Преэклампсия (ПЭ) – осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности систолического АД≥140 мм рт. ст. и/или диастолического АД≥90 мм рт. ст., независимо от уровня АД в анамнезе, в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности. Согласно статистическим данным, распространенность ПЭ в Российской Федерации в 2022 г. составила 37,16 случая на 1000 беременностей [1].
Несмотря на многолетнее изучение патофизиологии ПЭ, существующие методы диагностики долгое время оставались ограниченными и не позволяли достоверно диагностировать состояние до появления первых симптомов. В последние годы в практику ведения беременности стало внедряться определение соотношения ангиогенных факторов – растворимая fms-подобная тирозинкиназа (sFlt)-1/плацентарный фактор роста (PlGF). В частности, определение соотношения sFlt-1/PlGF указано в качестве надежного метода ранней диагностики ПЭ в клинических рекомендациях «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде», одобренных Научно-практическим Советом Минздрава России в 2021 г. [2]. Согласно клиническому исследованию PROGNOSIS [3], соотношение sFlt-1/PlGF – это критерий оценки риска развития ПЭ до появления клинических симптомов с высокой чувствительностью (66,2%) и специфичностью (83,1%) при пороговом значении 38. Своевременная диагностика и прогнозирование ПЭ могут привести к снижению материнских и перинатальных осложнений и потерь за счет определения сроков, этапности и объема оказания медицинской помощи.
Целью настоящего исследования является оценка влияния внедрения соотношения sFlt-1/PlGF для ранней диагностики ПЭ в рутинную практику ведения беременности на клинические исходы и затраты системы здравоохранения на примере нескольких субъектов Российской Федерации (РФ).
Материалы и методы
В ходе исследования была разработана математическая модель текущей практики ведения пациентов, концептуально соответствующая приказу № 1130-н Минздрава РФ [4] и клиническим рекомендациям «Нормальная беременность», одобренным Научно-практическим Советом Минздрава России в 2021 г. [5] (рис. 1).
Анализ проводился на примере трех субъектов РФ – Московской области, Самарской области и республики Башкортостан.
Общее число беременных женщин, учтенных в модели, предполагалось равным показателю «Общее число родов, включивших родивших вне родильного отделения» за 2022 г. по данным сборника «Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации» [1] (табл. 1).
В исследовании предполагалось, что вся популяция беременных будет подвергнута скринингу на ПЭ с использованием ультразвукового исследования со сканированием и допплерометрией маточных артерий с последующим программным перерасчетом риска развития осложнений беременности, в том числе ПЭ.
По итогам скрининга I триместра часть беременных женщин могут быть определены в группу высокого риска (то есть расчетное значение риска развития ПЭ выше 1/100), а остальные – в группу низкого риска. Пациентки с высоким риском развития ПЭ по итогам скрининга I триместра остаются в группе высокого риска по итогам скрининга II триместра вне зависимости от его результатов. При выявлении с помощью ультразвуковой допплерометрии маточных артерий (PI>95-го процентиля) во время скрининга II триместра нарушений гемодинамики в системе мать-плацента-плод пациентки с низким риском по итогам скрининга I триместра реклассифицируются в группу высокого риска с частотой 3,67% (согласно результатам проведенного опроса экспертов).
В ходе исследования вероятности определения в группу высокого риска во время скрининга I триместра рассчитывались отдельно по каждому из изучаемых субъектов РФ, исходя из того, что общая частота развития ПЭ в популяции в целом соответствует статистическим данным, а частота развития ПЭ среди пациенток различных групп риска соответствует итогам опроса экспертов (13,50% у пациенток, определенных в ходе скринингов I и II триместров в группу высокого риска; 9,50% у пациентов, определенных в группу низкого риска по итогам скрининга I триместра и высокую группу риска по итогам скрининга II триместра, и 1,25% у пациентов, определенных в группу низкого риска по итогам обоих скринингов).
Распределение на умеренную, тяжелую ПЭ и эклампсию осуществлялось в соответствии с данными сборника «Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации» в 2022 г. [1] (табл. 1).
Алгоритм ведения пациенток в предполагаемой практике в дополнение к стандартному наблюдению в группе высокого риска включал в себя определение соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF (рис. 2). Первое определение соотношения предполагалось проводить во время скрининга II триместра, а общую кратность тестов (N) определять по итогам оценки клинической картины (поскольку результаты клинического исследования PROGNOSIS [3] были достоверными в течение четырех недель, для получения обоснованных выводов в течение всей беременности потребуется проведение нескольких тестов для одной пациентки). При этом в реальной клинической практике маловероятным является назначение тестирования всем женщинам из целевой популяции каждые четыре недели с начала II триместра беременности. В ходе исследования проведена оценка для среднего числа тестов на уровне 1, 1,45, 2 и 3 раза в расчете на одну беременность.
