В настоящее время в нашей стране отмечается устойчивая тенденция роста частоты бесплодного брака, достигающей «критического» уровня 15% среди супружеских пар детородного возраста, что является не только медицинской, но и социально-демографической проблемой и обусловливает возрастающий интерес к применению новых высокотехнологичных видов медицинской помощи [7, 12].В последние десятилетия важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия явились разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Их своевременное использование в 1,5 раза (с 42,9 до 63,1%; p<0,001) увеличивает эффективность лечения при всех формах бесплодия. Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ) является методом выбора у женщин с 3—4-й степенью распространения спаечного процесса в малом тазу, при гипергонадотропных состояниях, при мужских, иммунологических причинах бесплодия, а также у пациенток старше 35 лет с сочетанными изменениями репродуктивной системы [4]. Кроме того, длительное отсутствие беременности у молодых супругов с менее выраженными изменениями репродуктивных органов также может быть показанием к применению методов ВРТ.
Повышение эффективности существующих и разработка новых методов лечения бесплодия невозможны без изучения механизмов регуляции имплантации — одного из наиболее сложных этапов развития взаимоотношений между эмбрионом и материнским организмом. «Имплантационное окно» — это период установления активных взаимодействий эмбриона и эндометрия, приводящих к имплантации бластоцисты и наступлению беременности. Этому временному интервалу соответствует 6-8-й день после пика лютеинизирующего гормона или 20—22-й день менструального цикла. На этом ограниченном во времени этапе рецептивность эндометрия максимальна по отношению к проникающей в полость матки бластоцисте. Именно состояние максимальной рецептивности эндометрия, его восприимчивости к молекулярным сигналам, поступающим со стороны эмбриона, позволяет процессам адгезии бластоцисты и инвазии трофобласта протекать адекватно [9, 20].
Процесс имплантации — сложный диалог между эмбрионом и эндометрием, находящийся под контролем эндокринных и паракринных факторов, комплексно оценить которые в настоящее время достаточно сложно. На данном этапе развития медицины интерес исследователей сконцентрирован на изучении отдельных факторов, обеспечивающих оптимальную восприимчивость эндометрия в период «окна имплантации».
В основе патологических процессов, поражающих матку как орган-мишень, лежат воздействия каких-либо первичных этиологических факторов: инфекционного — с развитием хронического эндометрита, что наиболее часто встречается при трубно-перитонеальном бесплодии; дисгормонального — с развитием гиперпластических процессов при эндокринном бесплодии и миоме матки и сочетанных, приводящих к формированию полипов и внутриматочных синехий [11].
В результате повреждающего действия формируются патологические изменения в эндо- и миометрии, сопровождающиеся в ряде случаев нарушением рецепторного аппарата матки, дефектами имплантации и бесплодием. Точность оценки состояния эндометрия, его морфофункциональной полноценности (с использованием как инвазивных, так и неинвазивных методов) до проведения программ ВРТ определяет тактику, патогенетическое лечение и успех предгравидарной подготовки.
Неинвазивная оценка эндометрия включает в себя высокоразрешающую трансвагинальную ультрасонографию, ультрасонографию в режиме 3D, комбинацию трансвагинального цветового допплеровского картирования с импульсной допплерометрией с эхографией вреальном масштабе времени, а также магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Объективная интерпретация ультразвуковых характеристик эндометрия (толщина, структура) с его истинным состоянием (степень зрелости и готовность к имплантации эмбриона) является одним из важнейших факторов для определения «окна имплантации» у человека, что имеет большое практическое значение при определении оптимального времени переноса эмбриона и наступления беременности [6, 22]. В первую очередь могут быть объективно оценены и проанализированы толщина и ультразвуковая структура эндометрия. Связь между толщиной эндометрия и возможностью имплантации длительное время была в фокусе интересов исследователей, однако однозначного мнения о минимальной толщине эндометрия в момент переноса эмбриона до сих пор нет [21].Считается, что эхографическая структура эндометрия в виде «тройной линии» и его толщина более 8 мм являются позитивными ультразвуковыми параметрами, отражающими нормальную трансформацию эндометрия, и при наличии такой характеристики чаще наступают беременности в циклах ЭКО [16, 17].
