Предикторы синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО

Стрельченко Д.А., Перминова С.Г., Донников А.Е.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Изучить прогностическую ценность клинических лабораторных маркеров развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), используемых на различных этапах проведения программы ЭКО.
Материал и методы. Проанализированы 50 современных научных российских и иностранных источников, посвященных проблеме СГЯ в программах ВРТ.
Результаты. В статье выделены наиболее значимые и достоверные результаты этих исследований. Особое место уделено оценке роли молекулярно-генетических маркеров как предикторов СГЯ и возможности их использования в практике ВРТ.
Заключение. Проблема СГЯ является актуальной и интересной как с научной, так и с практической точки зрения, и требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова

ЭКО
ВРТ
синдром гиперстимуляции яичников
анти-мюллеров гормон
число антральных фолликулов
ХГЧ
ФСГ
ЛГ/ХГ
эстрадиол
VEGF
ВМР15
генный полиморфизм
SNP

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – ятрогенное осложнение овариальной стимуляции, в основе которого лежит гиперэргический неконтролируемый ответ яичников на введение гонадотропинов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). СГЯ характеризуется широким спектром клинических и лабораторных проявлений: от легких биохимических изменений до выраженного увеличения размеров яичников с формированием в них фолликулярных и лютеиновых кист на фоне выраженного отека стромы; увеличением сосудистой проницаемости, массивным переходом жидкой части крови из внутрисосудистого в «третье пространство», ведущим к гиповолемии, гемоконцентрации, гипопротеинемии, электролитному дисбалансу, развитию асцита, гидроторакса, гидроперикарда, олигурии, острой почечной недостаточности, тромбоэмболическим осложнениям, респираторному дистресс-синдрому взрослых [1, 2]. Впервые синдром был описан в 1943 г. как «syndrome d’hyperluteinisation massive des ovaries», и первый летальный исход при СГЯ зафиксирован в 1951 г. от почечной недостаточности [3]. Выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ. Эти две формы разграничены не только по временным параметрам, но и по механизму развития. Ранняя форма СГЯ обычно проявляется на 3–7-е сутки после введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и связана с чрезмерным ответом яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию. При поздней форме клиническая симптоматика манифестирует на 12–17-е сутки после введения овуляторной дозы ХГЧ и, как правило, связана с наступлением беременности в ответ на эндогенную секрецию ХГЧ, обычно протекает в более тяжелой форме и разрешается медленнее. Частота СГЯ различной степени тяжести варьирует от 0,5 до 33% при различных схемах стимуляции овуляции [2, 4]. Частота средних и тяжелых форм СГЯ составляет от 3 до 10%, возрастая до 20% среди пациенток группы риска [5, 6].

Патофизиологические изменения, возникающие в яичниках при СГЯ, расценивают как синдром системного воспалительного ответа [7].

A. Enskog и соавт. (1999) выдвинули гипотезу о том, что различия в иммунологической реактивности пациенток могут иметь значение в развитии синдрома [8]. Другие авторы считают, что повышенный уровень эстрадиола, хотя и не является ключевым для развития СГЯ, совместно с ХГЧ повышает экспрессию трансмембранного регулятора ионной проводимости (CFTR), ведущую к массивному перемещению физиологических жидкостей с помощью цАМФ-зависимого хлорного канала в мембране эпителиальных клеток [9].

Пусковым механизмом развития СГЯ является экзогенное введение ХГЧ или эндогенная секреция этого гормона имплантировавшимся эмбрионом. Несмотря на то что СГЯ возникает, как правило, при гонадотропной стимуляции, описаны случаи спонтанных форм СГЯ. Спонтанный СГЯ обычно развивается между 8-й и 14-й неделями беременности. Ранее его развитие объясняли чрезмерной секрецией ХГЧ при многоплодной беременности, пузырном заносе, СПКЯ. Позже, когда появилась генетическая теория развития спонтанных форм СГЯ, стали углубленно изучать полиморфизмы генов гормонов и их рецепторов, которые могут иметь значение для развития СГЯ.

Как известно, наиболее тяжелое развитие имеют «поздние» формы СГЯ, отмечаемые при наличии подтвержденной беременности. Исходя из этого, были выявлены некоторые предикторы и разработаны стратегии предотвращения данного синдрома. Различные маркеры, используемые в клинической практике, целесообразно рассматривать на различных этапах проведения программы ЭКО.

Ключевым фактором в предотвращении СГЯ является своевременное выявление пациентов группы риска. Для этой цели разработан ряд клинико-лабораторных параметров, служащих предикторами развития СГЯ. Эти параметры можно распределить на три группы, в соответствии с этапами программы ЭКО: перед началом стимуляции, на этапе введения триггера овуляции и перед переносом эмбриона. Именно на этих трех этапах решение врача может иметь принципиальное значение для развития СГЯ или его предотвращения путем внесения коррективов в протокол стимуляции.

