Установление этиопатогенетических причин различных болезней считается одной из фундаментальных задач всего медицинского сообщества. Механизмы, лежащие в основе патофизиологии преэклампсии (ПЭ) до сих пор недостаточно изучены.
Доклинический этап развития ПЭ ассоциирован с иммунологическими, молекулярно-генетическими и эпигенетическими нарушениями, приводящими к структурным и функциональным изменениям на клеточном и субклеточном уровнях [1]. Нередко ранние клинические симптомы ПЭ могут быть упущены ввиду того, что ПЭ это «многоликий» симптомокомплекс; в связи, с чем крайне важно распознавать начало клинического синдрома и оперативно управлять им [2].
ПЭ нередко характеризуется дисфункцией жизненно важных органов и/или систем. Считается, что артериальная гипертензия является краеугольным камнем данного синдрома и часто, но не всегда, сопровождается протеинурией. Тяжелые формы ПЭ могут осложняться почечной, сердечной, легочной, печеночной и неврологической дисфункцией, гематологическими и другими нарушениями. Такая вовлеченность организма с развитием полиорганной недостаточности обуславливает высокую распространенность материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, особенно в странах со средним и низким уровнем доходов [3, 4].
Ежегодно от ПЭ умирают порядка 76 000 женщин и 500 000 младенцев. По данным мировой статистики существуют различия в показателях ПЭ между континентами. Так в странах Африки данные показатели варьируют в пределах 0,5–2,3%, в Азии – 0,2–6,7%, в Океании – 2,8–9,2%, в Европе – 2,8–5,2%, в Северной Америке – 2,6–4,0% и в Южной Америке – 1,8–7,7% [5]. Таким образом, частота данного осложнения во время беременности может достигать 8–10% [6, 7].
За последние десятилетия сложилось общее мнение, что ПЭ может проявляться разными фенотипами. Клинически их можно интерпретировать как умеренную и тяжелую ПЭ с ранним и поздним началом. ПЭ с ранним началом связывают с нарушением плацентации, тогда как позднее начало, по-видимому, ассоциировано с несоответствием между материнской перфузией и потребностями плода, а также с предрасположенностью матери к сердечно-сосудистым заболеваниям.
Патофизиология этого сложного процесса включает в себя вовлеченность сразу нескольких систем органов, однако нарушение механизмов адаптации начинаются за долго до клинических проявлений. Патологическая инвазия трофобласта в спиральные артерии матки и развитие плацентарной дисфункции рассматривается как общепризнанная теория возникновения ПЭ, в связи с чем, изучение процессов, происходящих на уровне фето-плацентарного комплекса, представляют особый интерес [8].
Во время секреторной фазы менструального цикла повышается уровень постовуляторного прогестерона, что способствует реконструкции эндометрия. Основной частью этого процесса является дифференцировка обработанных эстрогеном веретенообразных стромальных клеток внутри эндометрия в специализированные секреторные эпителиоподобные децидуальные клетки. Такой процесс называется децидуализацией и начинается вокруг терминальных спиральных артерий, а затем распространяется по всему эндометрию. Децидуализация носит циклический характер независимо от наличия имплантирующей бластоцисты. При отсутствии оплодотворения уровень прогестерона падает в поздней секреторной фазе менструального цикла, и децидуализированный слой эндометрия отторгается, что приводит к менструации. Если бластоциста успешно имплантируется и наступает беременность, уровень прогестерона остается высоким, децидуальная оболочка сохраняется, а ремоделирование распространяется на базальный слой эндометрия. Первостепенно именно децидуализация имеет решающее значение для инвазии трофобласта и плацентации, что подтверждено в различных исследованиях [9].
Плацента развивается из трофэктодермы на наружном слое бластоцисты. Происходит адгезия бластоцисты, дифференцировка клеток трофэктодермы с образованием клеток трофобласта. Инвазивные клетки трофобласта приводят к имплантации и внедряются в эпителий матки, дифференцируясь с образованием ворсинчатой структуры плаценты. Вневорсинчатый трофобласт мигрирует из ворсинок, прикрепляющих плаценту, в децидуальную оболочку. Инвазивный трофобласт представлен двумя популяциями: интерстициальный трофобласт, мигрирующий через децидуальную оболочку во внутреннюю треть миометрия, и эндоваскулярный трофобласт, который замещает собой эндотелиальную выстилку сосудов [10–12]. Маточные сосуды теряют мышечную и эластическую оболочки, а также адренергический контроль. Таким образом, происходит физиологическая вазодилатация, при которой высокорезистентные сосуды с узким просветом трансформируются в сосуды с широким просветом, низким сопротивлением и высокой проводимостью для крови. За счет усиления притока материнской крови к трофобласту в процессе беременности устанавливается адекватная маточно-плацентарная перфузия, что обеспечивает оптимальный приток крови к плоду [13, 14].
