В основе формирования главных акушерских осложнений лежит ряд патологических синдромов: системной воспалительной реакции (ССВР), метаболический, антифосфолипидный синдромы, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а также генетические формы тромбофилии, которые могут одновременно присутствовать у пациенток, обусловливая особенности течения беременности и тяжесть акушерской патологии. Доказана универсальность пускового механизма развития патологического процесса, в основе которого ведущая роль принадлежит ССВР [3].
Ключевое место в концепции патогенеза акушерских осложнений занимает понятие «фактор риска»,
обозначающее любое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь.
До настоящего времени не созданы точные, достаточно эффективные диагностикумы, которые позволили бы вплотную подойти к созданию концепции прогнозирования акушерских осложнений и разработке патогенетически обоснованных методов их профилактики.
Эндотоксин может являться одним из предикторов развития акушерских осложнений. Эндотоксин – это
липополисахарид, связанный с наружной мембраной грамотрицательных бактерий и состоящий из липида А, полисахаридного ядра и боковой цепи О-полисахарида. Эндотоксин проникает в кровь из двух источников:
1) бактериальной инфекции; 2) бактерий, являющихся нормальной микрофлорой желудочно-кишечного тракта, из которых при патологических условиях эндотоксин попадает в кровоток. Эндотоксин является мощным стимулятором синтеза цитокинов, особенно TNF-α и IL, которые усиливают реакцию на эндотоксин, активируя нейтрофилы, эндотелиальные клетки,
тромбоциты и вызывая выброс других медиаторов: фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов, компонентов комплемента, кининов, гистамина, эндорфинов. Эндотоксин активирует внутренний механизм свертывания и систему фибринолиза, это ведет к отложению фибрина в икроциркуляторном русле, нарушению кровотока и усилению ишемии тканей. При грамотрицательном сепсисе эндотоксин запускает свертывание крови напрямую. Кроме активации фактора XII он вызывает экспрессию тканевого фактора на мембране моноцитов и эндотелиальных клеток. В результате процессы свертывания крови резко ускоряются, что приводит к тромбозам и эмболии мелких сосудов.
Изучая особенности акушерского сепсиса и перитонита после кесарева сечения, ученые обнаружили
высокий уровень эндотоксина и определили его динамику в зависимости от клинического течения патологического процесса. При остром воспалительном процессе органов малого таза содержание эндотоксина возрастало параллельно нарастанию тяжести воспалительного процесса. Подобные закономерности были обнаружены и при массивных акушерских кровотечениях, особенно при развитии синдрома полиорганной недостаточно сти. Кроме того, было выявлено, что содержание эндотоксина в крови повышалось параллельно нарастанию тяжести преэклампсии и проявлениям полиорганной недостаточности [6, 7].
Целью настоящего исследования явилось определение динамики уровня эндотоксина в плазме крови
у родильниц с факторами риска реализации тромботических осложнений после абдоминального родоразрешения.
Материал и методы исследования
Нами проведено проспективное изучение клинического состояния 72 родильниц после абдоминального родоразрешения в Центре в 2009–2010 гг. Для определения роли низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактике послеродовых осложнений обследуемых женщин разделили на две группы: в I (основную) группу вошли 38 родильниц после абдоминального родоразрешения, в комплекс терапии которым был включен эноксапарин натрия; во II (группу сравнения) ‒ 34 родильницы после абдоминального родоразрешения, которые не получали эноксапарин натрия.
Критерием включения в исследование послужило наличие у женщин одного или нескольких факторов риска: артериальной гипертензии, носительства протромботических мутаций, варикозной болезни,
индекса массы тела ≥25 кг/м2, возраста ≥35 лет. Критерии исключения: воспалительные процессы
различной локализации в III триместре беременности и применение НМГ в течение 3–4 нед до родоразрешения.
После одобрения этическим комитетом и получения информированного согласия родильницам основной группы через 12—24 ч после абдоминального родоразрешения с целью профилактики воспалительных и тромботических осложнений вводили эноксапарин натрия в дозе 40 мг в сутки в течение 3 дней. Всем родильницам был проведен короткий внутривенный профилактический курс антибиотиками.