Выявление пациентов группы риска до начала стимуляции

До начала стимуляции яичников принято оценивать ряд параметров, которые помогут избежать развития СГЯ. В число таких параметров входят: возраст, индекс массы тела, объем яичников, базальный уровень ФСГ, ингибина В, число антральных фолликулов, СПКЯ, уровень антимюллерового гормона (АМГ).

Число антральных фолликулов

В раннюю фолликулярную фазу в яичниках заложена когорта фолликулов от 2 до 10 мм, которые легко определяются при помощи трансвагинального ультразвукового исследования на 2–4-й день цикла. Число антральных фолликулов зависит от возраста и отражает количество оставшегося пула примордиальных фолликулов. Было показано, что потенциальный гиперответ яичников развивается при наличии 14 антральных фолликулов с высокой чувствительностью (82%) и специфичностью (89%) [10]. Дискутабельным остается вопрос клинического определения и точного подсчета количества антральных фолликулов. Многими авторами предложено перейти к единой модели оценки подсчета антральных фолликулов для стандартизации подходов к оценке риска развития СГЯ [10, 11].

Анти-мюллеровый гормон

АМГ – белковый гормон, секретируемый гранулезными клетками яичника в репродуктивном возрасте, контролирующий формирование пула первичных фолликулов. Уровень АМГ достоверно коррелирует с возрастом, отражая овариальный резерв: он определяется в крови женщины с момента рождения, достигая максимальных значений к пубертату, начинает снижаться в позднем репродуктивном возрасте, переставая определяться после менопаузы [12]. Специфический пороговый уровень, определяющий риск гиперответа, зависит от метода определения гормона. Разработка международного стандарта сможет расширить рамки использования АМГ в клинической практике и повысить точность определения риска развития СГЯ [13, 14].

Gnoth и соавт. (2008) предложили установить пороговый уровень АМГ в 1,26 нг/мл для нормального овариального ответа (более 4 ооцитов), с точностью 98%, совместно с информацией о числе антральных фолликулов. Более того, максимальная точность АМГ как предиктора овариального ответа оценивается с учетом возраста, ФСГ и/или ингибина В [15]. В небольшом исследовании, включавшем 48 женщин в программах ЭКО/ИКСИ, было показано, что все отмены переносов в связи с риском развития СГЯ были произведены у пациенток с уровнем АМГ выше 7 нг/мл [16]. В когорте из 262 циклов с 21 случаем (8%) СГЯ средней или тяжелой степени пороговый уровень АМГ как предиктора СГЯ составил 3,36 нг/мл и показал чувствительность 90,5% и специфичность 81,3% [17].

Возраст, базальный уровень ФСГ, эстрадиол и ингибин В

Kligman и Rosenwaks (2001) предположили, что возраст, базальный уровень ФСГ, эстрадиола и ингибина В могут прогнозировать гиперответ и помогать клиницисту в подборе адекватной дозы гонадотропинов [18]. Nardo и соавт. (2009) проспективно оценили базальные уровни ФСГ, АМГ и число антральных фолликулов в аспекте прогнозирования ответа на овариальную стимуляцию. При сопоставлении с уровнем ФСГ и числом антральных фолликулов АМГ стал наиболее оптимальным предиктором ответа яичников на стимуляцию. При этом прогнозирование овариального ответа по уровню АМГ не зависело от возраста женщины и наличия СПКЯ [19].

В исследовании, проведенном в Дании, E.A. Knauff и соавт. (2009) проводили сравнительную оценку уровня АМГ с уровнем ингибина В и числом антральных фолликулов. Авторами была показана более четкая корреляция АМГ с истощающимся пулом фолликулов у молодых женщин, отражающимся в повышенном ФСГ. Авторы пришли к выводу, что уровень АМГ наиболее точно отражает фолликулярный пул у молодых женщин с высоким уровнем ФСГ и регулярным циклом [20].

Выявление пациентов группы риска в день введения триггера овуляции

Решение клинициста о выборе препарата для финального созревания ооцитов является важным этапом стимуляции в аспекте прогнозирования риска СГЯ – назначать в качестве триггера овуляции овуляторную дозу ХГЧ, снижать ее или проводить замену триггера овуляции на агонист гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), что считается наиболее оптимальным. Тем не менее, Ali Sami Gurbuz и соавт. (2014) опубликовали статью, основанную на 3 клинических наблюдениях, где сообщили о развитии тяжелых форм СГЯ, несмотря на использование аГнРГ в качестве триггера овуляции и отмену переноса с тотальной криоконсервацией эмбрионов. В заключение авторы указывают, что отсутствие эффекта проведенных профилактических мероприятий, возможно, обусловлено участием генов гормонов и их рецепторов в патогенезе развития данного осложнения [21].

