Принципы комплексной оценки и подготовки эндометрия у пациенток программ вспомогательных репродуктивных технологий

Кузьмичев Л.Н., Смольникова В.Ю., Калинина Е.А., Дюжева Е.В.

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ, Москва
Представлен обзор литературы по проблеме, посвященной оценке морфофункциональных параметров и подготовке эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Рассматриваются неинвазивные методы диагностики внутриматочной патологии — ультрасонография, магнитно-резонансная томография и инвазивные — гистероскопия, биопсия эндометрия. Особое внимание уделено параметрам оценки рецептивности эндометрия с помощью иммуногистохимического исследования. Определен комплексный подход к лечению различных патологических состояний, приводящих к неполноценности эндометрия, важная роль в котором принадлежит физическим факторам.

Ключевые слова

программы ВРТ
патология эндометрия
рецептивность
методы лечения

В настоящее время в нашей стране отмечается устойчивая тенденция роста частоты бесплодного брака, достигающей «критического» уровня 15% среди супружеских пар детородного возраста, что является не только медицинской, но и социально-демографической проблемой и обусловливает возрастающий интерес к применению новых высокотехнологичных видов медицинской помощи [7, 12].В последние десятилетия важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия явились разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Их своевременное использование в 1,5 раза (с 42,9 до 63,1%; p<0,001) увеличивает эффективность лечения при всех формах бесплодия. Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ) является методом выбора у женщин с 3—4-й степенью распространения спаечного процесса в малом тазу, при гипергонадотропных состояниях, при мужских, иммунологических причинах бесплодия, а также у пациенток старше 35 лет с сочетанными изменениями репродуктивной системы [4]. Кроме того, длительное отсутствие беременности у молодых супругов с менее выраженными изменениями репродуктивных органов также может быть показанием к применению методов ВРТ.

Повышение эффективности существующих и разработка новых методов лечения бесплодия невозможны без изучения механизмов регуляции имплантации — одного из наиболее сложных этапов развития взаимоотношений между эмбрионом и материнским организмом. «Имплантационное окно» — это период установления активных взаимодействий эмбриона и эндометрия, приводящих к имплантации бластоцисты и наступлению беременности. Этому временному интервалу соответствует 6-8-й день после пика лютеинизирующего гормона или 20—22-й день менструального цикла. На этом ограниченном во времени этапе рецептивность эндометрия максимальна по отношению к проникающей в полость матки бластоцисте. Именно состояние максимальной рецептивности эндометрия, его восприимчивости к молекулярным сигналам, поступающим со стороны эмбриона, позволяет процессам адгезии бластоцисты и инвазии трофобласта протекать адекватно [9, 20].

Процесс имплантации — сложный диалог между эмбрионом и эндометрием, находящийся под контролем эндокринных и паракринных факторов, комплексно оценить которые в настоящее время достаточно сложно. На данном этапе развития медицины интерес исследователей сконцентрирован на изучении отдельных факторов, обеспечивающих оптимальную восприимчивость эндометрия в период «окна имплантации».

В основе патологических процессов, поражающих матку как орган-мишень, лежат воздействия каких-либо первичных этиологических факторов: инфекционного — с развитием хронического эндометрита, что наиболее часто встречается при трубно-перитонеальном бесплодии; дисгормонального — с развитием гиперпластических процессов при эндокринном бесплодии и миоме матки и сочетанных, приводящих к формированию полипов и внутриматочных синехий [11].

В результате повреждающего действия формируются патологические изменения в эндо- и миометрии, сопровождающиеся в ряде случаев нарушением рецепторного аппарата матки, дефектами имплантации и бесплодием. Точность оценки состояния эндометрия, его морфофункциональной полноценности (с использованием как инвазивных, так и неинвазивных методов) до проведения программ ВРТ определяет тактику, патогенетическое лечение и успех предгравидарной подготовки.

Неинвазивная оценка эндометрия включает в себя высокоразрешающую трансвагинальную ультрасонографию, ультрасонографию в режиме 3D, комбинацию трансвагинального цветового допплеровского картирования с импульсной допплерометрией с эхографией вреальном масштабе времени, а также магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Объективная интерпретация ультразвуковых характеристик эндометрия (толщина, структура) с его истинным состоянием (степень зрелости и готовность к имплантации эмбриона) является одним из важнейших факторов для определения «окна имплантации» у человека, что имеет большое практическое значение при определении оптимального времени переноса эмбриона и наступления беременности [6, 22]. В первую очередь могут быть объективно оценены и проанализированы толщина и ультразвуковая структура эндометрия. Связь между толщиной эндометрия и возможностью имплантации длительное время была в фокусе интересов исследователей, однако однозначного мнения о минимальной толщине эндометрия в момент переноса эмбриона до сих пор нет [21].Считается, что эхографическая структура эндометрия в виде «тройной линии» и его толщина более 8 мм являются позитивными ультразвуковыми параметрами, отражающими нормальную трансформацию эндометрия, и при наличии такой характеристики чаще наступают беременности в циклах ЭКО [16, 17].