Исследование уровня эндотоксина проведено на 1-е, 3–4-е и 6–7-е сут послеоперационного периода методом Hbt LAL (Лизат амебоцитов Limulus), предназначенным для количественного определения эндотоксина в плазме крови. Диапазон измеряемых концентраций эндотоксина составляет от 0,01
до 10 EU/ml . Данный метод основан на способности эндотоксина вызывать изменения концентрации
и цвета суспензии LAL. В присутствии бесцветного субстрата энзиматическая реакция вызывает развитие желтого окрашивания по мере расщепления хромофора, р-нитроанилина. Реакцию останавливают добавлением уксусной кислоты и измеряют абсорбцию при длине волны 405 нм с помощью спектрофотометра. Тестируемый образец анализировали одновременно со стандартами (образцами с известной концентрацией), а концентрацию эндотоксина в неизвестном образце определяли по калибровочной кривой.
Помимо клинического течения послеродового периода оценивались лабораторные показатели крови
в динамике (количество лейкоцитов, нейтрофильного сдвига, СОЭ, уровень фибриногена).
Полученные данные анализировались с помощью программы Statistica 7.0. Определялся характер распределения данных. При получении показателей с распределением, отличающимся от нормального,
для сравнения использовали непараметрические критерии Манна–Уитни и критерий 2.
Результаты исследования и обсуждение
По социально-биологическим характеристикам и объему оперативного вмешательства группы обследованных родильниц были однородны и сопоставимы, что подтверждает случайное распределение пациенток на группы и является признаком рандомизации проводимого исследования. В активном репродуктивном возрасте (до 29 лет) находились 38,6% женщин основной группы и 32,9% – группы сравнения, в позднем репродуктивном возрасте (от 35 лет и старше) – 41,9 и 36,7% соответственно. В ходе проведенного исследования отмечено, что до наступления данной беременности табакокурением страдала каждая пятая женщина. При изучении структуры и частоты встречаемости экстрагенитальной патологии выявлено, что наиболее часто до беременности у обследованных родильниц встречались ОРВИ, детские инфекции, инфекции мочевыводящей системы, что в совокупности составило 60,8% у родильниц основной группы и 56,3% – группы сравнения. Заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь I–II стадий, пролапс митрального клапана, варикозная болезнь) имелись у каждой четвертой пациентки. Эндокринная патология
(гиперандрогения, заболевания щитовидной железы) встречалась у 13,1% женщин основной и у 16,5% – группы сравнения. Почти каждая вторая женщина основной и группы сравнения (45 и 48% соответственно) имели избыточную массу тела или I–II степени ожирения. У 39% родильниц основной и у 28% родильниц группы сравнения на момент родов имели место хронические заболевания ЛОР-органов. В 87% случаев у женщин основной и в 79% – у женщин группы сравнения был выявлен полиморфизм генов тромбофилии, из них в основной группе в 27,1% и в группе сравнения в 19,9%
случаев определялась одна генетическая тромбофилия (гетерозиготный полиморфизм гена метилтетрагидрофолат редуктазы), в остальных – сочетание различных генетических тромбофилий.
Среди гинекологических заболеваний, перенесенных до наступления беременности, наиболее часто
встречались воспалительные заболевания матки и придатков (48,5 и 38,1%), патология шейки матки
(11,4 и 10,2%), миома матки (3,8 и 2,1%), эндометриоз (3,7 и 2,6%) у родильниц основной группы и группы сравнения соответственно.
При изучении акушерского анамнеза установлено, что в основной группе первобеременными были 37,5%, из них первородящими – 54,9%, в группе сравнения – 29,6 и 62,8% соответственно. Преждевременные роды имели место в основной группе в 7,4% наблюдений, в группе сравнения – в 5,4%. Искусственные аборты в анамнезе имели 6 женщин основной группы и 5 женщин группы сравнения, самопроизвольные выкидыши – 16 и 18% родильниц соответственно в основной и группе сравнения.