Уровень эстрадиола в сыворотке в день назначения триггера овуляции

По данным большинства исследований, усредненным уровнем эстрадиола, как предиктора развития СГЯ, считается 3000 нг/л. В противовес этому, Papanikolaou и соавт. (2006) показали, что если ориентироваться на вышеуказанный уровень эстрадиола, треть всех случаев СГЯ не была бы диагностирована [22]. Однако было отмечено, что чрезмерные концентрации или слишком быстро нарастающий уровень эстрадиола могут говорить об активности гранулезных клеток и потенциально прогнозировать развитие СГЯ [23].

Количество фолликулов в день назначения триггера овуляции

Учитывая трудности, возникающие в практике при измерении размеров фолликулов, особенно при большом их количестве, что характеризует пациентов с гиперответом, внимания заслуживает когортное исследование, основанное на 2000 циклов ЭКО в протоколах с антагонистом ГнРГ [22]. В исследовании впервые показано, что число фолликулов размером 11 мм и более в день введения ХГЧ является наиболее информативным для выявления пациентов с риском развития СГЯ по сравнению с уровнем эстрадиола в сыворотке (на основании анализа ROC-кривой). Отмечено, что при наличии 13 фолликулов диаметром 11 мм на день введения триггера овуляции (ХГЧ) ранний СГЯ разовьется в 100% случаев, и в 87% всех случаев будет иметь тяжелое течение (специфичность 69%).

Выявление пациентов группы риска в лютеиновой фазе перед переносом эмбриона

Период времени после трансвагинальной пункции яичников является важным в аспекте прогнозирования СГЯ, так как именно в это время могут быть проведены необходимые профилактические мероприятия. Традиционно одним из таких методов является тотальная криоконсервация эмбрионов методом витрификации. К сожалению, на сегодняшний день существует немного данных относительно параметров прогнозирования СГЯ в течение данного этапа программы ЭКО.

Уровень ХГЧ в сыворотке крови в день трансвагинальной пункции

В серии ретроспективных исследований, проведенных Shapiro и соавт. (2005), оценивали, насколько концентрация ХГЧ в сыворотке через день после введения препарата ХГЧ в качестве триггера овуляции соотносима с частотой развития СГЯ. Авторы обнаружили, что частота случаев СГЯ, в том числе требующих проведения трансвагинального парацентеза, прогнозировалась уровнями ХГЧ в сыворотке крови (р=0,02, р=0,05 соответственно). Исходя из этого, авторы предположили, что назначение умеренных доз ХГЧ в качестве триггера овуляции в циклах ЭКО является важной мерой профилактики СГЯ без снижения эффективности программы [24].

Молекулярно-генетические предикторы развития СГЯ

Несмотря на использование вышеперечисленных объективных клинико-лабораторных предикторов и проведение профилактики, у части пациенток СГЯ развивается, что предполагает участие в его развитии других факторов, в том числе и генетических. В настоящее время бурно развивается фармакогенетика – наука о прогнозировании эффектов лекарственных препаратов на основании индивидуального генотипа пациента.

Как известно, особенности реакции на гормоны зависят не только от вариаций в последовательности гена лиганда, но и от полиморфизма генов соответствующих рецепторов [25]. Наиболее часто встречаются генные вариации, заключающиеся в замене или делеции 1–2 нуклеотидных оснований, называемые одиночными нуклеотидными полиморфизмами (SNP – от Single Nucleotide Polymorphism) [26]. В настоящее время считается, что, несмотря на то что на реакцию пациента на лекарственный препарат могут влиять сотни генов, лишь небольшое количество ключевых SNPs могут надежно прогнозировать безопасность и эффективность применения данного препарата у конкретного пациента.

Сочетание нескольких SNP в последовательности одного гена могут быть сгруппированы в гаплотипические блоки, характеризующиеся сцепленным наследованием и определяющие аллельные варианты гена [27]. Современные исследования гено-фенотипических ассоциаций все чаще учитыва ют наличие гаплотипических блоков, описанных в онлайн базе данных НарМар [28, 29].

Говоря о роли различных генов в формировании СГЯ, можно условно выделить два патогенетических механизма: склонность к гиперответу на стимуляцию и особенности клинических проявлений самого синдрома. К первой группе относятся, в первую очередь, гены рецепторов гормонов, ко второй – семейство генов сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Полиморфизм генов рецепторов гормонов

Гены, кодирующие гормоны и их рецепторы, часто рассматриваются в качестве кандидатов для оценки овариального ответа, однако в настоящее время недостаточно информации о прогностической ценности полиморфизмов генов-кандидатов гормонов и их рецепторов, участвующих в развитии СГЯ и особенностях его течения.