Нарушение процессов дифференцировки и инвазии трофобласта при ПЭ приводят к неполноценной перестройке маточных спиральных артерий. Сосудистая дисрегуляция в фето-плацентарном комплексе способствуют неправильному установлению перфузионно-реперфузионных отношений, вызывая гипоксию. Образование большого количества активных форм кислорода, активация перекисного окисления липидов и развитие оксидативного стресса патологически воздействуют на эндотелиальные клетки сосудов микроциркуляторного русла, вызывая эндотелиальную дисфункцию [15–17].
Считается, что генерализованная эндотелиальная дисфункция матери, обусловленная плацентарными факторами, играет важную роль в патогенезе ПЭ [18]. Как известно, эндотелий является самым большим и активным эндокринным органом, который диффузно представлен во всех тканях организма. К основным его функциям можно отнести выработку различных биологически активных веществ, которые влияют на процессы гомеостаза [19]. Патология эндотелия при ПЭ приводит к формированию дисбаланса вазодилататоров, таких как оксид азота (NO), простациклин (PGI2), ангиотензин I (АТ I), эндотелиновый фактор деполяризации (EDHF), адреномедулин), и вазоконстрикторов – эндотелин, ангиотензин II (ATII), тромбоксан А2 (TxA2), простагландин H2 (PGH2), вызывая генерализованный спазм сосудов [19]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция характеризуется изменением сосудистой проницаемости, активацией прокоагуляционных факторов, моноцитов, гранулоцитов и лейкоцитов, компонентов комплемента, избыточной экспрессией молекул адгезии, повышенным выбросом в кровоток провоспалительных цитокинов, что впоследствии может являться триггером системного воспалительного ответа и служить объяснением многих клинических проявлений у женщин с ПЭ [20–22].
Следует также отметить, что важнейшими регуляторами процесса ремоделирования и роста плацентарных сосудов являются проангиогенные (сосудистый эндотелиальный (VEGF-A) и плацентарный (PIGF)) и антиангиогенные (растворимая fms-подобная тирозинкиназа (sFlt-1)) факторы, которым отводится значительная роль в понимании развития ПЭ [23]. Возникающая в результате неполноценной перестройки спиральных артерий плацентарная ишемия приводит к увеличению sFlt-1 и растворимого эндоглина (sEng). Нарушение ремоделирования сосудов и дальнейшие патологические процессы приводят к избыточной продукции sFlt-1, который связывается в крови, как с VEGF, так и с PLGF, снижая их уровень. Высокий уровень sFlt-1 и низкий уровень VEGF/PLGF способствует развитию артериальной гипертензии. VEGF и PLGF являются важными медиаторами функции эндотелиальных клеток, особенно в фенестрированном эндотелии (мозг, печень, клубочки). Таким образом, эндотелиальная дисфункция развивается в сосудистой сети матери [23].
Важное значение в патогенезе ПЭ отводится растворимому эндоглину (sEng). sEng представляет собой антиангиогенный фактор, а также является корецептором трансформирующего фактора роста (TGF)-β на клеточной поверхности. Связывание sEng с циркулирующим TGF-β1 блокирует передачу сигналов TGF-β1, что приводит к повышению проницаемости сосудов и ингибированию ангиогенеза. sEng меньше секретируется в нормальных тканях и увеличивается при гипоксии. В результате плацентарной ишемии также увеличивается секреция sEng, что в последующем способствует развитию артериальной гипертензии и протеинурии [24, 25]. В ряде исследований было показано, что sEng значительно повышен у пациенток с ПЭ [26–30].
