Гипертензивные расстройства во время беременности (ГРБ) вносят значимый вклад в материнскую заболеваемость (включая такие серьезные осложнения, как подкапсульный разрыв печени, почечная недостаточность, эклампсия и инсульт) и смертность по всему миру и снижают качество последующей жизни женщины. ГРБ являются второй по распространенности причиной материнской смертности после послеродового кровотечения [1].
ГРБ включают в себя хроническую артериальную гипертензию, гестационную артериальную гипертензию, преэклампсию (ПЭ)/эклампсию и ПЭ на фоне хронической артериальной гипертензии [2]. Несмотря на неблагоприятные как кратко-, так и долгосрочные последствия для матери, рекомендации по диагностике и терапии гипертензии во время беременности изменились незначительно, несмотря на регулярный пересмотр клинических протоколов по ведению гипертензии в общей популяции. Причина заключается в теоретическом снижении маточно-плацентарной перфузии и воздействии антигипертензивных препаратов на плод при спорном преимуществе нормализации артериального давления (АД) у беременной. Во всем мире общепринятым определением гипертензии является двукратное повышение АД≥140/90 мм рт.ст. с интервалом 4 ч [2]. В то же время нет единого мнения относительного пороговых цифр АД для старта антигипертензивной терапии во время беременности [3]. До сих пор ведутся дебаты относительно целесообразности снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., особенно после публикации результатов Кохрановского обзора 2018 г. Согласно данному обзору, включавшему 58 исследований (5909 пациенток), в результате применения антигипертензивных препаратов снижается частота умеренной гипертензии у беременных, что, тем не менее, не сопровождается улучшением материнских и неонатальных исходов [4]. Эти данные подчеркнули необходимость проведения крупного рандомизированного клинического исследования, адекватного по своей силе и доказательности, с целью уточнения преимуществ и безопасности терапии умеренной гипертензии во время беременности. Так был разработан дизайн исследования CHAP, в котором пациенток рандомизировали в соотношении 1:1 в группу, получающую антигипертензивную терапию (лабеталол или нифедипин с длительным высвобождением) до целевого АД<140/90 мм рт.ст., и в группу стандартного для США ведения (без назначения антигипертензивной терапии до достижения АД≥160/105 мм рт.ст.) [5]. При сравнительном анализе исходов оказалось, что в группе терапии умеренной гипертензии в сравнении с группой с менее плотным контролем АД были снижены частота тяжелой ПЭ (относительный риск (ОР) 0,8; 95% ДИ 0,7–0,92), ятрогенных преждевременных родов до 35 недель (ОР 0,73; 95% ДИ 0,6–0,89) и тяжелой гипертензии (ОР 0,82; 95% ДИ 0,74–0,9). Более того, при более детальном анализе оказалось, что частота преждевременных родов и маловесности при рождении также были снижены в группе более плотного контроля АД (ОР 0,73; 95% ДИ 0,6–0,89 и ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97 соответственно) [6]. Вскоре после публикации результатов данного исследования в мае 2022 г. профессиональные сообщества, Медицина Матери и Плода и Американский колледж акушеров и гинекологов, обновили свои рекомендации с указанием целевого АД во время беременности ниже 140/90 мм рт.ст.
При этом в 2017 г. Американский колледж кардиологов/Американская ассоциация сердца уменьшили пороговые цифры АД для установки диагноза гипертензии 1-й степени с 140/90 мм рт.ст. до 130/80 мм рт.ст. на основании данных наблюдательных и клинических исследований о снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений при назначении гипотензивной терапии при более низких цифрах АД [7].
Но, несмотря на ряд исследований, демонстрирующих повышенный риск ПЭ, преждевременных родов и маловесности плода у пациенток с 1-й степенью артериальной гипертензии (АД 130–139/80–89 мм рт.ст.), рекомендованные пороговые значения АД для назначения терапии во время беременности – все еще >140/90 мм рт.ст. [8–10]. Вероятно, необходимо проведение дальнейших исследований с целью пересмотра оптимальных цифр АД во время беременности, поскольку известно, что при целевом систолическом АД<120 мм рт.ст. значимо снижаются частота инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, инсульта, острой сердечной недостаточности и смертности [11].