Как известно, ФСГ и ЛГ отвечают за нормальное функционирование яичников и фолликулогенез, и, соответственно, нарушение хотя бы одного из сигналов в этой системе может повлиять на овариальную функцию и на ответ на стимуляцию. Таким образом, генетическая вариабельность, связанная с активностью этих гормонов, может обладать прогностически значимой информацией и способна помочь выбрать адекватный вариант овариальной стимуляции. Мутации в генах, кодирующих ЛГ [30, 31], рецептор ЛГ [32] и рецептор ФСГ [33, 34] являются возможной причиной субфертильности, а также факторами, влияющими на терапию бесплодия. Согласно исследованиям в этой области, мутации в гене рецептора ФСГ (FSHR), например, могут прогнозировать ответ яичников на стимуляцию. В настоящее время полиморфизмы гена рецептора ФСГ являются наиболее изученными в контексте ответа на овариальную стимуляцию и СГЯ, и насчитывают 744 однонуклеотидных полиморфизма (SNPs), восемь из которых находятся в кодирующей области, экзоне, а остальные – в интронах. Именно с мутациями генов рецептора ФСГ связывают семейные повторяющиеся эпизоды СГЯ, спонтанно возникающие во время беременности [35–38]. В результате мутации гена рецептора ФСГ изменяется способность рецептора взаимодействовать с гормоном, он становится более чувствительным к ХГЧ, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов гранулезных клеток, и, как следствие, к интенсивному росту и развитию фолликулов.

Первой из открытых мутаций гена рецептора ФСГ стала миссенс-мутация 1731G>A с заменой аспарагиновой кислоты на аспарагин в позиции 567 (FSHR: 1731G>A (Asp567Asn), rs28928871), описанная Smits и соавт. (2003) и ответственная за развитие спонтанного СГЯ [35]. Затем была описана замена треонина в 449 позиции на изолейцин (FSHR: 1346G>T (Thr449Ile), rs28928870) [36]. В то же время Montanelli и соавт. описали замену треонина в 449 позиции на аланин (Thr449Ala) [39]. Во всех вышеперечисленных мутантных рецепторах (567Asn, 449Ile и 449Ala) была выявлена высокая чувствительность к ХГЧ в сочетании с повышенной базальной активностью. Для всех этих вариантов также была выявлена сопутствующая повышенная чувствительность к тиреотропному гормону (ТТГ). Единственная мутация гена рецептора ФСГ, чувствительная исключительно к ХГЧ, была описана De Leener и соавт. (2008) как мутация во внеклеточном домене рецептора ФСГ (FSHR: 383 C>A, (Ser128Tyr)) [40]. Данная замена не сопровождалась изменением базальной активности, что позволило авторам высказать предположение об альтернативном молекулярном механизме формирования спонтанного СГЯ при данной мутации. В 2012 г. Dieterich и соавт. описали клинический случай возникновения спонтанного СГЯ у пациентки с мутацией FSHR: 1731G>A (Asp567Asn). Пациентка наблюдалась в течение двух беременностей, при этом в обоих случаях развивался СГЯ, который протекал с повышением концентраций ХГЧ и ТТГ, что подтвердило достоверность результатов предыдущих исследований. Авторы делают заключение о необходимости внедрения генетического тестирования для предупреждения развития СГЯ, как спонтанного, так и в программах ВРТ [38].

В настоящее время наиболее изученным является полиморфизм гена FSHR 2039 G>A Asn680Ser (rs6166). Впервые этот полиморфизм был описан в популяции немецких женщин, среди которых гомозиготным носителям Ser680 требовалось больше ампул препаратов рекомбинантного ФСГ для гонадотропной стимуляции по сравнению с гомозиготными носителями Asn680 [41]. Последующие исследования подтвердили это наблюдение, предполагая, что аллель Ser680 кодирует рецептор, который менее чувствителен к действию ФСГ in vivo, что приводит к снижению обратного сигнала к гипофизу и, как следствие, вызывает удлинение менструального цикла по сравнению с вариантом Asn680. Таким образом, носители генотипа 680Ser/Ser считаются «резистентными» к стимуляции функции яичников препаратами рекомбинантного ФСГ.

В работе C. Daelemans (2004) показано, что полиморфизм FSHR Asn680Ser не связан с развитием СГЯ, но потенциально может прогнозировать выраженность его симптомов. При проведении исследования была секвенирована область гена FSHR, охватывающая полиморфные локусы Asn307Thr и Ser680Asn экзона 10 у 37 европейских женщин с СГЯ в программе ЭКО, 130 европейских женщин в программе ЭКО, у которых не развился СГЯ, и у 99 европейских женщин контрольной группы. Частота аллелей FSHR в популяции европейских женщин группы контроля составила 39% – Ser680 и 61% – Asn680. Встречаемость аллеля Ser680 в группе женщин, у которых СГЯ в программе не развился, была выше по сравнению с группой контроля (Ser680-51%, Asn680-49%, р=0,016). В группе пациенток с развившимся СГЯ частота аллеля Ser680 была достоверно выше по сравнению с группой контроля (Ser680-57%; Asn680-43%, р=0,010). Эти результаты стали неожиданными, поскольку, как было установлено ранее, частота встречаемости аллеля Ser680 увеличивалась у пациенток с «бедным» ответом на стимуляцию ФСГ. На втором этапе изучали частоту встречаемости аллелей FSHR в зависимости от тяжести СГЯ. Важно отметить, что степень тяжести СГЯ коррелировала с наличием аллеля Asn680 (р=0,034) [42]. Принимая во внимание небольшое число изученных пациентов и возможность отклонения выборки, данные результаты показывают, что хотя полиморфизм Ser680Asn гена FSHR не являлся предиктором развития СГЯ, но потенциально может быть маркером тяжести СГЯ.