При изучении осложнений данной беременности выявлено, что угрозу прерывания в I триместре имели
44,7% пациенток основной группы и 57,1% женщин группы сравнения, угрозу преждевременных родов – 11,7 и 10,1% соответственно в основной и группе сравнения. Кроме того, наблюдались такие осложнения беременности, как многоводие у пациенток основной группы – в 11,7% случаях, в группе сравнения – в 9,1%; плацентарная недостаточность: 21,2 и 15,6% соответственно в основной и группе сравнения.
Основными показаниями к абдоминальному родоразрешению были тяжелая экстрагенитальная патология в 26,2 и 21,6% наблюдений; возраст первородящей в сочетании с осложненным течением данной беременности и отягощенным акушерским анамнезом в 11,8 и 13,1%; беременность, наступившая в результате экстракорпорального оплодотворения, в 7,9 и 10,4%; рубец на матке после предыдущего кесарева сечения в 9,1 и 6,8%; показания со стороны плода в 7,2 и 8,9% наблюдений в основной и группе сравнения соответственно. Длительность операции составила в основной группе 51±4, в группе сравнения – 58,9±3 мин. Средний объем кровопотери составил в основной группе 834±75, в группе сравнения – 912,3±81 мл.
Динамика лабораторных показателей крови в послеродовом периоде представлена в табл. 1.
Результаты исследования показали, что у всех родильниц через 12–24 ч после абдоминального родоразрешения в плазме крови присутствовал эндотоксин: у основной группы его уровень составил 88±15,6 EU/ml•10-3, в группе сравнения – 50±4,9 EU/ml•103. У 8 родильниц группы сравнения уже на 2–3-и сутки в связи с выраженной активацией внутрисосудистого свертывания потребовалось назначение НМГ.
Таблица 1. Динамика ряда показателей периферической крови у родильниц на 1-е и 3–4-е сутки после абдоминального родоразрешения.
На 3–4-е сут уровень эндотоксина в основной и группе сравнения возрос и составил соответственно 133±10,9 EU/ml•10-3 и 135±14,9EU/ml•10-3, что указывало на активацию воспалительной реакции и соответствовало I–II стадиям ССВР, которые мы расценили как нормальный физиологический механизм регуляции взаимодействия человеческого организма с окружающей средой, позволяющий оптимально реагировать на разнообразные экзогенные и эндогенные повреждающие факторы и препятствовать развитию патологического процесса.
На 3–4-е сут после абдоминального родоразрешения возникала необходимость продолжения антибиотикотерапии у 4 (10,5%) пациенток основной группы и у 9 (26,4%) – группы сравнения.
Выявленные гиперкоагуляция, гиперагрегация и активация внутрисосудистого свертывания крови
были расценены как проявление потенциального риска тромбообразования, в связи с чем у 5 (13,1%)
женщин основной и у 7 (20,5%) – группы сравнения была продолжена антикоагулянтная терапия
НМГ. Возможно, это послужило следствием срыва регулирующих систем, которые оказались неспособными поддержать гомеостаз. Следует также отметить, что после 3-дневного профилактического курса в связи с выраженной активацией внутрисосудистого свертывания крови на 5–6-е сут возникла необходимость повторного назначения НМГ 3 (7,8%) родильницам основной группы и 5 (14,7%) – группы сравнения, ранее не получавших НМГ. Полученные данные подтверждают необходимость лабораторного контроля над состоянием системы гемостаза у родильниц группы риска до 7 сут их пребывания в стационаре.
Уровень эндотоксина периферической крови в основной и группе сравнения на 6–7-е сут составил 179,2±17,8 EU/ml•10-3 и 2 09,2±23,1 E U/ml•10-3 соответственно, что, возможно, нашло отраже-
ние в осложнениях послеоперационного периода (табл. 2).
Результат определился как статистически незначимый за счет малого количества исходов. Однако,
основываясь на данных современной эпидемиологии, полученные нами значения позволяют
со значительной степенью достоверности оценить наметившиеся тенденции. Поэтому представляется необходимым увеличение количества наблюдений для получения более доказательных данных.