Стоит отдельно выделить «гипертензию белого халата» ввиду ее высокой распространенности у беременных: по разным данным, от 4 до 30%. Метаанализ 2020 г. продемонстрировал повышенную частоту ПЭ и неблагоприятных перинатальных исходов в данной группе беременных в сравнении с беременными с нормотензией. Однако указанные риски были ниже в сравнении с пациентками с хронической или гестационной артериальной гипертензией [12]. Ввиду реального риска прогрессирования данного состояния в стабильную гипертензию необходим отдельный мониторинг данных пациенток. Особое значение приобретают самоконтроль АД и суточное мониторирование АД для своевременной диагностики ГРБ.
Частота ГРБ продолжает расти вследствие старшего репродуктивного возраста первородящих, большей распространенности ожирения и других метаболических нарушений [13]. Стоит еще раз отметить, что повышенное систолическое АД во время беременности, даже ниже пороговых 140 мм рт.ст., ассоциировано с повышенным риском преждевременных родов и низкой массой тела при рождении [14].
Что касается частоты гипертензии в послеродовом периоде, то она достигает 8% в группе нормотензивных беременных и 50% – среди пациенток с ПЭ [15]. Несмотря на множество исследований, свидетельствующих о повышении АД при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов, недавний систематический обзор и метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований и 5 ретроспективных когортных исследований продемонстрировал, что прием нестероидных противовоспалительных препаратов не коррелировал с повышением АД до выписки (2–4-й день послеродового периода) [16]. Тем не менее качество доказательства данной работы достаточно низкое из-за малого размера выборок и короткого периода наблюдения.
Частота наиболее грозного гипертензивного расстройства во время беременности, ПЭ, достигает 8% во всем мире [17]. Что интересно, при адаптации модели по вычислению периода выживаемости к сроку родоразрешения при ПЭ оказалось, что у каждой беременной неминуемо разовьется данное осложнение. При указанном подходе предполагают, что беременность длится бесконечно, и в итоге, согласно кривой распределения Гаусса, у всех женщин в группе низкого риска ПЭ манифестирует к 54,4 неделе. К данной группе относятся первородящие пациентки после естественного зачатия младше 35 лет, с нормальными массо-ростовыми показателями (вес 69 кг, рост 164 см), с неотягощенным семейным анамнезом по ПЭ и сахарному диабету (СД), без каких-либо аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром) [18].
Традиционно диагноз ПЭ устанавливался при наличии гипертензии, сопровождаемой протеинурией. Однако, согласно недавним национальным и международным рекомендациям, ПЭ может быть диагностирована в отсутствие протеинурии при наличии симптомов мультиорганного поражения [19].
Наиболее распространенная теория этиопатогенеза ранней ПЭ заключается в том, что ПЭ является следствием нарушения плацентации, обусловленной неполноценным ремоделированием спиральных артерий [20]. В норме клетки трофобласта вытесняют гладкомышечные клетки из стенки спиральных маточных артерий, в результате чего они трансформируются в сосуды с высокой емкостью и низкой резистентностью, которые не реагируют на внешние вазоконстрикторные стимулы. Однако при ПЭ трофобласт не приобретает эндотелиальный фенотип, что приводит к нарушению ангиогенеза в плаценте. В результате указанных процессов формируются сосуды с высокой резистентностью, следовательно, снижается маточно-плацентарный кровоток и возникают эпизоды гипоксии/реперфузии [21]. Дисфункция плаценты приводит к образованию и высвобождению активных форм кислорода, цитокинов, липидных пероксидаз, эндотелина-1, sFlt-1 (природного антагониста VEGF). В конечном итоге плацентарная гипоперфузия приводит к генерализованной эндотелиальной дисфункции и задержке роста плода [22].
Плацента-центрическая теория патогенеза ПЭ все чаще подвергается сомнениям в мировом научном сообществе, поскольку ПЭ делит общие факторы риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а также ассоциирована с повышенной частотой развития ССЗ в будущем [23]. Гипертоническая болезнь развивается гораздо чаще после перенесенного ГРБ; более того, даже быстрее: на 10 лет раньше в сравнении с нормотензивными женщинами во время беременности [24]. Более раннее начало ССЗ, наряду с более высокой частотой развития хронических патологических состояний, поддерживает теорию ускоренного старения среди женщин с ГРБ в анамнезе [25]. Также, помимо влияния на сердечно-сосудистую систему, отмечено повышение частоты почечной недостаточности и СД 2 типа у пациенток с ГРБ в анамнезе. Эти факты свидетельствуют в пользу сердечно-сосудистого обоснования этиологии ПЭ. Несмотря на выявляемые эхокардиографические изменения, большинство беременных женщин переносят данную нагрузку без развития каких-либо клинических симптомов [26].
