наличия у пациенток ОС, которые могли бы быть использованы в рутинной практике.
Лечение, направленное на устранение окислительного стресса
На сегодняшний день нет однозначного мнения по поводу лечения ОС, так как изменения, характерные для данного патологического процесса, не всегда обладают повреждающим эффектом, а могут носит и адаптационный характер. Продолжается проведение многочисленных исследований, направленных на выяснение методов, устраняющих развитие данного патологического процесса. Общепринято, что ОС необходимо устранять средствами, нейтрализующими образование прооксидантов, элементами, обладающими антиокислительными свойствами.
Согласно исследованиям, избавляясь от карбонильных продуктов свободнорадикального окисления, клетка защищает себя от повреждений, возникающих при ОС [9]. То есть одним из факторов успешной защиты клеток тканей от повреждений, возникающих при стрессе, являются механизмы, обеспечивающие утилизацию альдегидов. Стимулирование ферментативных систем катаболизма «карбонильных продуктов» способствует повышению устойчивости тканей к повреждениям при стрессе [9].
Имеются данные о том, что сочетание аэробных и резистентных тренировок улучшает среднее артериальное давление, сердечно-сосудистый вегетативный контроль, предотвращая сердечный и почечный ОС и воспаление в экспериментальной модели артериальной гипертензии с хирургической менопаузой, индуцированной овариэктомией [41].
В источниках литературы имеются данные, указывающие на то, что богатые антиоксидантами продукты питания, включая оливковое масло, фрукты и овощи, способствуют снижению уровней ИЛ-6 в PBMCs. Таким образом, выбор диеты играет важную роль в развитии ОС и может служить для усиления или ослабления уровня воспаления [25, 26].
Известно, что предупреждение образования прооксидантов возможно при использовании природных веществ, обладающих антиоксидантной активностью. Такими свойствами обладают несколько групп веществ: антиоксиданты, биофлавоноиды, полифенолы, а также танины, флавоноиды и антоцианы.
По результатам многих исследований сделан вывод о том, что биологически активные компоненты алоэ вера обладают противовоспалительным действием и поддерживают липидный и углеводный обмен, помогая сохранить нормальный уровень сахара и холестерина в крови и нормальную массу тела [42].
Также в источниках литературы освещены результаты, указывающие на то, что комбинированное назначение витаминов Е и С способствует профилактике развития преэклампсии. Известно, что витамин Е является антиоксидантом и нейропротектором, а также обладает противовоспалительными и гипохолестеринемическими свойствами, что обусловливает его важность для нормального функционирования мозга [43]. Витамин Е регулирует окислительно-восстановительный баланс в организме благодаря своей высокой концентрации среди жирорастворимых витаминных групп и существует повсеместно во всем организме, включая клеточные мембраны и липопротеины. Однако имеются данные, что полезные свойства витамина Е, включая его антиоксидантное действие, проявляются только in vitro, а не in vivo. Таким образом, и по настоящее время обсуждается вопрос о биологических функциях витамина Е и его связи с окислительно-восстановительным балансом [44].
В процессе исследований Ford T.C. et al. (2018) было выяснено, что диета, богатая витаминами группы В, необходима для оптимального функционирования организма и мозга, а недостаточное количество этих витаминов может приводить к повышенному уровню гомоцистеина в плазме крови и более выраженным проявлениям нервного воспаления и ОС [45].
Некоторые авторы утверждают, что первой линией защиты от ОС являются эндогенные антиоксиданты, такие как соединения, содержащие селен. Обзор современной литературы показывает, что селенсодержащие соединения обладают сильным антиоксидантным действием. Как дефицит, так и избыток селена оказывают влияние на здоровье человека [46].
Также изучали влияние совместного применения пробиотика и селена на параметры психического здоровья, гормональный профиль и биомаркеры воспаления и ОС у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [44]. Были получены результаты, указывающие на то, что совместное применение пробиотиков и селена значимо снижало уровень общего тестостерона (р=0,03), гирсутизма (р=0,008), уровень С-реактивного белка (р=0,004) и уровни МДА (р=0,03), а также значительно повышались общая антиоксидантная способность (ОAC) (р<0,001) и уровень общего глутатиона (р=0,02) по сравнению с плацебо [47].
