Перспективы лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старше 40 лет с собственными ооцитами

Хачатрян Л.В., Макарова Н.П., Калинин А.П., Смольникова В.Ю.

1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия; 3 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России
В настоящее время деторождение у женщин позднего репродуктивного возраста является не только актуальной клинической, но и социальной проблемой. Патогенез бесплодия у супружеских пар данной возрастной группы крайне сложен, представлен сочетанием нескольких факторов и часто требует персонализированного подхода к лечению.
В обзоре представлены данные о роли генетических факторов и сигнальных путей оксидативного стресса в реализации патогенетических механизмов старения яичников. Проведен обзор различных протоколов контролируемой стимуляции яичников и подходов к оптимизации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток позднего репродуктивного возраста. Представлена информация об экспериментальных исследованиях, которая позволит расширить понимание о перспективах лечения бесплодия у пациенток изучаемой возрастной когорты.
Заключение: Изучение патогенетических механизмов старения яичников является одним из ключевых направлений оптимизации программ лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста методами ВРТ с собственными ооцитами, а также представляет научный интерес для разработки в будущем инновационных терапевтических подходов для данной когорты пациенток.

Ключевые слова

вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ)
оптимизация программ ВРТ
поздний репродуктивный возраст
оксидативный стресс
сигнальные пути
старение яичников

Список литературы

1. Yan F., Zhao Q., Li Y., Zheng Z., Kong X., Shu C. et al. The role of oxidative stress in ovarian aging: a review. J. Ovarian Res. 2022; 15(1):100. https://dx.doi.org/10.1186/s13048‑022‑01032‑x.

2. Ubaldi F.M., Cimadomo D., Vaiarelli A., Fabozzi G., Venturella R., Maggiulli R. et al. Advanced maternal age in IVF: still a challenge? The present and the future of its treatment. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 94. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00094.

3. Mikwar M., MacFarlane A.J., Marchetti F. Mechanisms of oocyte aneuploidy associated with advanced maternal age. Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. 2020; 785: 108320. https://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2020.108320.

4. Vaiarelli A., Cimadomo D., Ubaldi N., Rienzi L., Ubaldi F.M. What is new in the management of poor ovarian response in IVF? Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2018; 30(3): 155‑62. https://dx.doi.org/10.1097/GCO.0000000000000452.

5. Hassold T., Maylor-Hagen H., Wood A., Gruhn J., Hoffmann E., Broman K.W., Hunt P. Failure to recombine is a common feature of human oogenesis. Am. J. Hum. Genet. 2021; 108(1): 16‑24. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajhg.2020.11.010.

6. Смирнова А.А., Зыряева Н.А., Аншина М.Б. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор лите‑ ратуры). Проблемы репродукции. 2019; 25(2): 16‑26.

7. Mishina T., Tabata N., Hayashi T., Yoshimura M., Umeda M., Mori M. et al. Single‑oocyte transcriptome analysis reveals aging‑associated effects influenced by life stage and calorie restriction. Aging Cell. 2021; 20(8): e13428. https://dx.doi.org/10.1111/acel.13428.

8. Beverley R., Snook M.L., Brieño-Enríquez M.A. Meiotic cohesin and variants associated with human reproductive aging and disease. Front. Cell Dev. Biol. 2021; 9: 710033. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2021.710033.

9. Lee J. Is age‑related increase of chromosome segregation errors in mammalian oocytes caused by cohesin deterioration? Reprod. Med. Biol. 2019; 19(1): 2‑41. https://dx.doi.org/10.1002/rmb2.12299.

10. Ma J.Y., Li S., Chen L.N., Schatten H., Ou X.H., Sun Q.Y. Why is oocyte aneuploidy increased with maternal aging? J. Genet. Genomics. 2020; 47(11): 659‑71. https://dx.doi.org/10.1016/j.jgg.2020.04.003.

11. Blengini C.S., Nguyen A.L., Aboelenain M., Schindler K. Age‑dependent integrity of the meiotic spindle assembly checkpoint in females requires Aurora kinase B. Aging Cell. 2021; 20(11): e13489. https://dx.doi.org/10.1111/acel.13489.

12. Wasielak-Politowska M., Kordowitzki P. Chromosome segregation in the oocyte: what goes wrong during aging. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(5): 2880. https://dx.doi.org/10.3390/ijms23052880.

13. Zielinska A.P., Bellou E., Sharma N., Frombach A.S., Seres K.B., Gruhn J.R. et al. Meiotic kinetochores fragment into multiple lobes upon cohesin loss in aging eggs. Curr. Biol. 2019; 29(22): 3749‑65.e7. https://dx.doi.org/10.1016/ j.cub.2019.09.006.