Комбинация трансвагинального цветового картирования и импульсной допплерометрии с эхографией в реальном масштабе времени позволяет получить информацию о состоянии гемодинамики в сосудах матки, взаимосвязи характера кровоснабжения эндометрия и успешности последующей имплантации [3]. У пациенток с ранее безуспешными исходами программы ЭКО в 82,3% случаев выявляются нарушения внутриорганной маточной гемоциркуляции. При этом повышение индексов сосудистого сопротивления (IR) на уровне маточных артерий отмечено в 27,3% случаев, аркуатных — в 16,5% случаев, радиальных — в35,5% случаев, а их сочетанные нарушения выявлены в 20,6% случаев [1].

При проведении допплерометрии сосудов матки в день переноса эмбрионов повышение индекса резистентности на уровне радиальных артерий более 0,67 целесообразно рассматривать как показание к отмене переноса эмбрионов в данном цикле и их криоконсервации с целью последующего использования при более благоприятных условиях для имплантации или включения супружеской пары в программу «суррогатного материнства» [1]. Ультразвуковое исследование является высокоинформативным методом, позволяющим выявлять внутриматочную патологию [5, 9, 11], что является показанием для гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и стенок полости матки и патоморфологическим исследованием соскоба эндометрия. У пациенток программы ЭКО хронический эндометрит выявляется почти в половине случаев (47%), полипы эндометрия — у трети пациенток (в том числе железисто-фиброзные — в 24%, железистые — в 11%), гиперплазия эндометрия — у шестой части от верифицированной патологии эндометрия [9].МРТ обладает высокой разрешающей способностью, что позволяет уточнить наличие внутриматочной патологии, при этом возможно определение особой зоны, названной переходной, которая представляет собой соединение базального слоя эндометрия и подслизистого слоя миометрия и является наиболее значимой в диагностике хронического эндометрита. Наиболее частыми признаками заболевания по данным МРТ являются неровные контуры «переходной» зоны и ее неоднородная структура, отек миометрия, расширение полости матки, неоднородная структура функционального слоя эндометрия [8]. Лечение, направленное на восстановление репродуктивной функции, проводится в соответствии с выявленной патологией и обязательным контролем излеченности перед проведением ЭКО.

Возможными вариантами воздействия на маточный кровоток и, следовательно, состояние эндо-метрия могут быть использование донатора оксида азота (силденафила цитрат) или низкочастотной магнитотерапии, дающих сосудорасширяющий эффект. Использование донатора оксида азота рекомендовано пациенткам, у которых изменения состояния эндометрия не затрагивают базальный слой и отсутствуют нарушения маточной перфузии на уровне миометрий — эндометрий. Применение интенсивной низкочастотной магнитотерапии в рамках подготовки к программе ЭКО показано пациенткам с трубно-перитонеальным бесплодием и указанием на наличие перенесенных воспалительных заболеваний эндометрия в сочетании с нарушениями маточной гемодинамики на уровнях как крупных, так имелких маточных артерий. Интенсивная низкочастотная магнитотерапия проводится с помощью аппарата «Полюс-2» и не имеет каких-либо специальных противопоказаний [10]. Для женщин с «тонким» эндометрием и наличием глубоких изменений параметров маточной гемодинамики целесообразно применение сочетанного воздействия в виде низкочастотной магнитотерапии в цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции, с последующим применением силденафила цитрата в лечебном цикле ЭКО. При выявлении во время гистероскопии полипов в сочетании с воспалительными изменениями в эндометрии в качестве компонентов предгравидарной подготовки используются физические методы лечения. При выявлении железисто-фиброзных полипов применяют комбинированные пероральные контрацептивы, в случае обнаружения аденоматозных полипов или гиперплазии эндометрия — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона [11].

После медикаментозного или хирургического лечения больных с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции могут сохраняться различные структурно-функциональные изменения эндометрия, снижающие его имплантационный потенциал и препятствующие успешному развитию беременности.

Использование физических факторов электромагнитной природы у пациенток с внутриматочной патологией формирует значимый лечебный эффект, связанный с изменением характера менструальной кровопотери, уменьшением болевых ощущений, восстановлением регионарной и органной гемодинамики.

