Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельно­сти при своевременных родах

Румянцева В.П., Баев О.Р., Верясов В.Н.

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва
В обзоре приведены данные литературы, показывающие взаимосвязь возникновения родовой деятельности с наличием местной воспалительной реакции, развивающейся в маточно-плацентарном комплексе. Основными составляющими ее являются инфильтрация клетками лейкоцитарного ряда, а также возрастающий синтез провоспалительных цитокинов в шейке матки, миометрии, плаценте и плодных оболочках. Кроме того, выявлены различные механизмы взаимодействия между цитокинами и основными известными модуляторами сократительной активности матки.

Ключевые слова

своевременные роды
провоспалительные цитокины
лейкоциты
шейка матки
миометрий
плацента
плодные оболочки

Несмотря на успехи современного акушерства, механизмы развития своевременных родов до настоящего времени остаются недостаточно изученными. В последние годы в мировой науке представлены новые концептуальные воззрения на инициацию и механизмы развития сократительной деятельности матки [2]. В частности, внимание ученых привлекли вопросы иммунологии родового процесса. Имеются данные, что развитие родовой деятельности при своевременных родах сопровождается и регулируется синтезом цитокинов, а также участием клеток иммунной системы матери. Кроме того, представляет интерес изучение роли паракринной системы децидуальной и плодных оболочек в активации и модуляции сократительной деятельности матки [4].

Шейка матки

Основным фактором, определяющим готовность организма беременной к родам, является состояние шейки матки, зрелость которой – необходимая составляющая своевременного начала родовой деятельности и успешного родоразрешения.

В настоящее время созревание шейки матки рассматривается как воспалительный процесс, сопровождающийся синтезом широкого спектра медиаторов, снижением содержания коллагена и изменением его физического состояния, интенсивным ремоделированием экстрацеллюлярного матрикса [27].

Инфильтрация шейки матки клетками лейкоцитарного ряда является одним из механизмов этого процесса. Так, все типы клеток лейкоцитарного ряда были обнаружены в биоптатах шейки матки, полученных как в доношенном сроке беременности, так и после родов. При этом бóльшая плотность лейкоцитов выявлена в образцах, взятых после родов [21, 26]. Лейкоциты являются основным источником возрастающего синтеза провоспалительных цитокинов [21, 23], что выражается в наличии четкой зависимости между плотностью лейкоцитов в ткани шейки матки и экспрессией матричной РНК (мРНК) провоспалительных цитокинов. С помощью иммуногистохимического анализа [21] было выявлено, что именно в лейкоцитах, инфильтрирующих шейку матки, локализуется интерлейкин-1β (IL-
1β), неотъемлемой составной частью биологического действия которого является его стимулирующее влияние на метаболизм соединительной ткани. Под его воздействием клетки соединительной ткани увеличивают синтез как коллагена, так и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеазы и металлопротеиназы [1].

Помимо IL-1β в шейке матки после самопроизвольных своевременных родов также значимо возрастают экспрессия генов и синтез IL-6 и IL-8 [15]. В частности, по данным S.S. Hassan и соавт. [15], экспрессия гена IL-8 в ткани шейки матки после самопроизвольных родов увеличивалась в 26 раз, а синтез IL-6 возрастал в 15 раз. В отличие от IL-1β вышеуказанные цитокины обнаруживали не только в лейкоцитах, но и в клетках железистого и поверхностного эпителия шейки матки [29]. Кроме того, наличие IL-8 было выявлено в ее строме и эндотелиальных клетках венул [24].

Продукция IL-8 активированными фибробластами и макрофагами играет ключевую роль в созревании шейки матки, так как этот цитокин индуцирует хемотаксис, активацию и дегрануляцию нейтрофильных гранулоцитов с последующим высвобождением различных протеаз, включая коллагеназу [29]. Взаимодействие цитокинов и протеогликанов является важным звеном в регуляции реконструкции соединительной ткани шейки матки в доношенном сроке беременности [24]. В отличие от женщин со своевременными родами у пациенток с перенашиванием беременности и отсутствием эффекта от индукции родов отмечается меньшая инфильтрация лейкоцитами шейки матки и сниженный синтез IL-8 и матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) [23].