В исследовании T.J. O’Brien и соавт. (2013) оценивали взаимосвязь между полиморфизмом гена рецептора ЛГ/ХГ (LHCGR) 47 T>A (Leu16Gln) [insLQ] (rs4539842) и исходом стимуляции суперовуляции у 172 женщин. Также авторы исследовали полиморфизм 5259 G>C (rs4073366), который расположен в интроне на расстоянии 142 нуклеотидных основания от локуса 47 T>A (Leu16Gln) [insLQ]. Оценивали влияние данных полиморфных локусов на исход стимуляции (количество зрелых фолликулов, уровень эстрадиола в день назначения ХГЧ, число ооцитов и частота развития СГЯ). Это было первое сообщение о том, что носительство варианта rs4073366 C ассоциировано с повышенным риском СГЯ (OR=2,95, 95% CI 1,09–7,96) при стимуляции яичников в программе ЭКО. Кроме того, по-видимому, влияние rs4073366 на риск СГЯ в значительной степени усиливалось аллелем C insLQ (OR=2,46, 95% CI 1,11–5,46). При этом не было обнаружено ассоциации между insLQ и ответом пациентки на стимуляцию [43]. Эти интересные данные требуют проведения дальнейших исследований на других популяциях и предполагают, что полиморфизм гена LHCGR может быть связан с развитием СГЯ. Последнее полногеномное исследование показало, что LHCGR связан с уровнем глобулина, связывающего половые гормоны, что способствует повышению концентраций андрогенов и эстрогенов [44]. Однако влияние полиморфизма гена LHCGR (insLQ, rs4073366) на уровни глобулина, связывающего половые гормоны, в настоящее время неизвестно. В то время как rs4073366 является потенциальным предиктором риска СГЯ, связь этого полиморфизма с уровнем ЛГ еще не выяснена. Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы выяснить, влияют ли полиморфизмы rs4073366 и другие варианты LHCGR на риск развития и проявления СГЯ.

Другие гены, участвующие в регуляции овариального ответа

В 2011 г. Hanevik и соавт. провели генетическое исследование – ретроспективный случай-контроль, целью которого являлось подтверждение связи между SNP гена BMP15 и двумя клинически значимыми результатами стимуляции яичников: низким овариальным ответом и гиперответом. В 53 пробах крови пациенток с гиперответом, в 38 – с низким овариальным ответом и в 100 – группы контроля были исследованы пять SNP. Была обнаружена связь между аллелем -9G гена BMP15 и гиперответом на стимуляцию яичников (OR=2,7, 95% CI=1,3–5,7) [45].

Полиморфизм генов семейства сосудисто-эндотелиального фактора роста

Повышение внутрисосудистой проницаемости, являющееся одним из ключевых звеньев патогенеза СГЯ, опосредовано воздействием сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). В ряде работ было показано, что концентрация VEGF была достоверно повышена в фолликулярной жидкости (но не в крови) у пациенток, получивших препараты ХГЧ в качестве триггера овуляции, по сравнению с пациентками, у которых была произведена замена триггера овуляции на препараты аГнРГ [46, 47].

Основную роль в трансдукции проангиогенного сигнала играют рецепторы VEGF I и II типов (VEGFR1/Flt-1 и VEGFR2/Flk-1/KDR). Существует значительная генетическая вариабельность в сигнальной системе VEGF/VEGFR. В работе H.I. Hanevik и соавт. (2012) проведена оценка 6 SNPs у 53 женщин с СГЯ и 100 пациенток контрольной группы. Определяли полиморфные локусы: VEGFA: –460 T>C (rs833061), VEGFA: 405(-634) G>C (rs2010963), VEGFR2: –604 T>C (rs2071559), VEGFR2: +1719 A>T (rs1870377), а также FSHR: Ala307Thr (rs6165) и FSHR: Asn680Ser (rs6166). Целью данного исследования было выявление связи между полиморфизмом генов, кодирующих сигнальную систему VEGF/R2 и СГЯ после овариальной стимуляции. Авторами впервые была выявлена ассоциация между генотипом 405C/C гена VEGFA и СГЯ (OR=3,4, 95% CI 1,01–11,7) [48]. Это первое исследование, изучающее связь между SNPs в сигнальной системе VEGF/VEGFR и СГЯ. Не проведено исследование связи со степенью выраженности симптомов СГЯ в связи с малым размером выборки. Исследование стало бы более доказательным, если бы во время овариальной стимуляции оценивали уровень VEGF в периферической крови. В исследовании K. Nouri и соавт. (2014), посвященном оценке взаимодействия системы VEGF/VEGFR с развитием СГЯ, ретроспективно проанализированы данные 116 пациенток с развившимся СГЯ и 124 пациенток группы контроля. Было проведено генотипирование по следующим локусам: VEGFR2: Val297Ile (rs2305948); VEGFR2: Gln472His (rs1870377) (VEGFR2-1719); VEGFA:405(-634) (rs2010963) и VEGFR1: -962(-519) C>T (rs111458691). Авторами было обнаружено значительное преобладание -962(-519)Т-аллеля гена VEGFR1 среди пациенток с развившимся СГЯ (р=0,02, OR=3,62, CI=1,16–11,27). При проведении математического моделирования авторами были выявлены значимые различия между полиморфными локусами VEGFR1:-519 и VEGFA: 405 пациенток с СГЯ и пациенток контрольной группы (p=0,02, OR=3,79, CI=1,98–11,97 и p=0,000005, OR=0,29, CI=0,17–0,50 соответственно). Авторы пришли к выводу, что полиморфизм гена VEGFA и его рецептора (VEGFR1) ассоциированы с развитием СГЯ [49]. Считается, что основной функцией VEGFR1 может быть не столько передача митотического сигнала, сколько негативная регуляция действия VEGFA на клетки эндотелия сосудов [50]. В пользу этого предположения свидетельствует и такая отличающая этот рецептор от других VEGFR структурная особенность, как существование растворимой формы, образующейся в результате альтернативного сплайсинга. Еще одной функцией рецептора VEGFR1 может быть регуляция проницаемости сосудов.