Индуцированное применением физических методов ремоделирование молекулярных характеристик эндометрия приводит к восстановлению его рецептивности: регрессу воспаления и фиброза, регуляции процессов ангиогенеза, регенерации и рецепции половых стероидов [10].

Эффективность применения лечебных физических факторов различной природы зависит от соответствия преобладающего эффекта лечебного действия ведущему синдрому или патогенетическому варианту заболевания. Электролечебные физические факторы наиболее эффективны при фиброзе эндометрия, магнитолечебные — при его воспалении [10].

Наиболее часто причиной функциональной неполноценности эндометрия является хронический эндометрит. Использование современных методов исследования при хроническом эндометрите позволяет значительно улучшить диагностику данной патологии, осуществлять прогностическое моделирование межклеточных взаимодействий и оценивать адекватность терапевтических воздействий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевый гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.

Комплексное лечение хронического эндометрита должно проводиться по этапам: на первом этапе назначаются антимикробные, иммуномодулирующие, противовоспалительные препараты, на втором восстановительном этапе дифференцированно применяется метаболическая терапия и физиотерапия.

При стерильных посевах эндометрия у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита и типичной морфологической картиной заболевания оправдано проведение эмпирической терапии препаратами широкого антибактериального и противовирусного спектра действия [13].

Отсутствие внутриматочной патологии не всегда является свидетельством функциональной полноценности эндометрия. Для оценки его имплантационных свойств наряду свышеперечисленными традиционными методами используется диагностика специфических маркеров рецептивности [2, 14].

«Золотым стандартом» оценки рецептивности эндометрия долгое время считалась биопсия, которую использовали в первую очередь для определения дефекта лютеиновой фазы [20]. Биопсия эндометрия, выполненная в лютеиновую фазу, позволяет определить признаки задержки секреторной трансформации эндометрия. Задержка в развитии более чем на 2 дня подтверждает дефект лютеиновой фазы. Возможность легкого получения эндометриальной ткани породила большие надежды, что биопсия будет обеспечивать необходимую информацию о рецептивности эндометрия. Однако ряд исследователей признают, что тонкие признаки изменений состояния ткани до сих пор ускользают от гистологической визуализации [19, 24].Одним из наиболее изученных морфологических маркеров рецептивности эндометрия являются пиноподии — структуры, появляющиеся в апикальной части поверхностного эпителия эндометрия, которые существуют в течение 24—48 ч между 19-м и 21-м днем цикла [18]. Как известно, для исследования пиноподий необходима сканирующая электронная микроскопия [25]. Однако размер пиноподий у человека составляет в среднем 6 мкм и в последнее время некоторые авторы [23] считают возможным оценить процент поверхностных клеток эпителия сналичием пиноподий при рутинном гистологическом исследовании с использованием световой микроскопии. Хотя точная функция пиноподий полностью не изучена, предполагают, что на их поверхности экспрессируются молекулы, необходимые для аппозиции и адгезии бластоцисты: лейкозингибирующий фактор, НОХА 10, интегрин αvβ3, глютаредоксин [ 15, 18, 26], HB-EGF [27].Определение иммуногистохимическим методом количества прогестероновых (PП) и эстрогеновых (PЭα) рецепторов и их соотношения в эндометрии также является прогностически значимым для функциональной оценки готовности эндометрия к имплантации. У женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе выявлены различные варианты дисбаланса экспрессии стероидных рецепторов (РП=РЭα, РП<РЭα, РП>РЭα<2) в сочетании с нарушением развития пиноподий в период «окна имплантации». Прогностически наиболее неблагоприятным для наступления беременности является отсутствие снижения экспрессии РЭα в фазу секреции (вариант дисбаланса РП/РЭα<2). У некоторых пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе выявлена недостаточность рецепторного аппарата эндометрия, что требует предварительной подготовки [2]. Комплексная терапия при недостаточности рецепторного аппарата у женщин с внешне сохраненными параметрами овуляторного менструального цикла включает лечение, направленное на усиление ангиогенеза и трофических процессов в эндометрии, циклическую гормональную терапию, физиолечение и метаболическую терапию.

В результате иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток, имеющих безуспешные попытки ЭКО в анамнезе, выявлено снижение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и отсутствие тенденции к усилению его экспрессии от глубокого гистологического слоя эндометрия к поверхностному. Причем снижение содержания VEGF можно рассматривать, как неполноценную функциональную активность эндометрия в период «имплантационного окна» и прогностически неблагоприятный фактор исхода программы ВРТ [9].