Комбинация трансвагинального цветового картирования и импульсной допплерометрии с эхографией в реальном масштабе времени позволяет получить информацию о состоянии гемодинамики в сосудах матки, взаимосвязи характера кровоснабжения эндометрия и успешности последующей имплантации [3]. У пациенток с ранее безуспешными исходами программы ЭКО в 82,3% случаев выявляются нарушения внутриорганной маточной гемоциркуляции. При этом повышение индексов сосудистого сопротивления (IR) на уровне маточных артерий отмечено в 27,3% случаев, аркуатных — в 16,5% случаев, радиальных — в35,5% случаев, а их сочетанные нарушения выявлены в 20,6% случаев [1].
При проведении допплерометрии сосудов матки в день переноса эмбрионов повышение индекса резистентности на уровне радиальных артерий более 0,67 целесообразно рассматривать как показание к отмене переноса эмбрионов в данном цикле и их криоконсервации с целью последующего использования при более благоприятных условиях для имплантации или включения супружеской пары в программу «суррогатного материнства» [1]. Ультразвуковое исследование является высокоинформативным методом, позволяющим выявлять внутриматочную патологию [5, 9, 11], что является показанием для гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и стенок полости матки и патоморфологическим исследованием соскоба эндометрия. У пациенток программы ЭКО хронический эндометрит выявляется почти в половине случаев (47%), полипы эндометрия — у трети пациенток (в том числе железисто-фиброзные — в 24%, железистые — в 11%), гиперплазия эндометрия — у шестой части от верифицированной патологии эндометрия [9].МРТ обладает высокой разрешающей способностью, что позволяет уточнить наличие внутриматочной патологии, при этом возможно определение особой зоны, названной переходной, которая представляет собой соединение базального слоя эндометрия и подслизистого слоя миометрия и является наиболее значимой в диагностике хронического эндометрита. Наиболее частыми признаками заболевания по данным МРТ являются неровные контуры «переходной» зоны и ее неоднородная структура, отек миометрия, расширение полости матки, неоднородная структура функционального слоя эндометрия [8]. Лечение, направленное на восстановление репродуктивной функции, проводится в соответствии с выявленной патологией и обязательным контролем излеченности перед проведением ЭКО.
Возможными вариантами воздействия на маточный кровоток и, следовательно, состояние эндо-метрия могут быть использование донатора оксида азота (силденафила цитрат) или низкочастотной магнитотерапии, дающих сосудорасширяющий эффект. Использование донатора оксида азота рекомендовано пациенткам, у которых изменения состояния эндометрия не затрагивают базальный слой и отсутствуют нарушения маточной перфузии на уровне миометрий — эндометрий. Применение интенсивной низкочастотной магнитотерапии в рамках подготовки к программе ЭКО показано пациенткам с трубно-перитонеальным бесплодием и указанием на наличие перенесенных воспалительных заболеваний эндометрия в сочетании с нарушениями маточной гемодинамики на уровнях как крупных, так имелких маточных артерий. Интенсивная низкочастотная магнитотерапия проводится с помощью аппарата «Полюс-2» и не имеет каких-либо специальных противопоказаний [10]. Для женщин с «тонким» эндометрием и наличием глубоких изменений параметров маточной гемодинамики целесообразно применение сочетанного воздействия в виде низкочастотной магнитотерапии в цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции, с последующим применением силденафила цитрата в лечебном цикле ЭКО. При выявлении во время гистероскопии полипов в сочетании с воспалительными изменениями в эндометрии в качестве компонентов предгравидарной подготовки используются физические методы лечения. При выявлении железисто-фиброзных полипов применяют комбинированные пероральные контрацептивы, в случае обнаружения аденоматозных полипов или гиперплазии эндометрия — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона [11].
После медикаментозного или хирургического лечения больных с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции могут сохраняться различные структурно-функциональные изменения эндометрия, снижающие его имплантационный потенциал и препятствующие успешному развитию беременности.
Использование физических факторов электромагнитной природы у пациенток с внутриматочной патологией формирует значимый лечебный эффект, связанный с изменением характера менструальной кровопотери, уменьшением болевых ощущений, восстановлением регионарной и органной гемодинамики.
Индуцированное применением физических методов ремоделирование молекулярных характеристик эндометрия приводит к восстановлению его рецептивности: регрессу воспаления и фиброза, регуляции процессов ангиогенеза, регенерации и рецепции половых стероидов [10].
Эффективность применения лечебных физических факторов различной природы зависит от соответствия преобладающего эффекта лечебного действия ведущему синдрому или патогенетическому варианту заболевания. Электролечебные физические факторы наиболее эффективны при фиброзе эндометрия, магнитолечебные — при его воспалении [10].