Другие белки, участвующие в обеспечении трансмембранной ионной проводимости

В настоящее время обсуждается роль трансмембранного регулятора ионной проводимости (CFTR), мутации которого приводят к развитию муковисцидоза, и аквапорина 1 (AQP1) в повышении внутрисосудистой проницаемости. Так, в экспериментальном исследовании Jin и соавт. (2012г.), было показано, что у крыс с гиперстимуляцией яичников, вызванной введением гонадотропинов и ХГЧ, выявлялась повышенная экспрессия как CFTR, так и AQP1. Авторы предполагают, что гиперэстрогения, вызванная СГЯ, ведет к повышению экспрессии CFTR и AQP1. Таким образом, наличие мутаций CFTR потенциально может быть связано с развитием тяжелых форм СГЯ и быть одним из прогностических факторов [51].

Таким образом, результаты вышеперечисленных исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на многообразие функциональных клинико-лабораторных параметров (возраст, АМГ, базальный уровень ФСГ, ингибина В, число антральных фолликулов, индекс массы тела), наиболее объективными могут считаться лишь некоторые из них (АМГ, число антральных фолликулов). Эти маркеры дают основания для принятия клиницистом решения, какой протокол и дозу гонадотропинов использовать для конкретной пациентки. Однако на сегодняшний день не существует универсального предиктора ответа яичников на стимуляцию и, как следствие, развития СГЯ. Исследование молекулярно-генетических маркеров открывает новые перспективы для развития стратегий прогнозирования риска данного осложнения и ведения пациенток с СГЯ. На основании данных о генотипе пациентки врач сможет, например, повысить дозу ФСГ при сниженной чувствительности к данному гормону (носительство варианта Ser680) или добавить препарат ЛГ при наличии полиморфизма ЛГ. Развитие науки о генных полиморфизмах и их прикладном использовании не вытеснит актуальные клинико-лабораторные маркеры, а поможет индивидуализировать программы ЭКО. В комбинации с гормональными и функциональными параметрами генетические предикторы помогут подобрать конкретный протокол стимуляции индивидуально для каждой пациентки, что, в свою очередь, приведет к повышению эффективности программ ВРТ и минимизации риска развития СГЯ.