Предполагалось, что по итогам скрининга II триместра пациентки будут распределены по группам в зависимости от результатов скрининга I триместра (низкий или высокий риск) и значения sFlt-1/PlGF по результатам соответствующего теста (<38 и >38), в зависимости от чего будут определены перечень и объем медицинской помощи, связанной с ведением беременности для каждой из пациенток.
Вероятность распределения пациенток по группам sFlt-1/PlGF (<38 и >38) определялась на основании данных клинического исследования PROGNOSIS [3] и данных опроса экспертов, скорректированных таким образом, чтобы общее число наблюдаемых ПЭ в популяции в целом равнялось статистическим данным [1]. Расчеты осуществлялись отдельно для пациенток, определенных в высокую группу риска по итогам обоих скринингов, и пациенток, определенных в группу низкого риска по итогам скрининга I триместра и затем реклассифицированных в группу высокого риска по итогам скрининга II триместра (до определения соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF). Таким образом, мы исходили из предположения о том, что внедрение тестирования не изменит частоту развития ПЭ, но может стать дополнительным инструментом в диагностике ПЭ для принятия решения о необходимости госпитализации беременной, своевременном выборе рациональной акушерской тактики и оптимизации использования ресурсов в профильных лечебных учреждениях.
В дальнейшем для каждой из групп, в которые были классифицированы пациентки по итогам скринингов I и II триместра (ВВ – «высокий-высокий» риск, НВ – «низкий-высокий» риск и НН – «низкий-низкий» риск), определялись перечень и объем медицинской помощи, связанной с ведением беременности.
В ходе моделирования предполагалось, что количество случаев ПЭ не зависит от числа тестов на одну беременность, и все случаи ПЭ происходят в течение четырехнедельного периода после тестирования (по этой причине в базовом сценарии моделирования мы предполагали несколько тестирований за одну беременность).
Моделирование затрат и исходов
Учитывались следующие виды медицинских затрат.
1. Профилактическое наблюдение пациентов:
- госпитализация пациентов в круглосуточный стационар в профилактических целях;
- усиленное наблюдение пациентов в различных условиях оказания медицинской помощи.
2. Экстренная госпитализация пациентов, у которых развилась ПЭ вне стационара.
3. Терапия неблагоприятных исходов для плода вследствие развития ПЭ без своевременной госпитализации пациента.
4. Определение соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF.
Вероятность распределения пациентов между рассматриваемыми профилактическими опциями наблюдения была определена на основании опроса экспертов и представлена в таблице 2. Распределение количества случаев с соотношением sFlt-1/PlGF >38 по подгруппам >38–85 и >85 осуществлялось по данным исследования PROGNOSIS (44,62 и 55,38% общего числа случаев sFlt-1/PlGF >38 соответственно).
Затраты на госпитализацию пациентов рассчитывались на основании модели клинико-статистических групп (КСГ). Предполагалось, что затраты на один законченный случай госпитализации в круглосуточный стационар (КС) могут быть рассчитаны как произведение коэффициента затратоемкости КСГ st02.001 (осложнения, связанные с беременностью) 0,93 на финансовый норматив госпитализации в КС, установленной в программе государственных гарантий (ПГГ) соответствующего субъекта РФ на 2023 г. (табл. 3).
Усиленное наблюдение представляло собой комбинацию госпитализаций в КС, дневной стационар (ДС) и увеличения частоты амбулаторных визитов. Согласно результатам опроса экспертов, в рамках усиленного наблюдения вероятность госпитализации в КС составляла 20%, ДС – 29%, дополнительные амбулаторные посещения – 51% (при этом число дополнительных амбулаторных посещений в среднем 5,67 случая).
Предполагалось, что затраты на один законченный случай госпитализации в ДС могут быть рассчитаны как произведение коэффициента затратоемкости КСГ ds02.001 (осложнения беременности, родов, послеродового периода) 0,83 (0,8 для Республики Башкортостан) и финансового норматива госпитализации в ДС, установленного в ТПГГ соответствующего субъекта РФ на 2023 г. (табл. 3). Затраты на дополнительные амбулаторные посещения учитывались в соответствии с финансовым нормативом посещения с профилактическими и иными целями, установленным ТПГГ на 2023 г. (табл. 3). Таким образом, общие затраты на одно усиленное наблюдение в разрезе изучаемых субъектов РФ приведены в таблице 3.