14. Chiang J.L., Shukla P., Pagidas K., Ahmed N.S., Karri S., Gunn D.D., Hurd W.W., Singh K.K. Mitochondria in ovarian aging and reproductive longevity. Ageing Res. Rev. 2020; 63: 101168. https://dx.doi.org/10.1016/ j.arr.2020.101168.

15. Tesarik J., Galán-Lázaro M., Mendoza-Tesarik R. Ovarian aging: molecular mechanisms and medical management. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(3): 1371. https://dx.doi.org/10.3390/ijms22031371.

16. Wang L., Tang J., Wang L., Tan F., Song H., Zhou J., Li F. Oxidative stress in oocyte aging and female reproduction. J. Cell. Physiol. 2021; 236(12): 7966‑83. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.30468.

17. Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020; 21(7): 363‑83. https://dx.doi.org/10.1038/s41580‑020‑0230‑3.

18. Teixeira C.P., Florencio-Silva R., Sasso G.R.S., Carbonel A.A.F., Simões R.S., Simões M.J. Soy isoflavones protect against oxidative stress and diminish apoptosis in ovary of middle‑aged female rats. Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(7): 586‑90. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2018.1559287.

19. Yang L., Chen Y., Liu Y., Xing Y., Miao C., Zhao Y. et al. The role of oxidative stress and natural antioxidants in ovarian aging. Front. Pharmacol. 2021; 11: 617843. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2020.617843.

20. Jalouli M., Mofti A., Elnakady Y.A., Nahdi S., Feriani A., Alrezaki A. et al. Allethrin promotes apoptosis and autophagy associated with the oxidative stress‑related PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in developing rat ovaries. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(12): 6397. https://dx.doi.org/10.3390/ ijms23126397.

21. Yang X., Wang W., Zhang Y., Wang J., Huang F. Moxibustion improves ovary function by suppressing apoptosis events and upregulating antioxidant defenses in natural aging ovary. Life Sci. 2019; 229: 166‑72. https://dx.doi.org/10.1016/ j.lfs.2019.05.040.

22. Zhang J., Xu Y., Liu H., Pan Z. MicroRNAs in ovarian follicular atresia and granulosa cell apoptosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2019; 17(1): 9. https://dx.doi.org/10.1186/s12958‑018‑0450‑y.

23. Guan Y., Zhang W., Wang X., Cai P., Jia Q., Zhao W. Cell‑free DNA induced apoptosis of granulosa cells by oxidative stress. Clin. Chim. Acta. 2017; 473: 213‑7. https://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2016.11.023.

24. He F., Ru X., Wen T. NRF2, a Transcription factor for stress response and beyond. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(13): 4777. https://dx.doi.org/10.3390/ ijms21134777.

25. Madden S.K., Itzhaki L.S. Structural and mechanistic insights into the Keap1‑Nrf2 system as a route to drug discovery. Biochim. Biophys. Acta Proteins Proteom. 2020; 1868(7): 140405. https://dx.doi.org/10.1016/ j.bbapap.2020.140405.

26. Jiang X., Xing X., Zhang Y., Zhang C., Wu Y., Chen Y. et al. Lead exposure activates the Nrf2/Keap1 pathway, aggravates oxidative stress, and induces reproductive damage in female mice. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2021; 207: 111231. https://dx.doi.org/10.1016/j.ecoenv.2020.111231.

27. Zhang M., Yu X., Li D., Ma N., Wei Z., Ci X., Zhang S. Nrf2 signaling pathway mediates the protective effects of daphnetin against D‑Galactose induced‑premature ovarian failure. Front. Pharmacol. 2022; 13: 810524. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2022.810524.

28. Iljas J.D., Wei Z., Homer H.A. Sirt1 sustains female fertility by slowing age‑related decline in oocyte quality required for post‑fertilization embryo development. Aging Cell. 2020; 19(9): e13204. https://dx.doi.org/10.1111/acel.13204.

29. Guo L., Liu X., Chen H., Wang W., Gu C., Li B. Decrease in ovarian reserve through the inhibition of SIRT1‑mediated oxidative phosphorylation. Aging (Albany NY). 2022; 14(5): 2335‑47. https://dx.doi.org/10.18632/ aging.203942.

30. Nie X., Dai Y., Zheng Y., Bao D., Chen Q., Yin Y. et al. Establishment of a mouse model of premature ovarian failure using Consecutive Superovulation. Cell. Physiol. Biochem. 2018; 51(5): 2341‑58. https://dx.doi.org/10.1159/000495895.

31. Immediata V., Ronchetti C., Spadaro D., Cirillo F., Levi-Setti P.E. Oxidative stress and human ovarian response‑from somatic ovarian cells to oocytes damage: a clinical comprehensive narrative review. Antioxidants (Basel). 2022; 11(7): 1335. https://dx.doi.org/10.3390/antiox11071335.