Список литературы

  1. Madill J.J., Mullen N.B., Harrison B.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: a potentially fatal complication of early pregnancy. J. Emerg. Med. 2008; 35(3): 283-6.
  2. Alama P., Bellver J., Vidal C., Giles J. GnRH analogues in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Int. J. Endocrinol. Metab. 2013 Spring; 11(2): 107-16.
  3. Budev M.M., Arroliga A.C., Falcone T. Ovarian hyperstimulation syndrome. Crit. Care Med. 2005; 3(10, Suppl.): S301-6.
  4. Корнеева И.Е., Калинина Е.А., Сароян Т.Т., Смольникова В.Ю., Серебренникова К.Г., Пырегов А.В., Сухих Г.Т. Федеральные клинические рекомендации. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников. М.: Российское общество акушеров-гинекологов; 2013. 27с.
  5. Li H.W., Lee V.C., Lau E.Y., Yeung W.S., Ho P.C., Ng E.H. Cumulative live-birth rate in women with polycystic ovary syndrome or isolated polycystic ovaries undergoing in-vitro fertilisation treatment. J. Assist. Reprod. Genet. 2014; 31(2): 205-11.
  6. Nastri C.O., Ferriani R.A., Rocha I.A., Martins W.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention. J. Assist. Reprod. Genet. 2010; 27(2-3): 121-8.
  7. Delvigne A., Rosenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum. Reprod. Update. 2002; 8(6): 559-77.
  8. Enskog A., Henriksson M., Unander M., Nilsson L., Brännström M. Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 1999; 71(5): 808-14.
  9. Evbuomwan I.O., Davison J.M., Murdoch A.P. Coexistent hemoconcentration and hypoosmolality during superovulation and in severe ovarian hyperstimulation syndrome: a volume homeostasis paradox. Fertil. Steril. 2000; 74(1): 67-72.
  10. Kwee J., Elting M.E., Schats R., McDonnell J., Lambalk C.B. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2007; 5: 9
  11. Broekmans F.J., de Ziegler D., Howles C.M., Gougeon A., Trew G., Olivennes F. The antral follicle count: practical recommendations for better standardization. Fertil. Steril. 2010; 94(3): 1044-51.
  12. Broekmans F.J., Visser J.A., Laven J.S., Broer S.L., Themmen A.P., Fauser B.C. Anti-Müllerian hormone and ovarian dysfunction. Trends Endocrinol. Metab. 2008; 19(9): 340-7.
  13. Fréour T., Mirallié S. Bach-Ngohou K., Denis M., Barrière P., Masson D. Measurement of serum anti-Müllerian hormone by Beckman Coulter ELISA and DSL ELISA: comparison and relevance in assisted reproduction technology (ART). Clin. Chim. Acta. 2007; 375(1-2): 162-4.
  14. Li H.W., Ng E.H., Wong B.P., Anderson R.A., Ho P.C., Yeung W.S. Correlation between three assay systems for anti-Müllerian hormone (AMH) determination. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29(12): 1443-6.
  15. Gnoth C., Schuring A.N., Friol K., Tigges J., Mallmann P., Godehardt E. Relevance of anti-Müllerian hormone measurement in a routine IVF program. Hum. Reprod. 2008; 23(6): 1359-65.
  16. La Marca A, Giulini S, Tirelli A, et al. Anti- Müllerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. Hum. Reprod. 2007; 22(3): 766-71.
  17. Lee T.H., Liu C.H., Huang C.C., Wu Y.L., Shih Y.T., Ho H.N., Yang Y.S., Lee M.S. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum. Reprod. 2008; 23(1): 160-7.
  18. Kligman I., Rosenwaks Z. Differentiating clinical profiles: predicting good responders, poor responders, and hyperresponders. Fertil. Steril. 2001; 76(6): 1185-90.
  19. Nardo L.G., Gelbaya T.A., Wilkinson H., Roberts S.A., Yates A., Pemberton P., Laing I. Circulating basal anti-Müllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2009; 92(5): 1586-93.
  20. Knauff E.A., Eijkemans M.J., Lambalk C.B., ten Kate-Booij M.J., Hoek A., Beerendonk C.C. et al. Anti-Müllerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94(3): 786-92.
  21. Gurbuz A.S., Gode F., Ozcimen N., Isik A.Z. Gonadotrophin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: a report of three cases. Reprod. Biomed. Online. 2014; 29(5): 541-4.
  22. Papanikolaou E.G., Pozzobon C., Kolibianakis E.M., Camus M., Tournaye H., Fatemi H.M. et al. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. 2006; 85(1): 112-20.
  23. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil. Steril. 2008; 90(5, Suppl.).
  24. Shapiro B.S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aguirre M., Ross R., Morris S. Effects of the ovulatory serum concentration of human chorionic gonadotropin on the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome and success rates for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2005; 84(1): 93-8.
  25. Nordhoff V., Gromoll J., Simoni M. Constitutively active mutations of G protein-coupled receptors: the case of the human luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone receptors. Arch. Med. Res. 1999; 30(6): 501-9.
  26. Simoni M., Tempfer C.B., Destenaves B., Fauser B. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response. Hum. Reprod. Update. 2008;14(5): 459-84.
  27. Gabriel S.B., Schaffner S.F., Nguyen H., Moore J.M., Roy J., Blumenstiel B. et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002; 296(5576): 2225-9.
  28. Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 2005; 21(2): 263-5.
  29. Barrett J.C. Haploview: visualization and analysis of SNP genotype data. Cold Spring Harb. Protoc. 2009; 2009(10): pdb.ip71.
  30. Liao W.X., Goh H.H., Roy A.C. Functional characterization of a natural variant of luteinizing hormone. Hum. Genet. 2002; 111(2): 219-24.