Затраты на стандартное наблюдение в модели не учитывались, поскольку целью исследования являлось определение разницы в затратах между текущей и предполагаемой практикой ведения пациенток, а затраты на стандартное наблюдение равны в обоих сценариях.
Затраты на экстренную госпитализацию начислялись только на пациенток, которые были экстренно госпитализированы при развитии клинической картины ПЭ на амбулаторном этапе. При этом предполагалось, что вероятность развития ПЭ не зависит от того, как наблюдалась пациентка (была ли ранее госпитализирована), и соответствует вероятности, представленной ранее.
Затраты на экстренную госпитализацию включали в себя расходы непосредственно на госпитализацию в круглосуточный стационар, а также на скорую помощь и санитарную авиацию. При этом затраты на вызов скорой помощи соответствовали нормативам, установленным ТПГГ на 2023 г. (табл. 3), а расходы на санитарную авиацию1 рассчитывалась как произведение доли вылетов санитарной авиации и норматива финансовых затрат на скорую медицинскую помощь при санитарно-авиационной эвакуации согласно советующей ТПГГ. Общие затраты на один случай медицинской помощи в виде экстренной госпитализации в разрезе изучаемых субъектов РФ приведены в таблице 3.
Предполагалось, что при поздней диагностике ПЭ, экстренной госпитализации и родоразрешении увеличивается риск развития неблагоприятных исходов по сравнению с плановым подходом из-за невозможности проведения полного курса профилактики респираторного дистресс-синдрома накануне родоразрешения. Повышенная частота неблагоприятных исходов при несвоевременной диагностике ПЭ связана с необходимостью проведения досрочного родоразрешения по показаниям со стороны матери в экстренном порядке.
Частота экстренного родоразрешения при развитии ПЭ определялась на основании данных опроса экспертов и составляла 30% при умеренной ПЭ, 96% – при тяжелой ПЭ и 100% – при эклампсии. При этом, согласно экспертной оценке, при экстренной госпитализации наблюдается более высокая (до 25%) частота преждевременных родов, чем при плановой госпитализации (до 9%).
При своевременной диагностике и прогнозировании ПЭ возможно снижение числа экстренных госпитализаций и родоразрешений и, соответственно, неблагоприятных исходов беременности. В модели учитывались следующие виды неблагоприятных исходов: материнская смертность, перинатальная смертность, мертворождение, преждевременные роды, респираторный дистресс-синдром новорожденных, перивентрикулярная лейкомаляция. При этом затраты на терапию неблагоприятных исходов учитывались только в отношении респираторного дистресс-синдрома и перивентрикулярной лейкомаляции.
Непосредственно частота развития неблагоприятных исходов определялась на основании результатов опроса экспертов (табл. 4).
При этом снижение числа неблагоприятных исходов ожидается одинаковым вне зависимости от среднего числа тестов на одну беременность, поскольку, согласно предпосылкам модели, количество случаев ПЭ не зависит от числа тестирований, и все случаи ПЭ развиваются в течение четырехнедельного периода после проведенного тестирования.
Затраты на терапию респираторного дистресс-синдрома и перивентрикулярной лейкомаляции определялись в соответствии с моделью КСГ как произведение коэффициентов затратоемкости КСГ st17.007 (другие нарушения, возникшие в перинатальном периоде (уровень 3)) 2,56 и st17.005 (другие нарушения, возникшие в перинатальном периоде (уровень 1)) 1,39 и величины норматива финансирования госпитализации в КС (табл. 3).
Затраты на одно тестирование на соотношение ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF предполагались равными 5000 руб. При этом количество тестирований в рамках одной беременности зависело от предпосылок модели и составляло 1, 1,45, 2 или 3 случая на одну беременность в среднем.
Результаты
Московская область
Результаты моделирования объема медицинской помощи в рамках существующей практики ведения беременности по сравнению с предполагаемой практикой с учетом расширения практики определения соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF в Московской области представлены на рисунке 3.
В текущей практике в Московской области ожидается 3374 случая госпитализации в КС с профилактическими целями при повышенном риске развития ПЭ, а также в рамках усиленного наблюдения 1824 госпитализации в КС, 2715 госпитализаций в ДС и 27 167 случаев дополнительных амбулаторных посещений. При одном тестировании на одну беременность у пациенток группы высокого риска ожидается уменьшение общего числа госпитализаций в КС (до 2638 случаев). Кроме того, в рамках усиленного наблюдения количество госпитализаций в КС снизится до 671 случая, ДС – 999 случаев, дополнительных амбулаторных посещений – до 19 463 случаев.
