Несмотря на пристальное внимание исследователей, проблема преэклампсии далека от своего решения. В настоящее время описаны новые звенья патофизиологии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии (ПЭ) и выделены наиболее яркие маркеры ее развития [1, 2]. Как известно, причиной эндотелиальной дисфункции во время беременности является нарушение баланса про- и антиангиогенных факторов, ответственных за формирование плаценты и процесса имплантации. При этом увеличение маркеров системной эндотелиальной дисфункции в материнском кровотоке может наблюдаться от 6 недель до дебюта ПЭ и до 5–8 лет после перенесенной ПЭ [3].
В 2016 г. Медицинском журнале новой Англии (New England Journal of Medicine) было опубликовано исследование H. Zeisler и соавт. [1], включившее 14 стран участников, о прогнозировании преэклампсии в краткосрочной перспективе у беременных (исследование PROGNOSIS), включающее определение порогового значения отношения sFlt-1:PlGF исключающего развитие преэклампсии в течение 1 недели после первого посещения, а также риск дебюта данной патологии в течение 4 недель.
Проангиогенные факторы, как известно, представлены сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) и фактором роста плаценты (PIGF), антиангиогенные – растворимым рецептором fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt1) и эндоглином (sEng) [4–7]. VEGF и PIGF стимулируют рост сосудов, которые принимают участие в формировании плацентарного кровообращения. Белок sFlt1 был предложен в 2003 г. в качестве возможного фактора, повреждающего эндотелий при ПЭ [8]. VEGF экспрессируется активированными эндотелиальными клетками при гипоксии, PIGF вырабатывается в плацентарной ткани и здоровых эндотелиальных клетках, при повреждении которых концентрация PIGF значительно увеличивается [9]. ПЭ считается антиангиогенным состоянием, ассоциированным с избыточным попаданием белка sFlt1 в кровоток, который является антагонистом VEGF и PIGF. Избыток sFlt1 в материнском кровотоке приводит к уменьшению свободного уровня циркулирующих VEGF и PIGF, что в дальнейшем снижает их благоприятные эффекты на эндотелий и проявляется гипертензией с протеинурией [10].
Клинически установлено, что преэклампсия характеризуется низкой сывороточной концентрацией свободного PIGF, а также высокой концентрации sFlt1 и sEng, по сравнению с физиологически протекающей беременностью [11]. Кроме того, повышенная концентрация sFlt1 была выявлена в пуповинной крови новорожденных от беременных с ПЭ [12].
Существуют противоречивые данные относительно взаимосвязи концентрации sFlt1 и развитием ПЭ. Крупное исследование случай-контроль, включающее 30 000 беременных женщин в Норвегии, показало, что низкий уровень sFlt1 в I триместре ассоциировался с ранним началом ПЭ. [13]. Также низкая концентрация sFlt1 в I триместре, прогнозирующая раннее начало преэклампсии, была подтверждена в исследованиях J.P. Kusanovic и соавт. [14].
Кроме того было показано, что соотношение PIGF к sEng и sFlt1 обладает высокой чувствительностью и специфичностью для прогнозирования развития ранней ПЭ. По данным R.J. Levine и соавт. [15] было отмечено повышение уровня циркулирующего sFlt1 за 5 недель до клинического дебюта преэклампсии, но не было обнаружено никакой взаимосвязи с уровнем sFlt1 в I триместре беременности и развитием ПЭ.
При изучении функционального состояния эндотелия сосудов у беременных с ПЭ отечественными авторами было выявлено достоверное снижение VEGF и PIGF, увеличение концентрации sFlt1 в 2–4 раза по сравнению со здоровыми беременными и нормализация данных показателей в течение 2–5 суток после родоразрешения. Изложенные выше данные также подтверждают феномен гестационной эндотелиальной дисфункции при ПЭ, который завершается после прекращения беременности [16].
Необходимо отметить, что как при ранней, так при поздней форме ПЭ изменяется уровень sFlt1 в сыворотке крови матери. В исследовании A.K. Wikström и соавт. было показано увеличение концентрации sFlt1 в 43 раза при ранней форме и в 3 раза – при поздней форме ПЭ по сравнению с физиологически протекающей беременностью [17].