  31. Alviggi C., Clarizia R., Pettersen K., Mollo A., Humaidan P., Strina I. et al. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism. Reprod. Biomed. Online. 2009; 18(1): 9-14.
  32. Gromoll J., Lahrmann L., Godmann M., Muller T., Michel C., Stamm S., Simoni M. Genomic checkpoints for exon 10 usage in the luteinizing hormone receptor type 1 and type 2. Mol. Endocrinol. 2007; 21(8): 1984-96.
  33. Gerasimova T., Thanasoula M.N., Zattas D., Seli E., Sakkas D., Lalioti M.D. Identification and in vitro characterization of follicle stimulating hormone (FSH) receptor variants associated with abnormal ovarian response to FSH. J. Clin. Endocrinol. Metab 2010; 95(2): 529-36.
  34. Behre H.M., Greb R.R., Mempel A., Sonntag B., Kiesel L., Kaltwasser P. et al. Significance of a common single nucleotide polymorphism in exon 10 of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene for the ovarian response to FSH: a pharmacogenetic approach to controlled ovarian hyperstimulation. Pharmacogenet. Genomics. 2005; 15(7): 451-6.
  35. Smits G., Olatunbosun O., Delbaere A., Pierson R., Vassart G., Costagliola S. Ovarian hyperstimulation syndrome due to a mutation in the follicle-stimulating hormone receptor. N. Engl. J. Med. 2003; 349(8): 760-6.
  36. Vasseur C., Rodien P., Beau I., Desroches A., Gérard C., de Poncheville L. et al. A chorionic gonadotropin-sensitive mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349(8): 753-9.
  37. Montanelli L., Van Durme J.J., Smits G., Bonomi M., Rodien P., Devor E.J. et al. Modulation of ligand selectivity associated with activation of the transmembrane region of the human follitropin receptor. Mol. Endocrinol. 2004; 18(8): 2061-73.
  38. Dieterich M., Bolz M., Reimer T., Costagliola S., Gerber B. Two different entities of spontaneous ovarian hyperstimulation in a woman with FSH receptor mutation. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20(6): 751-8.
  39. Montanelli L., Delbaere A., Di Carlo C., Nappi C., Smits G., Vassart G., Costagliola S. A Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 1255-8.
  40. De Leener A., Caltabiano G., Erkan S., Idil M., Vassart G., Pardo L., Costagliola S. Identification of the first germline mutation in the extracellular domain of the follitropin receptor responsible for spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. Hum. Mutat. 2008; 29(1): 91-8.
  41. Perez Mayorga M., Gromoll J., Behre H.M., Gassner C., Nieschlag E., Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85(9): 3365-9.
  42. Daelemans C., Smits G., de Maertelaer V., Costagliola S., Englert Y., Vassart G., Delbaere A. Prediction of severity of symptoms in iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome by follicle-stimulating hormone receptor Ser680Asn polymorphism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(12): 6310-5.
  43. O’Brien T.J., Kalmin M.M., Harralson A.F., Clark A.M., Gindoff I., Simmens S.J. et al. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 71.
  44. Gaunt T.R., Rodriguez S., Day I.N. Cubic exact solutions for the estimation of pairwise haplotype frequencies: implications for linkage disequilibrium analyses and a web tool 'CubeX'. BMC Bioinformatics. 2007; 8: 428.
  45. Hanevik H.I., Hilmarsen H.T., Skjelbred C.F., Tanbo T., Kahn J.A. A single nucleotide polymorphism in BMP15 is associated with high response to ovarian stimulation. Reprod. Biomed. Online. 2011; 23(1): 97-104.
  46. Cerrillo M., Pacheco A., Rodriguez S., Gomez R., Delgado F., Pellicer A., Garcia-Velasco J.A. Effect of GnRH agonist and hCG treatment on VEGF, angiopoietin-2, and VE-cadherin: trying to explain the link to ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2517-9.
  47. Wang T.H., Horng S.G., Chang C.L., Wu H.M., Tsai Y.J., Wang H.S., Soong Y.K. Human chorionic gonadotropin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(7): 3300-8.
  48. Hanevik H.I., Hilmarsen H.T., Skjelbred C.F. Increased risk of ovarian hyperstimulation syndrome following controlled ovarian hyperstimulation in patients with vascular endothelial growth factor +405 cc genotype. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(11): 845-9.
  49. Nouri K., Haslinger P., Szabo L., Sator M., Schreiber M., Schneeberger C., Pietrowsk D. Polymorphisms of VEGF and VEGF receptors are associated with the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)-a retrospective case-control study. J. Ovarian Res. 2014; 7: 54.
  50. Park J.E., Chen H.H., Winer J., Houck K.A., Ferrara N.J. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR. J. Biol. Chem. 1994; 269(41): 25646-54.
  51. Jin P.Y., Lu Y.C., Li L., Han Q.F. Co action of CFTR and AQP1 increases permeability of peritoneal epithelial cells on estrogen-induced ovarian hyperstimulation syndrome. BMC Cell Biol. 2012; 13: 23.

 

Поступила 20.02.2015
Принята в печать 27.02.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Стрельченко Дарья Андреевна, ординатор ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (909) 983-29-44. E-mail: da_strelchenko@mail.ru
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 202-16-87. E-mail: perisvet@list.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: donnikov@dna-technology.ru

Для цитирования: Стрельченко Д.А., Перминова С.Г., Донников А.Е. Предикторы синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО. Акушерство и гинекология. 2015; 10: 19-26.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.