При увеличении количества тестирований на одну беременность увеличивается и количество случаев оказания медицинской помощи, поскольку после каждого тестирования в зависимости от его результатов необходимо принимать решение о тактике дальнейшего ведения пациентки (в математической модели исследования большее число точек принятия решения ведет к большему количеству госпитализаций). При максимальном рассмотренном числе тестирований – три на одну беременность – количество случаев госпитализации в КС с профилактическими целями увеличится до 5289, а также ожидается в рамках усиленного наблюдения 1236 госпитализаций в КС, 1839 госпитализаций в ДС и 35 824 случая дополнительных амбулаторных посещений, что выше, чем в текущей практике.
Однако в связи с ростом числа своевременно диагностируемых случаев ПЭ ожидается уменьшение количества экстренных родоразрешений на 178,4 случая и преждевременных родов в условиях экстренной госпитализации – на 28,5 случая. По нашей оценке, это приведет к снижению числа осложнений беременности: перинатальной смертности – на 1,5 случая, мертворождений – на 1,6 случая, респираторных дистресс-синдромов – на 18,7 случая, перивентрикулярных лейкомаляций – на 9,8 случая.
В результате общие затраты системы здравоохранения на ведение беременности в предлагаемой практике терапии снизятся на 83,25 млн руб. (-25%) при условии одного тестирования на одну беременную женщину (рис. 4). Наблюдаемый эффект обусловлен снижением затрат на усиленное наблюдение и госпитализации в КС, которые в текущей практике оказываются пациенткам, у которых в итоге не развивается ПЭ (ложноположительный результат диагностики). При переходе к 1,45 тестированиям на одну беременность расходы в предполагаемой практике незначительно отличаются от расходов в текущей практике за счет того, что экономия на усиленном наблюдении и госпитализациях в КС компенсируется за счет роста количества госпитализаций и затрат на тестирование. При двух и трех тестированиях на одну беременность объем затрат в предполагаемой практике выше, чем в текущей практике на 16% (60,71 млн руб.) и 53% (204,66 млн руб.) соответственно.
Самарская область
Результаты моделирования для Самарской области представлены в таблице 5. При расширении практики определения соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF сохраняются тенденции, продемонстрированные ранее на примере Московской области: ожидаемое количество госпитализаций снижается при среднем количестве тестирований 1,45 случая на одну беременную женщину высокого уровня риска; но при переходе к двум тестированиям и выше ожидаемое число случаев оказания медицинской помощи в предполагаемой практике превышает число в текущей практике.
При этом в связи с ростом числа своевременно диагностируемых случаев ПЭ ожидается уменьшение количества экстренных родоразрешений на 32,8 случая и преждевременных родов в условиях экстренной госпитализации на 5,2 случая. Это потенциально может привести к снижению числа осложнений беременности: перинатальной смертности на 0,3 случая, мертворождений – на 0,3 случая, респираторных дистресс-синдромов – на 3,5 случая, перивентрикулярных лейкомаляций – на 1,8 случая.
Влияние практики расширения количества тестирований соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF на бюджет системы здравоохранения Самарской области приведено в таблице 6. При среднем количестве тестирования на одну беременную женщину высокой степени риска 1,45 и менее достижима экономия бюджета на ведение беременностей.
Республика Башкортостан
На примере Республики Башкортостан также была продемонстрирована устойчивость выявленных ранее тенденций при расширении практики определения соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF (табл. 7): при среднем количестве тестирований на одну беременную женщину 1,45 достигается снижение количества случаев оказываемой медицинской помощи при одновременном снижении количества неблагоприятных исходов ведения беременности на 136,4 случая в части количества экстренных родоразрешений и на 21,8 случая – преждевременных родов в условиях экстренной госпитализации. Это может привести к снижению перинатальной смертности на 1,1 случая, мертворождений – на 1,2 случая, респираторных дистресс-синдромов – на 14,3 случая, перивентрикулярных лейкомаляций – на 7,5 случая.
Снижение количества случаев медицинской помощи, оказываемой с профилактическими целями в случаях, когда ПЭ не развивается, а также числа экстренных госпитализаций и родоразрешений у пациенток, у которых ПЭ развивается вне стационара, позволяет достичь экономии затрат бюджета системы здравоохранения Республики Башкортостан на ведение беременности при количестве тестирований 1,45 на одну беременную женщину высокой степени риска (табл. 8).