Начальная фаза плацентации проходит в условиях относительной гипоксии. Одним из важных маркеров клеточного кислородного голодания, является секретируемый в трофобласте индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (HIF1α) [31]. Кроме того, экспрессия HIF-1α регулируется не только гипоксией, но и стимуляцией воспаления (например, тромбином, пептидными цитокинами, такими, как фактор некроза опухоли (TNF), и активные формы кислорода, особенно опосредованными ядерным фактором κB (NF-κB), так как промотор HIF-1α содержит сайт связывания NF-κВ. Известно, что HIF-1α очень сильно экспрессируется в среде с низким содержанием кислорода на ранних сроках беременности и играет важную роль в развитии и функционировании плаценты. Также HIF-1α принимает участие в регуляции ангиогенных факторов, включая VEGF и PlGF [23, 32]. HIF-1α также регулирует дифференцировку трофобласта во время плацентации [33]. В научной литературе представлены данные, о том, что HIF-1α демонстрирует сверхэкспрессию в плаценте женщин с ПЭ вместе с sFlt-1 и SEng [34].
Глубокое влияние на поддержание здоровой беременности оказывает иммунная система, поскольку чрезмерный воспалительный ответ может привести к развитию ПЭ. Широко распространена теория иммунологической дезадаптации материнского организма во время беременности при ПЭ, проявляющаяся отсутствием иммунологической толерантности по отношению к плоду [35].
Известно, что с наступлением беременности происходит физиологическая иммуносупрессия. В первую очередь это касается клеточного иммунитета. Для успешной имплантации и прогрессирования беременности необходимо создание условий иммунологической толерантности, при котором у матери отсутствует иммунная реакция на развивающийся плод и плаценту, ввиду их полуаллогенности. Считается, что плацента является неким иммунологическим барьером между матерью и плодом, создавая для последнего иммунные привилегии.
При нормальной беременности наблюдается некоторая активация клеток врожденного иммунитета. Происходит увеличение количества моноцитов и гранулоцитов, тогда как NK-клетки и дендритные клетки уменьшаются. Иммунологическая дисрегуляция при ПЭ характеризуется измененной функциональной активностью моноцитарно-макрофагальной системы. Кроме того, повышается продукция NK- и дендритных клеток, что инициирует воспалительные пути, подобные тем, которые наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях. Возникающая в результате провоспалительная среда может вызывать апоптоз или некроз плаценты и высвобождение циркулирующих воспалительных маркеров. В результате происходит дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, при котором увеличиваются интерферон-γ, TNF-α и интерлейкины-1, 2, 6, 8, 15, 16 и 18. Этот дисбаланс приводит к хроническому воспалению развитию системного воспалительного ответа, что еще больше осложняет течение беременности у женщин с ПЭ [36].
Развитие воспалительной реакции является естественным ответом иммунной системы. Однако воспалительные реакции неспецифичны; тем самым они могут быть вызваны любым, как инфекционным, так и неинфекционным агентом, а также повреждением ткани вследствие других причин. Существуют публикации, в которых не исключена роль инфекционного фактора в развитии ПЭ [37]. Наличие очага инфекции может приводить к синдрому эндогенной интоксикации и формированию врожденных или функциональных патологических реакций, приводящих к дисбалансу иммунных клеток и патологическому иммунному ответу во время беременности у женщин с ПЭ. Можно предположить, что такие изменения, ассоциированные с инфекцией, являются пусковым фактором развития ПЭ [38–40].
Изменение гормонального статуса и секреция специфических белков плаценты также могут быть причиной нарушения иммунологической толерантности. Важными гормонами с иммуносупрессивными свойствами являются эстроген, прогестерон (ПГ), хорионический гонадотропин (ХГЧ), плацентарный лактоген, глюкокортикоиды [41]. Начиная с самых ранних сроков и на протяжении всей беременности клетки трофобласта активно продуцируют ХГЧ, который дублирует функции лютеинизирующего гормона, активируя продукцию ПГ желтым телом яичника [42]. ПГ и ряд других стероидных гормонов способствуют угнетению иммунного ответа, тем самым обеспечивая торможение иммунной реакции на полуаллогенный плод и сохраняя беременность. Кроме того, данный гормон оказывает непосредственное влияние на лимфоциты, снижая тем самым продукцию цитокинов, запускающих воспалительный ответ. Происходит избирательная активация продукции Т-лимфоцитами (Тh2) интерлейкина-4, который угнетает механизмы клеточного иммунного ответа, а также стимуляция секреции фактора, блокирующего активность естественных киллеров совместно с противовоспалительными цитокинами. Иммунологическое распознавание беременности и последующая активация материнской иммунной системы ведут к активации прогестероновых рецепторов плацентарных лимфоцитов и клеток CD8+. При достаточном уровне ПГ эти клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ). Данный фактор изменяет профиль секреции цитокинов активированными лимфоцитами, сдвигая баланс в сторону преобладания Т-супрессоров. Согласно данным некоторых исследований [42, 43], у женщин с ПЭ отмечаются более низкие концентрации вышеописанных гормонов.