Итак, все больше фокус интереса ученых и клиницистов смещается в сторону гемодинамического обоснования патогенеза ПЭ. Чтобы обеспечить растущий плод необходимым питанием, материнская гемодинамика претерпевает значительные изменения. Во время беременности системное сосудистое сопротивление снижается, в то время как объем циркулирующей крови и сердечный выброс увеличиваются [27, 28]. Апрегуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к задержке соли и воды, что, в свою очередь, и ведет к увеличению объема крови. Несмотря на значимое повышение уровней ренина (до 8 раз выше нормы) и альдостерона (до 20 раз выше нормы), у беременных не происходит повышения АД, во-первых, благодаря вазодилатации вследствие высвобождения оксида азота, а во-вторых, за счет сниженного ответа сосудистой системы матери на воздействие вазоконстрикторов. Что касается повышения сердечного выброса, то это происходит вследствие увеличения ударного объема, объема крови и повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [29]. В среднем ЧСС увеличивается на 20–25% по сравнению с исходным уровнем [30]. Таким образом, как правило, в начале I триместра наблюдается физиологическое снижение АД на 10% исходного – на 8–10 мм рт.ст. Это снижение достигает своего максимума к 16–20-й неделе гестации, причем диастолическое давление снижается более выраженно, чем систолическое. В III триместре начинается прогрессивное снижение сердечного выброса и повышение общего периферического сосудистого сопротивления к 40-й неделе, в связи с чем АД постепенно повышается к исходному уровню, наблюдаемому до беременности [31]. Эти изменения в поздние сроки гестации удивительны с биологической точки зрения, поскольку дыхательные и метаболические потребности плода возрастают по экспоненте по мере увеличения срока беременности. У некоторых женщин в доношенном сроке отмечается избыточное увеличение массы и ремоделирование левого желудочка, ассоциированное с диастолической дисфункцией и проходящее после родоразрешения. По этой причине беременность является стресс-тестом, выявляющим женщин со сниженным сердечно-сосудистым резервом или дисфункцией [32]. В то же время во время беременности значимо возрастает маточный кровоток, составляя около 25% сердечного выброса, при этом резистентность в сосудах матки снижается. Почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации увеличиваются на 50% во время физиологической беременности и снижаются на 30% при ПЭ вследствие эндотелиоза капилляров клубочков [33]. Ряд продольных и поперечных исследований продемонстрировал снижение активности ренина плазмы, повышение АД, снижение скорости клубочковой фильтрации и частое развитие отеков при ПЭ как следствие переполненных сосудов с повышенной резистентностью [34].
Кроме того, у беременных с ПЭ, особенно с ранним ее началом, отмечается снижение сердечного выброса, повышение сосудистой резистентности и диастолическая дисфункция сердца. У пациенток с ранней ПЭ обычно наблюдается снижение сердечного выброса, повышение сосудистой резистентности [35, 36], снижение ЧСС и ударного объема. Данный фенотип обозначается как «высокорезистентный». Повышение сосудистой сопротивляемости также тесно взаимосвязано с развитием задержки роста плода. У пациенток с поздней ПЭ, наоборот, как правило, регистрируются повышенный сердечный выброс и снижение сосудистой резистентности, что также выражается в увеличении ЧСС и ударного объема и в умеренной сердечно-сосудистой дисфункции. Гемодинамический фенотип поздней ПЭ называют с «высоким выбросом» [32].
Несмотря на значительный прогресс в понимании этиопатогенеза ПЭ, терапевтическая концепция не менялась десятилетиями. Все антигипертензивные препараты проходят через плаценту, и опасения по поводу их тератогенного эффекта послужили стимулом к множеству исследований, изучающих их безопасность. Не было выявлено повышения частоты врожденных пороков развития, в том числе центральной нервной системы, у детей, рожденных от матерей, получающих антигипертензивную терапию [37, 38]. Кроме того, уровень IQ детей был сопоставим между группами пациенток с гипертензией, получавших и не получавших терапию во время беременности [39].