Наряду с IL-8 S.S. Hassan и соавт. [15] выявили повышение экспрессии генов других цитокинов (CXCL-1, 2, 3, 5, CCL-20), относящихся к группе хемокинов, или хемотаксических цитокинов, основным биологическим действием которых является стимуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов. CXC-хемокины, в том числе IL-8, действуют в основном на нейтрофилы, тогда как CC-хемокины служат хемоаттрактантами, главным образом, для моноцитов [1]. Экспрессия вышеуказанных хемокинов после родов в шейке матки возрастала в 15–28 раз.

Данные о синтезе фактора некроза опухоли α (TNF-α) в шейке матки в процессе родов являются противоречивыми. I. Osman и соавт. [21] не выявили экспрессию его мРНК, в то время как A. Young и соавт. [30] обнаружили TNF-α как в лейкоцитах, так и в клетках железистого и поверхностного эпителия шейки матки после самопроизвольных родов. Позднее анализ уровня экспрессии данного интерлейкина в биоптатах шейки матки после самопроизвольных родов и до начала родовой деятельности выявил его увеличение в 14 раз (р=0,0001) [15].

В процессе родов (как преждевременных, так и своевременных) не только в тканях шейки матки, но и в шеечно-влагалищной слизи было обнаружено повышение концентрации IL-6, анализ уровня которого, по мнению A. Young и соавт. [30], можно рассматривать как метод прогнозирования преждевременных родов. Кроме того, уровень данного цитокина в шеечно-влагалищной слизи увеличивался после начала активной сократительной активности матки при своевременных родах [9].

Провоспалительные цитокины наряду с простагландинами и металлопротеиназами, принимая участие в воспалительной реакции, происходящей в шейке матки и связанной с ее созреванием и ремоделированием, приводят к активации ноцицептивных нервных волокон, участвуя в возникновении болевого синдрома в процессе родов [18].

Таким образом, провоспалительные цитокины оказывают многогранное влияние на шейку матки в доношенном сроке беременности, участвуя в процессах ее созревания и подготовки к родам.

Миометрий

Гистологический анализ показал, что лейкоциты, преимущественно нейтрофилы и макрофаги, инфильтрируют не только шейку матки, но и миометрий в процессе своевременных самопроизвольных родов. Инфильтрация лейкоцитами нижнего и верхнего маточных сегментов происходит одновременно, но является преимущественной в нижнем сегменте. При этом клеточный состав лейкоцитов различается.

Значимое повышение плотности нейтрофилов в миометрии происходит после начала родов. Причем с течением родового процесса плотность нейтрофилов наиболее выраженно возрастает в нижнем маточном сегменте по сравнению с телом матки. Число макрофагов в миометрии после начала родовой деятельности также повышается , но значимых различий между сегментами не выявлено. Плотность тучных клеток и В-лимфоцитов не изменяется, а число Т-лимфоцитов возрастает исключительно в нижнем маточном сегменте [17].

Остается неясным, является ли лейкоцитарная инфильтрация миометрия причиной, вызывающей развитие родовой деятельности в доношенном сроке беременности. Или, наоборот, воспаление в миометрии развивается уже в процессе маточных сокращений из-за возникающей гипоксии тканей [17].

Родоразрешение связано не только с инфильтрацией лейкоцитами, но и с увеличением экспрессии мРНК IL-1β, -6 и -8 как в шейке матки, так и миометрии [20, 21]. Именно клетки лейкоцитарного ряда являются основными продуцентами провоспалительных цитокинов в миометрии. Уровень продукции цитокинов обычно нарастает непосредственно перед родами и продолжает увеличиваться во время родов. Локальное увеличение продукции цитокинов способствует дополнительному привлечению
и активации лейкоцитов, таким образом формируется положительная обратная связь, что приводит к неуклонному нарастанию сократительной активности мускулатуры матки [1].

Особый интерес вызывает взаимодействие провоспалительных цитокинов с основными известными модуляторами сократительной функции матки. Окситоцин является важнейшим регулятором сократительной деятельности матки, в результате действия которого повышается тонус матки, нарастает частота и амплитуда схваток. Известно, что IL-1β и IL-6 приводят как к увеличению секреции окситоцина [11], так и к повышению числа его рецепторов в миометрии [1].