Схожие результаты были получены в ходе исследования, в котором изучали влияние совместного приема витамина D и пробиотиков на показатели психического здоровья, гормонального, воспалительного и окислительного стресса у женщин с СПКЯ [48, 49], а также влияние совместного применения витамина D и омега-3 жирных кислот на клинические, метаболические и генетические показатели у женщин с СПКЯ [47].
Также использование только добавок селена может быть эффективным в отношении репродуктивных исходов, биомаркеров воспаления и ОС у женщин с СПКЯ. В совокупности прием селена в течение 8 недель среди женщин с СПКЯ оказывал благотворное влияние на репродуктивные исходы, снижал уровень дегидроэпиандростерона, С-реактивного белка [50].
Цинк также является важным веществом для здоровья человека и обладает антиоксидантными стрессовыми и противовоспалительными функциями [51]. Цинк является микроэлементом, необходимым для поддержания структуры и функционирования многочисленных макромолекул, включая ферменты, регулирующие клеточные процессы и клеточные сигнальные пути. Минерал модулирует иммунный ответ и проявляет антиоксидантную и противовоспалительную активность. Цинк замедляет окислительные процессы на долгосрочной основе, индуцируя экспрессию металлопротеиназ. Кроме того, цинк усиливает активацию ферментативной (СОД, каталаза, ГТП) и неферментативной антиоксидантной систем (токоферол, глутатион и т.д.) [52].
Связь между дефицитом цинка и развитием сердечно-сосудистых заболеваний была подтверждена многочисленными исследованиями. Добавление цинка может снизить риск развития атеросклероза и защитить от инфаркта миокарда и ишемии/реперфузии [51].
Цинк также играет важную роль в функционировании липидного и глюкозного обмена, регулируя и формируя экспрессию инсулина. В многочисленных исследованиях было обнаружено, что добавки цинка улучшают артериальное давление, уровень глюкозы и холестерина, липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови. Более глубокое знание свойств цинка может помочь в лечении метаболического синдрома, тем самым защищая от развития инсульта и стенокардии [53].
Кроме того, основываясь на результатах исследования, указывающего на роль ОС в развитии пролапса гениталий, можно говорить о том, что существуют патогенетические предпосылки для включения экзогенных антиоксидантов или средств, стимулирующих эндогенную антиоксидантную систему защиты, в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у пациенток с пролапсом тазовых органов начальных стадий [38].
Таким образом, на сегодняшний день нет однозначного алгоритма лечения как самого ОС, так и его последствий, но известны многочисленные элементы, обладающие антиоксидантными свойствами.
Поэтому, следуя выводам авторов, основанным на многочисленных исследованиях, рекомендуется соблюдать определенную диету, использовать богатые антиоксидантами продукты питания, включая оливковое масло, фрукты и овощи [25, 26], применять физическую нагрузку, включающую сочетание аэробных и резистентных тренировок [41]. А также использовать природные вещества, обладающие антиоксидантной активностью (антиоксиданты, биофлавоноиды, полифенолы, танины, флавоноиды, антоцианы), витамины Е, С, D, группы В [43, 45, 47, 48].
Рекомендуется также употреблять микроэлементы, принимающие активное участие в антиоксидантной защите, такие как селен, цинк [51, 52].
В качестве одного из препаратов в терапии данного патологического процесса можно рекомендовать комплексный препарат «Селцинк плюс», в состав которого входят витамины (А, Е, С) и микроэлементы (цинк, селен), активно участвующие в устранении ОС. Используя данный препарат, можно профилактировать развитие возможных осложнений ОС.
Заключение
Несмотря на полученные в процессе многочисленных исследований результаты, на сегодняшний день нет единого мнения в отношении ОС. Нет методов, применяемых в рутинной практике врача, направленных на выявление повреждающего фактора, приводящего к последствиям ОС и развитию многих заболеваний. И соответственно, нет единого мнения в отношении применяемых средств, которые однозначно могли бы предотвратить развитие последствий ОС, что требует дальнейшего наблюдения и проведения исследований.