Повышение уровня эстрогена во время беременности улучшает васкуляризацию, способствуя переносу питательных веществ, поддержанию развития плод, а также регуляции адаптации сердечно-сосудистой системы. Недавние исследования показали, что эстроген также способствует вневорсинчатой инвазии трофобласта через его рецептор, связанный с G-белком рецептор-30 (GPR30), а его дефицит влияет на функцию эндотелиальных клеток, что является ключевым признаком ПЭ [44].
Еще одним гормоном, ассоциированным с иммуносупрессией, является кортикотропин-рилизинг гормон (CRH). CRH принимает участие в дифференцировке эндометриальной стромы в децидуальную ткань, увеличивает апоптоз активированных Т-лимфоцитов путем экспрессии Fas-L на трофобласте, который при физиологической беременности играет важную роль в ограничении иммунного ответа [45]. Снижение продукции CRH может быть вовлечено в патофизиологию ПЭ [42, 43].
Известно, что образование и высвобождение высокоактивных молекул регулируется генетическими механизмами. Согласно современным представлениям считается, что ПЭ возникает в результате генетически детерминированной недостаточности процессов адаптации материнского организма к новым условиям жизни, которые возникают в результате беременности. Генная сеть заболевания широка и включает, в частности, гены метаболизма, главного комплекса гистосовместимости, липидного обмена, цитокинов и ростовых факторов, системы гемостаза, регуляции функции эндотелия, сосудистой системы и другие [45, 46].
Многообразие клинических проявлений ПЭ, количество предложенных патогенетических механизмов развития данного осложнения предполагает большой список генов-кандидатов ПЭ. В то же время известные гены, ассоциированные с ПЭ изучены недостаточно. Генетическая компонента заболевания может составлять до 50%. Однако, следует отметить, что подавляющее число генетических исследований ПЭ проведено за рубежом и характеризуется противоречивостью полученных данных [45, 46]. Различные вариации полученных результатов могут свидетельствовать о несовершенстве подходов, гетерогенности и объеме выборок, использовании различных методик, популяционного состава, сопутствующей патологии и от географии мест набора материала и др.
Таким образом, риск развития ПЭ, как и любой другой полиэтиологичной патологии сочетает в себе комплекс факторов, не исключая генетические детерминанты [47–50].
Заключение
Широко признано, что при ПЭ происходит нарушение процессов плацентации, что приводит к клеточным, молекулярным, иммунологическим и сосудистым изменениям, в связи, с чем роль децидуализации привлекает все большее внимание. Классически считается, что ПЭ с ранним началом опосредована аномальной плацентацией и нарушенной инвазией трофобласта в спиральные артерии матки с их неполным ремоделированием. Это может привести к плацентарной гипоксии, аберрантному ангиогенному состоянию, дисфункции эндотелия, дальнейшему нарушению плацентации, оксидативному стрессу с развитием системного воспалительного ответа и, в конечном счете, к ПЭ. Плацентарное происхождение ПЭ действительно, на сегодняшний день является ведущей общепризнанной теорией. Однако, на ранних сроках беременности успешная имплантация и развитие плаценты во многом зависит от точной регуляции иммунной системы матери. Кроме того, вышеописанные изменения, по отдельности или в комплексе могут быть обусловлены генетическими нарушениями, ассоциированными с процессами адаптации материнского организма к новым условиям жизни, которые возникают в результате беременности
Поиск первопричины развития ПЭ остается нерешенной задачей, требующей комплексного подхода различных специалистов.
Изучение последовательности различных процессов, связанных со структурными и функциональными изменениями, локализованными на уровне маточно-плацентарного комплекса, а также системные изменения позволят диагностировать патологический процесс на раннем этапе, эффективно проводить профилактику, и снизить показатели материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, ассоциированные с ПЭ.