Кроме того, мощным активатором процессов возбуждения и сокращения утеромиоцитов являются ионы кальция. В свою очередь IL-1β стимулирует мобилизацию кальция в гладкомышечных клетках матки. Было показано, что под его воздействием повышается базальное поступление кальция в утеромиоциты, что является важным в каскаде изменений, подготавливающих беременную матку к родам [28]. В экспериментальном исследовании G. Chevilland и соавт. [7] было показано, что клетки миометрия специфически отвечают на IL-1β, что приводит к увеличению экспрессии спектра генов: TNF-α, IL-6, хемокина-3, простагландинсинтетазы, ферментов, ремоделирующих экстрацеллюлярный
матрикс, а также белка межклеточных контактов – коннексина-43. Все вышеуказанное создает условия для активации сокращения гладкомышечных клеток матки.

Эти данные позволяют предположить, что инфильтрация клетками лейкоцитарного ряда и синтез провоспалительных цитокинов в миометрии, являются частью физиологических механизмов, происходящих в процессе родов.

Плацента

Имеющиеся на сегодняшний день данные убеждают в том, что клетки плаценты играют центральную роль в процессах, участвующих в инициации и регуляции родовой деятельности [3]. Цитокины, продуцируемые плацентой и плодными оболочками, в доношенном сроке беременности являются важными участниками паракринной регуляторной сети [6]. Процесс инфильтрации клетками лейкоцитарного ряда захватывает не только матку, но и децидуальную ткань, хорион и амнион. После самопроизвольных родов отмечается значительное увеличение плотности лейкоцитов, а также повышение экспрессии мРНК IL-6 и IL-8 в хориодецидуа [12, 13, 21]. Выраженность этих изменений коррелирует с продолжительностью родов [8].

Наличие провоспалительных цитокинов в плаценте, по всей видимости, связано с их локальным синтезом, а не с переходом из материнской циркуляции. Это подтверждает исследование R. Aaltonen и соавт. [5], выявивших, что в доношенном сроке беременности не происходит проникновения IL-1β, -6 и TNF-α через плацентарный барьер. По мнению T. Cindorova-Davies и соавт. [8], возможной причиной, приводящей к выработке провоспалительных цитокинов в плаценте в процессе родов, является изменение кровотока, обусловленное сильными маточными сокращениями. Интермиттирующий маточно-плацентарный кровоток приводит к развитию оксидативного стресса и синтезу TNF-α и IL-1β.

Имеются единичные данные о синтезе в хориодецидуа противовоспалительного цитокина IL-10. C. Gustafsson и соавт. [10] не выявили разницы в секреции этого интерлейкина децидуальными лейкоцитами до и после самопроизвольных родов, в то время как K.L. Simpson и соавт. [25] и N. Hanna и соавт. [14] обнаружили выраженное снижение базального синтеза IL-10 после родов. Предполагается, что данный цитокин играет роль в модуляции и активации воспалительного процесса, связанного с развитием своевременных родов.

Амниотическая оболочка также является объектом исследований в изучении механизмов развития своевременных родов. Было выявлено, что кажущийся однородным амнион является биологически гетерогенным. В частности, изменения плотности инфильтрирующих его лейкоцитов являются наиболее выраженными в периплацентарной зоне по сравнению с участком оболочек, находящихся над шейкой матки [22].

Лейкоциты, инфильтрирующие амнион, а не клетки амниотического эпителия являются основным источником синтеза провоспалительных цитокинов [30]. Выявлено, что экспрессия мРНК IL-1β возрастает в амнионе в 23 раза после родов по сравнению с образцами, взятыми до начала родовой деятельности [13]. Кроме того, в амнионе была выявлена продукция IL-8 и TNF-α [30], причем A. Zicari и соавт. [31] обнаружили, что продукция последнего при неосложненной доношенной беременности селективно модулируется такими гормонами, как окситоцин, гидрокортизон и прогестерон.