В настоящее время считается, что повышение уровня sFlt1 во II триместре достоверно коррелирует с развитием преэклампсии и данный белок является лучшим маркером развития ранней ПЭ. По данным H. Stepan и соавт. совместное определения sFlt1 и sEng в 13 и 20 недель беременности обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении развития ранней ПЭ [18]. В последних работах наиболее достоверным считается прогнозирование развития ПЭ по соотношению sFlt1 к PIGF [19].
Зарубежными авторами показано, что абсолютное значение отношения sFlt1к PIGF более и/или равное 85, является реальным диагностическим маркером ПЭ у пациенток высокого риска [20].
S. Verlohren и соавт. [21] подтвердили высокую диагностическую ценность прогнозирования ПЭ по определению отношения sFlt1к PIGF в интервале от 20 до 33 недель и 6 дней с чувствительностью 95% и специфичностью 94%.
Отечественными исследователями также был предложен скрининг ранней ПЭ на основе оценки содержания PIGF в сыворотке крови и данных допплерометрического исследования пульсационного индекса в маточных артериях в I триместре беременности. Показано, что сочетанное определение данных показателей у пациенток с 11 до 13 недель и 6 дней гестации, эффективно прогнозирует развитие ранней ПЭ, требующей впоследствии досрочного родоразрешения [22].
В связи с вышеизложенным интерес представляет исследование, PROGNOSIS (исследование прогнозирования результата в краткосрочной перспективе у беременных женщин с подозрением на преэклампсию), которое, как указывалось выше, было проведено для определения значения отношения sFlt-1:PlGF для прогнозирования наличия или отсутствия преэклампсии в краткосрочной перспективе, и включило 14 стран участников. В ходе исследования было уточнено: могут ли низкие отношения sFlt-1:PlGF (равные или ниже полученного предельного значения) прогнозировать отсутствие преэклампсии в течение 1 недели после первого посещения, а также могут ли высокие отношения (выше предельного значения) прогнозировать развитие преэклампсии в течение 4 недель.
На когорте, включившей 500 женщин, была определена пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF, равная 38, как имеющая важное прогностическое значение. В последующем валидационном исследовании среди дополнительно обследованных 550 женщин было подтверждено, что отношение sFlt-1:PlGF 38 или ниже имело отрицательное прогностическое значение (то есть отсутствие преэклампсии в течение последующей недели) в 99,3% (95% доверительный интервал [ДИ], от 97,9 до 99,9) с чувствительностью 80,0% (95% ДИ, от 51,9 до 95,7) и специфичностью 78,3% (95% ДИ, от 74,6 до 81,7). Положительное прогностическое значение отношения sFlt-1:PlGF выше 38 для диагноза преэклампсия в течение 4 недель составило 36,7% (95% ДИ, от 28,4 до 45,7) с чувствительностью 66,2% (95% ДИ, от 54,0 до 77,0) и специфичностью 83,1% (95% ДИ, от 79,4 до 86,3), что подтвердило диагностическую ценность предложенной пороговой точки.
Диагностическими критериями преэклампсии на сегодняшний момент являются протеинурия и повышенные цифры артериального давления, но ее клинические проявления изменчивы. Существует потребность в надежном прогностическом факторе преэклампсии (в частности, ее отсутствия) в краткосрочной перспективе у женщин с подозрением на данное осложнение беременности. Ряд пациенток часто госпитализируются до момента, пока заболевание и связанные с ней нежелательные последствия не будут исключены, другие же, требующие госпитализации, упущены. Хотя профилактическая или терапевтическая стратегия все еще отсутствует, за исключением низкой дозы ацетилсалициловой кислоты, которая обладает умеренным профилактическим действием при беременностях высокого риска после I триместра, клинический опыт свидетельствует, что раннее обнаружение и мониторинг приносят пользу.
В исследовании был проведен анализ полученных результатов для определения связи между отношениями sFlt-1:PlGF и общими осложнениями (преэклампсия, эклампсия или HELLP-синдром, а также нежелательные последствия для матери или плода) в течение 1 и 4 недель после исходного посещения. В дополнительном анализе полученных результатов сравнивалось значение клинических данных в отдельности (результаты экспресс-пробы с импрегнированным субстратом на протеинурию и измерений кровяного давления) со значением клинических данных в сочетании с отношением sFlt-1:PlGF с точки зрения прогнозирования преэклампсии.