Согласно всем протоколам, международным и национальным, первой линией антигипертензивной терапии во время беременности является метилдопа или лабеталол, в странах, где он доступен [40]. Все группы антигипертензивных препаратов обладают различными механизмами действия, и не существует доказательств преимущества какой-либо одной из данных групп лекарственных средств. Однако длительный прием атенолола доказанно ассоциирован с задержкой роста плода [41]. Важно помнить о недопустимости назначения блокаторов рецепторов ангиотензиногена и ингибиторов ангиотензинпревращающего фактора ввиду повышенной частоты дисгенезии почек и легочной гипоплазии у плода [42], а также спиронолактона из-за антиандрогенного влияния на плод.
Поскольку, согласно многим исследованиям, у беременных отмечаются выраженные гемодинамические изменения еще задолго до манифестации ГРБ, особый интерес представляет нетрадиционный подход к назначению антигипертензивной терапии данным пациенткам. Это так называемый фенотип-обоснованный менеджмент ПЭ или гемодинамически-обоснованная терапия ГРБ. Отдельного внимания заслуживает тот факт, что знание параметров гемодинамики может способствовать более адекватному и персонифицированному назначению антигипертензивных препаратов, которые снижают АД посредством разных механизмов. Известно, что АД контролируется сердечным выбросом и сосудистой резистентностью. Нифедипин препятствует проникновению ионов кальция в кальциевые каналы гладкомышечных клеток, таким образом, регулируя тонус сосудов и, соответственно, общую периферическую сосудистую сопротивляемость. Вследствие вазодилатации активируется симпатическая нервная система, что приводит к повышению ЧСС и, в итоге, сердечного выброса. Метилдопа не влияет на сердечный выброс, однако вследствие ингибирования симпатической системы снижает постнагрузку, венозный возврат и обладает отрицательным хроно- (снижение ЧСС) и инотропным (снижение сократимости сердечной мышцы) эффектом наряду с вазодилатационными свойствами. Что касается неселективного бета-блокатора лабеталола и разрешенных во время беременности прочих бета-блокаторов, то ввиду их отрицательного инотропного и хронотропного эффектов они, предположительно, предпочтительны в группе пациенток с повышенным сердечным выбросом и сниженной периферической сосудистой сопротивляемостью [43].
Еще в 2017 г. было предложено назначать беременным с ГРБ лабеталол или нифедипин в зависимости от гемодинамических параметров матери [44]. Было показано снижение частоты развития тяжелой гипертензии при данном подходе (3,8% против 18%). В своей дальнейшей работе авторы изучили эффективность приема лабеталола в качестве терапии 1-й линии. Согласно полученным данным, 23% больных были резистентны к назначенной терапии, и им требовалось назначение 2-го гипотензивного препарата. Более того, в данной группе пациенток была повышена частота тяжелой гипертензии (33,3% против 2,9%; р<0,001) и рождения маловесных новорожденных в более ранние сроки гестации (2308 г против 3099 г; р<0,001 и 36 против 39 недель; р<0,001). Всем участникам исследования проводилась оценка гемодинамического статуса, и у пациенток, не ответивших на лечение лабеталолом, регистрировалось снижение сердечного выброса и повышение сосудистой резистентности [45].
В прорывной работе Mulder E. et al. (2021) подбор гипотензивного препарата также осуществлялся на основании особенностей гемодинамического профиля пациенток. В данное продольное исследование входили пациентки с ПЭ в анамнезе (n=157), которым проводилось исследование гемодинамики в 12, 16, 20 и 30 недель гестации. В случае выявления изменений в сердечном выбросе и периферической сосудистой резистентности, вне зависимости от цифр АД, пациентке назначались лабеталол, метилдопа или нифедипин. В дальнейшем терапия могла быть скорригирована, исходя из данных динамического исследования гемодинамики. Частота развития ПЭ в опытной группе составила 12% против 22% в группе пациенток, которых вели по стандартному протоколу (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,25–0,88). Что важно, между исследуемыми группами не было различий в сроке родоразрешения (38+1 против 38+2 недель) и весе новорожденного (3148 г против 3180 г соответственно). Таким образом, авторы делают вывод о том, что данная инновационная терапевтическая стратегия является не только эффективной, но и безопасной для потомства [46].