Особый интерес вызывает роль амниотической жидкости в развитии своевременных родов. Было выявлено, что образцы околоплодных вод, взятые после начала родовой деятельности и являющиеся стерильными, содержат значительно бóльшие концентрации IL-6, -8 и TNF-α, чем полученные при плановом кесаревом сечении [16]. В частности, выявлено десятикратное повышение уровня TNF-α после начала родовой деятельности. Кроме того, отмечена связь между концентрацией провоспалительных цитокинов и паритетом. У первородящих женщин уровень IL-6 в околоплодных водах был значимо выше, чем у повторнородящих.

Существуют различные мнения об участии цитокинов амниотической жидкости в процессе родов. M.L. Houben и соавт. [16] предполагают, что сократимость, возбудимость и взаимосвязь утеромиоцитов регулируются через запуск провоспалительных цитокинов амниотической жидкости. D. Kumar и соавт. [19] считают, что цитокины, уровень которых в норме увеличивается в околоплодных водах в доношенном сроке беременности, индуцируют ремоделирование коллагена и апоптоз в плодных оболочках, вызывая их разрыв.

Данные современной литературы указывают на то, что развитие своевременных самопроизвольных родов связано с наличием воспалительного процесса во всех структурах маточно-плацентарного комплекса. Не вызывает сомнений тот факт, что физиологические роды сопровождаются стимуляцией цитокиновой сети. При этом роль провоспалительных цитокинов является неоспоримой в процессе созревания шейки матки, развитии маточных сокращений, разрыве плодных оболочек.

Таким образом, имеющиеся данные указывают на наличие ауто/паракринной системы регуляции процесса своевременных родов, которая существует наряду с эндокринной и нервной. Функционирование этих систем является взаимосвязанным, что играет важную роль в развитии и регуляции родовой деятельности в доношенном сроке беременности.