Обсуждение
В соответствии с полученными в ходе настоящего исследования результатами широкое применение определения соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF у беременных женщин с высоким риском развития ПЭ может привести к уменьшению частоты неблагоприятных исходов беременности как для матери, так и для плода. Этот вывод согласуется с данными, представленными ранее в исследовании Ходжаевой З.С. и соавт. (2019) [9], которое также выявило клинические преимущества данного диагностического подхода. Однако наше исследование, помимо клинического аспекта, также учитывает экономическую эффективность внедрения определения соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF, оценивая его влияние на бюджет системы здравоохранения. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что внедрение тестирования может быть не только клинически целесообразным, но и экономически выгодным, способствуя снижению затрат на лечение осложнений беременности и оптимизации распределения медицинских ресурсов.
Следует отметить, что разработанная нами модель автоматически рассчитывает долю беременных различных групп риска, исходя из вероятности развития ПЭ у таких беременных и отношения числа случаев ПЭ к числу всех родов в субъекте РФ. При этом полученные в ходе моделирования различия в долях беременных высокой группы риска по итогам скрининга I триместра (от 2,3% в Самарской области до 39,1% в Республике Башкортостан) обусловлены высокой вариативностью частоты развития ПЭ в рассмотренных регионах: от 18,3 до 62,2 на 1000 родов по данным статистического сборника [1].
При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать ограничения подхода, предложенного в настоящем исследовании.
Во-первых, в ходе построения математической модели использовались данные клинического многоцентрового исследования PROGNOSIS [3], проведенного в 14 странах мира. Практики ведения беременности в данных странах имеют локальные отличия и могут оказывать влияние на результаты исследования.
Во-вторых, опубликованные результаты клинического исследования PROGNOSIS [3] охватывали временной отрезок в четыре недели. Для покрытия всего горизонта беременности необходимо проведение нескольких тестов. Мы предполагали, что оптимальное время и количество тестирований в реальной клинической практике определяется врачом; при этом все случаи ПЭ случаются на горизонте четырех недель после теста. В базовом сценарии моделирования мы предполагали проведение в среднем 1,45–2 тестов на одну беременность. Чем большее количество тестов рассматривается в предлагаемой практике, тем менее существенное влияние на результаты анализа оказывает данная предпосылка.
В-третьих, приведенный в исследовании алгоритм ведения пациентов соответствовал приказу Министерства здравоохранения РФ от 20 октября 2020 г. № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология”» и клиническим рекомендациям [2, 5]. Рутинная практика ведения беременных может иметь региональные отличия.
Выводы
1. Внедрение определения соотношения ангиогенных факторов sFlt-1/PlGF в рутинную практику ведения пациенток с высоким риском развития ПЭ способно снизить количество преждевременных родов и неблагоприятных исходов ведения беременности.
В Московской области число преждевременных родов может сократиться в среднем на 28,5 случая в год, перинатальная смертность – на 1,5 случая в год, мертворождений – на 1,6 случая в год, респираторных дистресс-синдромов – на 18,7 случая в год, а перивентрикулярных лейкомаляций – на 9,8 случая в год.
В Самарской области число преждевременных родов может сократиться в среднем на 5,2 случая в год, перинатальная смертность – на 0,3 случая в год, мертворождений – на 0,3 случая в год, респираторных дистресс-синдромов – на 3,5 случая в год, а перивентрикулярных лейкомаляций – на 1,8 случая в год.
В Республике Башкортостан число преждевременных родов может снизиться в среднем на 21,8 случая в год, перинатальная смертность – на 1,1 случая в год, мертворождений – на 1,2 случая в год, респираторных дистресс-синдромов – на 14,3 случая в год, а перивентрикулярных лейкомаляций – на 7,5 случая в год.
2. При внедрении соотношения sFlt-1/PlGF в рутинную практику ведения беременностей возможно снижение общих затрат бюджета за счет снижения числа случаев оказания медицинской помощи пациенткам, у которых ПЭ в итоге не развивается, а также снижения числа экстренных госпитализаций и родоразрешений у пациенток, у которых ПЭ развивается вне стационара.
3. Влияние изменения практики ведения пациентов на бюджет зависит от среднего количества тестов, проводимых в рамках одной беременности. Если количество тестирований в среднем на одну беременность у женщин высокой группы риска составит 1,45 и менее, роста затрат бюджета при внедрении тестирований не ожидается.