Возможно, эти осложнения явились следствием деструктивного воздействия провоспалительных
цитокинов и других медиаторов, в результате чего патологический процесс переходит в генерализацию ССВР, одним из маркеров которого может быть эндотоксин (табл. 3).
Аналогичные сведения приводит М.С. Селихова в исследованиях сыворотки крови родильниц с осложненным течением послеродового периода. При возникновении инфекционных осложнений достоверно возрастал уровень цитокинов и у подавляющего большинства родильниц определялся эндотоксин, причем выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести воспалительного процесса и содержанием эндотоксина [5].
Наше исследование подтверждает, что, несмотря на широкое внедрение антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии, септические осложнения в акушерстве не становятся «болезнью прошлого». Как подчеркивает Е.А. Чернуха, в структуре послеродовых воспалительных заболеваний первое место по-прежнему занимает эндометрит [8]. По мнению В.В. Абрамченко, особенностью течения послеродового эндометрита являются стертые клинические процессы, не соответствующие глубине морфологических изменений и не отражающие тяжести состояния родильницы [1]. Доказательством в пользу этого утверждения служат исследования М.И. Ковалева, который указывает, что стертая форма метроэндометрита без яркой манифестации встречается чаще (80%), чем классическая (20%), и имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при диагностике данной патологии [2], что также подтверждается нашим исследованием.
С другой стороны, проблема профилактики острого венозного тромбоза и его грозного осложнения – тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) – у беременных и женщин в родах или послеродовом периоде на протяжении многих лет сохраняет свою актуальность. Как отмечают S. Nelson и соавт. [10], ТЭЛА является одной из лидирующих причин материнской смертности в экономически развитых
странах. Удельный вес умерших от ТЭЛА в структуре причин материнской смертности в 2009 г. в нашей стране, по данным Минздравсоцразвития России, составил 2,8%. Обращает на себя внимание и тот факт, что частота тромбоэмболических осложнений достигает максимума (66%) именно после родов, в то время как до родов они возникают в 34% случаев [9]. Более того, 50% всех венозных тромбозов возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, связаны с гестационным процессом [4]. Необходимо отметить, что более 80% тромбоза глубоких вен протекают бессимптомно и разрешаются спонтанно после восстановления двигательной активности пациентки. Столь высокая частота тромботических осложнений в акушерстве объясняется недооценкой врачами опасности предтромботических состояний, что влечет за собой позднее начало профилактической терапии [11].
Таким образом, понимание взаимосвязи в развитии тромботических и воспалительных процессов позволяет патогенетически подойти к прогнозированию возможных послеродовых осложнений.
Поэтому представляется важным дальнейшее изучение роли эндотоксина как возможного маркера
системной воспалительной реакции в развитии акушерских осложнений. Кроме того, проведенные исследования доказывают целесообразность включения НМГ в комплекс профилактических мероприятий при ведении родильниц с факторами риска реализации тромботических осложнений, т.к. эти препараты обладают не только антикоагулянтной активностью, но и противовоспалительными, а также эндотелиопротективными свой ствами.
Выводы
У родильниц группы риска по развитию тромботических осложнений сохраняется необходимость лабораторного контроля состояния системы гемостаза до 7-х сут их пребывания в стационаре.
Изменение уровня эндотоксина в плазме крови родильниц после абдоминального родоразрешения позволяет рассматривать эндотоксин как один из возможных маркеров развития послеродовых осложнений.
У родильниц, не получавших НМГ с профилактической целью, потребовалось:
• у каждой четвертой женщины назначение НМГ на 2–3-и сут после абдоминального родоразрешения;
• продолжение антибактериальной терапии в 2,5 раза чаще;
• продолжение антикоагулянтной терапии в 1,5 раза чаще;
• возврат к назначению НМГ на 5—6-е сут в 2 раза чаще.
Профилактическое назначение НМГ в послеродовом периоде позволило снизить частоту воспалиных и тромботических осложнений.