Наиболее часто причиной функциональной неполноценности эндометрия является хронический эндометрит. Использование современных методов исследования при хроническом эндометрите позволяет значительно улучшить диагностику данной патологии, осуществлять прогностическое моделирование межклеточных взаимодействий и оценивать адекватность терапевтических воздействий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевый гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.
Комплексное лечение хронического эндометрита должно проводиться по этапам: на первом этапе назначаются антимикробные, иммуномодулирующие, противовоспалительные препараты, на втором восстановительном этапе дифференцированно применяется метаболическая терапия и физиотерапия.
При стерильных посевах эндометрия у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита и типичной морфологической картиной заболевания оправдано проведение эмпирической терапии препаратами широкого антибактериального и противовирусного спектра действия [13].
Отсутствие внутриматочной патологии не всегда является свидетельством функциональной полноценности эндометрия. Для оценки его имплантационных свойств наряду свышеперечисленными традиционными методами используется диагностика специфических маркеров рецептивности [2, 14].
«Золотым стандартом» оценки рецептивности эндометрия долгое время считалась биопсия, которую использовали в первую очередь для определения дефекта лютеиновой фазы [20]. Биопсия эндометрия, выполненная в лютеиновую фазу, позволяет определить признаки задержки секреторной трансформации эндометрия. Задержка в развитии более чем на 2 дня подтверждает дефект лютеиновой фазы. Возможность легкого получения эндометриальной ткани породила большие надежды, что биопсия будет обеспечивать необходимую информацию о рецептивности эндометрия. Однако ряд исследователей признают, что тонкие признаки изменений состояния ткани до сих пор ускользают от гистологической визуализации [19, 24].Одним из наиболее изученных морфологических маркеров рецептивности эндометрия являются пиноподии — структуры, появляющиеся в апикальной части поверхностного эпителия эндометрия, которые существуют в течение 24—48 ч между 19-м и 21-м днем цикла [18]. Как известно, для исследования пиноподий необходима сканирующая электронная микроскопия [25]. Однако размер пиноподий у человека составляет в среднем 6 мкм и в последнее время некоторые авторы [23] считают возможным оценить процент поверхностных клеток эпителия сналичием пиноподий при рутинном гистологическом исследовании с использованием световой микроскопии. Хотя точная функция пиноподий полностью не изучена, предполагают, что на их поверхности экспрессируются молекулы, необходимые для аппозиции и адгезии бластоцисты: лейкозингибирующий фактор, НОХА 10, интегрин αvβ3, глютаредоксин [ 15, 18, 26], HB-EGF [27].Определение иммуногистохимическим методом количества прогестероновых (PП) и эстрогеновых (PЭα) рецепторов и их соотношения в эндометрии также является прогностически значимым для функциональной оценки готовности эндометрия к имплантации. У женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе выявлены различные варианты дисбаланса экспрессии стероидных рецепторов (РП=РЭα, РП<РЭα, РП>РЭα<2) в сочетании с нарушением развития пиноподий в период «окна имплантации». Прогностически наиболее неблагоприятным для наступления беременности является отсутствие снижения экспрессии РЭα в фазу секреции (вариант дисбаланса РП/РЭα<2). У некоторых пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе выявлена недостаточность рецепторного аппарата эндометрия, что требует предварительной подготовки [2]. Комплексная терапия при недостаточности рецепторного аппарата у женщин с внешне сохраненными параметрами овуляторного менструального цикла включает лечение, направленное на усиление ангиогенеза и трофических процессов в эндометрии, циклическую гормональную терапию, физиолечение и метаболическую терапию.
В результате иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток, имеющих безуспешные попытки ЭКО в анамнезе, выявлено снижение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и отсутствие тенденции к усилению его экспрессии от глубокого гистологического слоя эндометрия к поверхностному. Причем снижение содержания VEGF можно рассматривать, как неполноценную функциональную активность эндометрия в период «имплантационного окна» и прогностически неблагоприятный фактор исхода программы ВРТ [9].
Показатели, характеризующие восприимчивость эндометрия, продолжают исследоваться, а клиническая значимость каждого из них всесторонне обсуждается [20].
Таким образом, отсутствие органической патологии эндометрия не исключает его функциональную неполноценность. Нарушение восприимчивости эндометрия в период «окна имплантации» у женщин с безуспешными попытками ЭКО в анамнезе может проявляться дисбалансом клеточных факторов, формированием подпороговых функциональных нарушений и требует дальнейшего изучения.