Прогностические модели были получены на основе пороговых точек sFlt-1:PlGF и срока беременности. Для каждого прогноза применялось три модели (1-недельное исключение и 4-недельное определение): модель с одной пороговой точкой (независимо от срока беременности); модель с двумя пороговыми точками, одна для ранней стадии беременности (от 24 до <34>34 недель); а также модель с пороговой точкой для каждой недели беременности. Для каждой модели отрицательное прогностическое значение, положительное прогностическое значение, чувствительность и специфичность были рассчитаны с использованием стратифицированной перекрестной проверки на достоверность Монте-Карло [23]. Что касается валидации, была выбрана модель с одной пороговой точкой для исключения и определения, поскольку площадь под кривой (AUC) для данной модели была аналогичной каждой из других моделей, при этом отдельная пороговая точка 38 была признана предпочтительной по причинам простоты и легкости использования. Прогностическая эффективность оценивалась в когорте подтверждения посредством расчета отрицательного и положительного прогностических значений, чувствительности и специфичности, а также площади под кривой с использованием рабочих характеристических кривых (ROC) с соответствующими 95% доверительными интервалами. Прогностическая эффективность также оценивалась в когортах определения и валидации вместе.
Следует отметить, что в первичный анализ были включены женщины с одноплодной беременностью. Было отобрано 1050 удовлетворяющих критериям участников в 30 местах проведения исследования, которые могли быть подвергнуты обследованию. Возраст, срок беременности, индекс массы тела до беременности и курение не отличались в значительной степени среди участников, у которых развилась или не развилась преэклампсия. Частота возникновения преэклампсии, HELLP-синдрома или обоих в соответствии с установленными в протоколе критериями составила 20,2% в когорте определения и 17,8% в когорте подтверждения. Случаи эклампсии отсутствовали.
Среднее отношение sFlt-1:PlGF было повышенным среди участников, у которых преэклампсия или HELLP-синдром развились в течение 1 недели (146,4) или в течение 4 недель (104,8). Для участников, у которых данные заболевания не развились, среднее отношение составило 6,3 спустя 1 неделю и 5,5 в течение 4 недель.
Что касается модели с одной пороговой точкой, модели стадии беременности и модели недели беременности соответственно, AUC составили 89,2, 90,9 и 90,5% для 1-недельного исключения и 86,4, 86,2 и 86,2% для 4-недельного определения. Для выбранной модели с одной пороговой точкой средние пороговые точки, полученные в когорте определения, составили 38,2 (1-недельное исключение) и 37,5 (4-недельное определение). Применение одной пороговой точки 38 для всех сроков беременности и для обоих сроков (1-недельное исключение и 4-недельное определение) было признано простой прогностической моделью.
В когорте подтверждения среднее отношение sFlt-1:PlGF составило 87,8 и 59,4 для участников, у которых преэклампсия или HELLP-синдром развились в течение 1 недели и 4 недель соответственно, по сравнению с 8,0 и 6,3 среди участников, у которых данные заболевания не развились. Отрицательное прогностическое значение (отсутствие диагноза преэклампсия, эклампсия или HELLP-синдром в течение 1 недели) 38 или ниже для отношения sFlt-1:PlGF составило 99,3% (95% ДИ, от 97,9 до 99,9), положительное прогностическое значение (диагноз преэклампсия, эклампсия или HELLP-синдром в течение 4 недель) составило 36,7% (95% ДИ, от 28,4 до 45,7).
Прогностическая эффективность sFlt-1 и PlGF, использовавшихся по отдельности, не превышала прогностическую эффективность отношения sFlt-1:PlGF. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что добавление отношения sFlt-1:PlGF к протеинурии и показателям артериального давления улучает прогнозирование преэклампсии (как исключение в течение 1 недели, так и определение в течение 4 недель).