Список литературы

1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. – СПб.: Фолиант, – 2008.
2. Подтенев А.Д., Стрижова Н.В. Аномалии родовой деятельности: Руководство для врачей. – М.: МИА, – 2006.
3. Сельков С.А., Павлов О.В. Плацентарные макрофаги. – М.: Товарищество научных изданий КМК – 2007.
4. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности. Учебное пособие. – М.: МИА, 2006.
5. Aaltonen R., Heikkinen T., Hakala K. et al. Transfer of proinflammatory cytokines across term placenta // Obstet. and Gynecol. – 2005. – Vol. 106, 4. – P. 802–807.
6. Bowen J.M., Chamley L., Keelan J.A. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: roles and regulation during human pregnancy and parturition // Placenta. – 2002. – Vol. 23, 4. – P. 257–273.
7. Chevillard G., Derjuga A., Devost D. et al. Identification of interleukin-1b regulated genes in uterine smooth muscle cells // Reproduction. – 2007. – Vol. 134. – P. 811–822.
8. Cindorova-Davies T., Yung H.W., Johns J. et al. Oxidative stress, gene expression, and protein changes induced in the human placenta during labor // Am. J. Pathol. – 2007. – Vol. 171, 4. – P. 1168–1179.
9. Espejel Núñez A., Godines E.M., Buendía D.G. et al. Interleukin-6 levels changes in cervicovaginal exudates in labor evolution // Ginecol. Obstet. Mex. – 2008. – Vol. 76, 1. – P. 3–8.
10. Gustafsson C., Hummerdal P., Matthiesen L. et al. Cytokine secretion in decidual mononuclear cells from term human pregnancy with or without labour: ELISPOT detection of IFN-gamma, IL-4, IL-10, TGF-beta and TNF-alpha // J. Reprod. Immunol. – 2006. – Vol. 71, 1. – P. 41–56.
11. Friebe-Hofmann U., Chiao J., Rauk P. Effect of IL-1 beta and IL-6 on oxytocin secretion in human uterine smooth muscle cells // J. Reprod. Immunol. – 2001. – Vol. 46. – P. 226–231.
12. Haddad R., Tromp G., Kuivaniemi H. et al. Human spontaneous labor without histologic chorioamnionitis
is characterized by an acute inflammation gene expression signature // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 195, 2. – P. 394–424; e 1—24.
13. Han Y.M., Romero R., Kim J.-S. et al. Region-specific gene expression profiling: novel evidence for biological heterogeneity of the human amnion // Biol. Reprod. – 2008. – Vol. 79. – P. 954–961.
14. Hanna N., Hanna I., Hleb M. et al. Gestational age-dependent expression of IL-10 and its receptor in human placental tissues and isolated cytotrophoblasts // J. Immunol. – 2000. – Vol. 164, 11. – P. 5721–5728.
15. Hassan S.S., Romero R., Haddad R. et al. The transcriptome of the uterine cervix before and after spontaneous term parturition // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 195. – P. 778–786.
16. Houben M.L., Nikkels P.G., van Bleek G.M. et al. The association between intrauterine inflammation and spontaneous vaginal delivery at term: a cross-sectional study // PLoS One. – 2009. – Vol. 4, 8. – .6572.
17. Keski-Nisula L.T., Aalto M.-L., Kirkinen P.P. et al. Myometrial inflammation in human delivery and its association with labor and infection // Am. J. Clin. Pathol. – 2003. – Vol. 120. – P. 217–224.
18. Kojic Z., Arsenijevic L., Scepanovic L., Popovic N. Labor painphysiologal basis and regulatory mechanisms // Srp. Arc. Celok. Lek. – 2007. – Vol. 135, 3–4. – P. 235–239.
19. Kumar D., Fung W., Moore R.M. et al. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes // Biol. Reprod. – 2006. – Vol. 74. – P. 29–34.
20. Mittal P., Romero R., Tarca A.L. et al. Characterization of the myometrial transcriptome and biological pathways of spontaneous human labor at term // J. Perinat. Med. – 2010. – Vol. 38. – P. 617–643.
21. Osman I., Young A., Ledingham M.A. et al. Leukocyte density and pro-inflammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix and myometrium before and during labour at term // Mol. Hum. Reprod. – 2003. – Vol. 9, 1. – P. 41–45.
22. Osman I., Young A., Jordan F. et al. Leukocyte density and proinflammatory mediator expression in regional human fetal membranes and decidua before and after parturition at term // J. Soc. Gynecol. Investg. – 2006. – Vol. 13, 2. – P. 97–103.
23. Sahlin L., Stjernholm-Vladic Y., Ross N. et al. Impaired leukocyte influx in cervix of postterm women not responding to prostaglandin priming // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2008. – Vol. 6. – P. 36.
24. Sennstrom M.B., Ekman G., Westergren-Thorsson G. et al. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines // Mol. Hum. Reprod. – 2000. – Vol. 6, 4. – P. 375–381.
25. Simpson K.L., Keelan J.A., Mitchell M.D. Labor-associated changes in interleukin-10 production and its regulation by immunomodulators in human choriodecidua // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83, 12. – P. 4332–4337.
26. Stjernholm-Vladic Y., Stygar D., Mansson C. et al. Factors involved in the inflammatory events of cervical ripening in humans // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2004. – Vol. 2. – P. 74.
27. Tornblom S.A., Klimaviciute A., Bystrom B. et al. Non-infected preterm parturition is related to increase concentrations of IL-6, IL-8 and MCP-1 in human cervix // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2005. – Vol. 3. – P. 39.
28. 28. Tribe R.M., Moriarty P., Dalrymple A. et al. Interleukin1b induces calcium transients and enhances basal and store operated calcium entry in human myometrial smooth muscle // Biol. Reprod. – 2003. – Vol. 68. – P. 1842–1849.
29. Winkler M. Role of cytokines and other inflammatory mediators // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 2003. – Vol. 110. – P. 118–123.
30. Young A., Thomson A.J., Ledingham M.A. et al. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in
myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term // Biol. Reprod. – 2002. – Vol. 66. – P. 445–449.
31. Zicari A., Ticconi C., Realacci M. et al. Hormonal regulation of cytokine release by human fetal membranes at term gestation effects of oxitocin, hydrocortisone and progesterone in tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factorbeta 1 // J. Reprod. Immunol. – 2002. – Vol. 56, 1–2. – ‡P. 123–136.

Об авторах / Для корреспонденции

Румянцева Валентина Петровна, аспирант каф. акушерства, гинекологии,
перинатологии и репродуктологии ФППОВ
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4,.
Телефон: (8-495) 438-25-44, (8-916) 072-36-93
E-mail: valya-ru@yandex.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.