Показатели, характеризующие восприимчивость эндометрия, продолжают исследоваться, а клиническая значимость каждого из них всесторонне обсуждается [20].

Таким образом, отсутствие органической патологии эндометрия не исключает его функциональную неполноценность. Нарушение восприимчивости эндометрия в период «окна имплантации» у женщин с безуспешными попытками ЭКО в анамнезе может проявляться дисбалансом клеточных факторов, формированием подпороговых функциональных нарушений и требует дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Алиева К.У. Оптимизация подготовки эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения у пациенток с нарушениями маточной гемодинамики: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2007.

2. Дюжева Е.В., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н., Коган Е.А. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ // Вестн. РУДН. Серия «Медицина»: Акуш. и гин. — 2009. — № 6. — С. 98 — 104.

3. Каменецкий Б.А. Допплерометрия кровотока в сосудах матки как прогностический фактор при лечении бесплодия // Пробл. репрод. — 2001. — № 4. — С. 50—55.

4. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. ‒ Москва, 2003.

5. Корнеева И.Е., Феоктистов А. А., Шуршалина А.В. Другие патологические изменения матки и эндометрия как причина бесплодия (классификация, клиника, диагностика, лечение) // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: Руководство для врачей. — М., 2005. — С. 397—427.

6. Корсак В.С., Каменецкий Б.А., Михайлов А.В. Значимость толщины и ультразвуковой структуры эндометрия в программе ЭКО И ПЭ // Пробл. репрод. — 2001. — № 3. — С. 36—39.

7. Кулаков В.И., Леонов Б.В., Кузьмичев Л.Н. Лечение женского и мужского бесплодия — М., 2005.

8. Мартынов С.А. Возможности электротерапии в подготовке пациенток с хроническим эндометритом к программам ВРТ: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2005.

9. Ольховская М.А. Комплексная оценка состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2007.

10. Cилантьева Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2008.

11. Феоктистов А.А. Маточный фактор в клинике женского бесплодия: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2006.

12. Фролова О.Г., Токова З.З. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья // Акуш. и гин. — 2005. — № 1. — С. 3—6.

13. Шуршалина А.В. хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2007.

14. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Hum. Reprod. Update. — 2006. — Vol. 12. — Р. 731—746.

15. Agadjanova L., Stavreus-Evers A., Nikas Y. et al. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, as well as its receptor, in human endometrium // Fertil. and Steril. — 2003. — Vol. 79. — P. 808— 814.

16. Al-Ghamdi A., Coskun S., Al-Hassan S. et al. The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) outcome) // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2008. — Vol. 6. — Р. 37.

17. Bassil S. Changes in endometrial thickness, length and pattern in predicting pregnancy outcome during ovarian stimulation in vitro fertilization // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 18. — Р. 258—263.

18. Bentin-Ley U. Relevance of endometrial pinopodes for human blastocyst implantation // Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 15. — P. 67—73.

19. Coutifaris C., Myers E.R., Guzick D.S.Guzick D.S et al. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status // Fertil. and Steril. — 2004. — Vol. 82. — P. 1264—1272.

20. Devroey P., Bourgain C., Macklon N. S., Fauser B. C. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity // Trends Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 15. — P. 84—90.

21. Dietterich C., Check J. H., Choe J. K. et al. Increased endometrial thickness оn the day of human chorionic gonadotropin injection does not adversely affect pregnancy оr implantation rates following in vitro fertilization-embryo transfer // Fertil. and Steril. ‒ 2002. —Vol. 77. — P. 781—786.

22. Kovacs P., Matyas S., Boda K., Kaali S.G. The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18. — Р. 2337—2341.

23. Kulakova E.B., Dyuzheva E.V., Kogan E.A. et al. // The 3-rd Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics Gynecology and Infertility –Peking, 2009. — P. 1A.

24. Myers E. R., Silva S., Barnhart K. et al. Interobserver and intraobserver variability in the histological dating of the endometrium in fertile and infertile women // Fertil. and Steril. — 2004. — Vol. 82. — P. 1278— 1282.

25. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology // Semin. Reprod. Med. — 2000. — Vol. 18. — P. 229—236.

26. Quinn C. E., Casper R. F. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity // Hum. Reprod. Update. — 2009. — Vol. 15. — P. 229—236.

27. Stavreus-Evers A., Aghajanova L., Brismar H. et al. Co-existence of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor and pinopodes in human endometrium at the time of implantation // Mol. Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 8. — P. 765— 769.

Об авторах / Для корреспонденции

Кузьмичев Леонид Николаевич, д-р мед. наук, зам дир. ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (8-495) 438-22-00

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.