Отношение sFlt-1:PlGF 38 или ниже являлось прогностическим фактором отсутствия нежелательных последствий для плода в течение 1 недели (отрицательное прогностическое значение в когорте определения, 99,5% [95% ДИ, от 98,1 до 99,9]; отрицательное прогностическое значение в когорте подтверждения, 99,3% [95% ДИ, от 97,9 до 99,9]); отношение выше 38 являлось прогностическим фактором наличия данных последствий по прошествии 4 недель (положительное прогностическое значение в когорте определения, 37,2% [95% ДИ, от 28,6 до 46,4]; положительное прогностическое значение в когорте подтверждения, 47,5% [95% ДИ, от 38,4 до 56,8]. Отношение sFlt-1:PlGF выше 38 также было связано с более ранним сроком родов.
Преэклампсия является одним из основных факторов, связанных с заболеваемостью и смертностью беременных, при этом лечение данного комплексного синдрома требует усовершенствования [6, 10]. Артериальная гипертензия и протеинурия имеют низкое прогностическое значение для преэклампсии и связанных с ней нежелательных последствий. Ангиогенные и антиангиогенные же факторы имеют отношение к патофизиологии преэклампсии [24, 25]. В исследовании PROGNOSIS для исключения преэклампсии, эклампсии и HELLP-синдрома в течение 1 недели после определения отношения была подтверждена одна пороговая точка для отношения sFlt-1:PlGF, независимо от срока беременности. Способность точного исключения преэклампсии, эклампсии и HELLP-синдрома в течение 1 недели на основе отношения sFlt-1:PlGF позволит снизить необоснованные госпитализации на фоне интенсивного амбулаторного наблюдения. В клинической практике отрицательное прогностическое значение играет ключевую роль в обследовании пациента с подозрением на преэклампсию, поскольку невозможность выявления заболевания может иметь крайне неблагопритяные последствия для плода или матери.
Наблюдаемое положительное прогностическое значение отношения sFlt-1:PlGF составило 36,7%, что обосновывает его использование для прогнозирования по сравнению с клиническими переменными. Определение белка в моче и измерение артериального давления имеет положительное прогностическое значение, равное всего лишь 20%, в выявлении связанных с преэклампсией нежелательных последствий [26].
В целом, отношение sFlt-1:PlGF продемонстрировало лучшую диагностическую эффективность, чем отдельные биомаркеры [27–31]. В данном исследовании прогностическая эффективность sFlt-1 и PlGF по отдельности не превышала прогностическую эффективность отношения sFlt-1:PlGF.
Пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF 38 или ниже также имеет значение в прогнозировании отсутствия преэклампсии или нежелательных последствий для матери или плода в течение 1 недели. В обеих когортах вместе, объединяющих 1050 участников, было выявлено только два нежелательных последствия для матери, оба у женщин, которые имели высокие отношения sFlt-1:PlGF. Было невозможно определить прогностическую эффективность отношения sFlt-1:PlGF отдельно для нежелательных последствий для матери, поскольку выявлено всего два таких случая.
В предыдущих исследованиях изучалось отношение sFlt-1:PlGF для прогнозирования преэклампсии, но эти исследования не были проспективными и включали меньшее количество участников, чем данное, либо имели отличающиеся критерии включения и исключения [32–35]. Данное исследование продолжает ранее проведенные и подтверждает возможность прогнозирования преэклампсии в краткосрочной перспективе на основе определения отношения sFlt-1:PlGF.
Вместе с тем исследование имеет ограничения. Данные подтверждены с использованием иммуноанализов Elecsys, при этом оптимальная пороговая точка отношения может отличаться при использовании других анализов. Более того, PROGNOSIS является наблюдательным исследованием. Данные на основе рандомизированных исследований необходимы для определения, может ли использование отношения в клинической практике, по сравнению с текущим стандартным лечением, снизить необоснованные госпитализации и расходы, имея улучшенные или аналогичные результаты в отношении нежелательных последствий для матери или плода.
Заключение
Учитывая вышесказанное, перечисленные про- и антиангиогенные факторы могут считаться неинвазивными диагностическими маркерами развития преэклампсии. Однако на современном этапе развития науки продолжается поиск предикторов развития данного патологического состояния с максимальной чувствительностью и специфичностью.