Смена парадигмы назначения антигипертензивной терапии привела к изменению местного клинического протокола ведения пациенток с высоким риском развития ПЭ в одном из медицинских центров Вашингтона [47]. Каждой пациентке индивидуально подбирается антигипертензивный препарат в зависимости от выявленных отклонений в ее гемодинамическом статусе. При повышенном сердечном выбросе (обычно сопровождаемом сниженной сосудистой резистентностью) назначается бета-блокатор: лабеталол или атенолол; в то время как при повышенной сосудистой резистентности (обычно сопровождаемой сниженным сердечным выбросом) препаратом выбора является вазодилататор: нифедипин или допегит. Более того, в случае резистентной гипертензии при повышении ударного объема и объема циркулирующей крови дополнительно с осторожностью назначается диуретик – фуросемид. Также изменения гемодинамики после назначенной терапии оценивались в динамике, что делало возможной коррекцию проводимого лечения. Так, если при динамическом контроле при первоначальном назначении бета-блокаторов отмечались повышение сосудистой резистентности и снижение сердечного выброса, то лечащие врачи либо снижали дозу бета-блокатора, либо дополнительно назначали нифедипин. И наоборот, при нормализации сосудистой сопротивляемости и, как следствие, увеличении сердечного выброса при динамической оценке эффективности терапии дополнительно назначались малые дозы бета-блокаторов с целью коррекции тахикардии. Несмотря на повышенную частоту задержки роста плода при сниженном сердечном выбросе, аккуратный выбор и титрация дозы препарата минимизируют данные риски [48].
В апреле 2024 г. были опубликованы результаты проспективного многоцентрового исследования, в которое были включены 152 пациентки с артериальной гипертензией de novo (гестационная артериальная гипертензия и ПЭ). Беременным антигипертензивная терапия назначалась либо согласно местным протоколам, либо исходя из данных о ее гемодинамическом профиле. В качестве препарата 1-й линии использовались: вазодилататоры (нифедипин или альфа-метилдопа) или бета-блокаторы (лабеталол). Назначенная терапия считалась правильно подобранной при следующих условиях: пациентки с гиподинамическим профилем (низкий сердечный выброс и/или повышенная сосудистая резистентность) получали нифедипин или альфа-метилдопу, а пациентки с гипердинамическим профилем (нормальный или повышенный сердечный выброс и/или сниженная сосудистая резистентность) получали лабеталол. В данном исследовании у большинства беременных регистрировался гиподинамический профиль (75%). Было показано, что частота тяжелой гипертензии была статистически значимо ниже в группе пациенток с гемодинамически правильно подобранной терапией (6% против 19,4%; р=0,02). Более того, в той же группе число женщин, у которых удалось добиться целевых цифр АД в течение 48–72 ч от старта терапии, было статистически значимо больше (70,7% против 50; р=0,02) [49].
Все вышеуказанное дало толчок новому проспективному исследованию, в которое планируют включить 100 беременных с гестационной артериальной гипертензией и ПЭ, которым оценка гемодинамического статуса будет проводиться как до назначения терапии, так и в динамике после ее старта. Результаты будут сопоставлены с данными об уровнях натрийуретического пептида (NT-proBNP) и соотношения sFlt-1/PlGF у исследуемых женщин [50].
Таким образом, исследования последних лет доказывают необходимость пересмотра современной стратегии снижения АД при ГРБ. Появляется все больше данных о лучшем контроле АД, когда первый препарат назначается в первую очередь с целью коррекции гемодинамических нарушений у матери, помимо нормализации АД. Это позволяет достичь целевых значений АД в более короткие сроки и снижает необходимость назначения второго компонента антигипертензивной терапии, что не только уменьшает лекарственную нагрузку на организм беременной женщины, но и минимизирует потенциальное неблагоприятное влияние на развитие плода. Разделение беременных с артериальной гипертензией на пациенток с «высокой резистентностью» и с «высоким выбросом» делает возможным индивидуализированный подход к терапии на основании данных гемодинамического профиля, в отличие от общей стратегии всех известных протоколов назначения универсального фармакологического препарата, подходящего всем.
Заключение
Результаты представленных исследований демонстрируют значимость гемодинамического профиля пациенток с ГРБ и сводятся к рекомендациям оценки не только АД беременной, но также ЧСС, сердечного выброса и периферической сосудистой резистентности в выборе оптимальной персонализированной антигипертензивной терапии. Все вышеизложенное обусловливает клинический императив внедрения данных гемодинамического исследования в менеджмент пациенток с ГРБ, что позволит создать более полную картину заболевания и, соответственно, осознанно подойти к выбору антигипертензивного препарата.