32. Link W. Introduction to FOXO biology. Methods Mol. Biol. 2019; 1890: 1‑9. https://dx.doi.org/10.1007/978‑1‑4939‑8900‑3_1.

33. Murtaza G., Khan A.K., Rashid R., Muneer S., Hasan S.M.F., Chen J. FOXO transcriptional factors and long‑term living. Oxid. Med. Cell. longev. 2017; 2017: 3494289. https://dx.doi.org/10.1155/2017/3494289.

34. Shi F., LaPolt P.S. Relationship between FoxO1 protein levels and follicular development, atresia, and luteinization in the rat ovary. J. Endocrinol. 2003; 179(2): 195‑203. https://dx.doi.org/10.1677/joe.0.1790195.

35. Shen M., Lin F., Zhang J., Tang Y., Chen W.K., Liu H. Involvement of the up‑regulated FoxO1 expression in follicular granulosa cell apoptosis induced by oxidative stress. J. Biol. Chem. 2012; 287(31): 25727‑40. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M112.349902.

36. Thanatsis N., Kaponis A., Koika V., Georgopoulos N.A., Decavalas G.O. Reduced Foxo3a, FoxL2, and p27 mRNA expression in human ovarian tissue in premature ovarian insufficiency. Hormones (Athens). 2019; 18(4): 409‑15. https://dx.doi.org/10.1007/s42000‑019‑00134‑4. Erratum in: Hormones (Athens). 2020 Jan 7.

37. Gouveia B.B., Barberino R.S., Dos Santos Silva R.L., Lins T.L.B.G., da Silva Guimarães V., do Monte A.P.O. et al. Involvement of PTEN and FOXO3a proteins in the protective activity of protocatechuic acid against cisplatin‑induced ovarian toxicity in mice. Reprod. Sci. 2021; 28(3): 865‑76. https://dx.doi.org/10.1007/s43032‑020‑00305‑4.

38. Lins T.L.B.G., Gouveia B.B., Barberino R.S., Silva R.L.S., Monte A.P.O., Pinto J.G.C. et al. Rutin prevents cisplatin‑induced ovarian damage via antioxidant activity and regulation of PTEN and FOXO3a phosphorylation in mouse model. Reprod. Toxicol. 2020; 98: 209‑17. https://dx.doi.org/10.1016/ j.reprotox.2020.10.001.

39. Yue J., López J.M. Understanding MAPK signaling pathways in apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(7): 2346. https://dx.doi.org/10.3390/ijms21072346.

40. Sun J., Guo Y., Fan Y., Wang Q., Zhang Q., Lai D. Decreased expression of IDH1 by chronic unpredictable stress suppresses proliferation and accelerates senescence of granulosa cells through ROS activated MAPK signaling pathways. Free Radic. Biol. Med. 2021; 169: 122‑36. https://dx.doi.org/10.1016/ j.freeradbiomed.2021.04.016.

41. He X., Li Y., Deng B., Lin A., Zhang G., Ma M. et al. The PI3K/AKT signalling pathway in inflammation, cell death and glial scar formation after traumatic spinal cord injury: Mechanisms and therapeutic opportunities. Cell Prolif. 2022; 55(9): e13275. https://dx.doi.org/10.1111/cpr.13275.

42. Yan J., Deng D., Wu Y., Wu K., Qu J., Li F. Catalpol protects rat ovarian granulosa cells against oxidative stress and apoptosis through modulating the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. Biosci. Rep. 2020; 40(4): BSR20194032. https://dx.doi.org/10.1042/BSR20194032.

43. Li X., Chen H., Zhang Z., Xu D., Duan J., Li X. et al. Isorhamnetin promotes estrogen biosynthesis and proliferation in porcine granulosa cells via the PI3K/Akt signaling pathway. J. Agric. Food Chem. 2021; 69(23): 6535‑42. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jafc.1c01543.

44. De Geyter C., Calhaz-Jorge C., Kupka M.S., Wyns C., Mocanu E., Motrenko T. et al. ART in Europe, 2014: results generated from European registries by ESHRE: The European IVF‑monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum. Reprod. 2018; 33(9): 1586‑601. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey242.

45. Moolhuijsen L.M.E., Visser J.A. Anti‑Müllerian hormone and ovarian reserve: update on assessing ovarian function. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020; 105(11): 3361‑73. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgaa513.

46. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: asrm@asrm.org; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertil. Steril. 2020; 114(6): 1151‑7. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.09.134.

47. Wu Y., Chen W., Zhou L., Gao X., Xi X. Single embryo transfer improve the perinatal outcome in singleton pregnancy. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2020; 33(19): 3266‑71. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2019.1571029.

48. De Geyter C. Single embryo transfer in all infertile couples treated with assisted reproduction produces excellent results and avoids multiple births. Swiss. Med. Wkly. 2021; 151: w20499. https://dx.doi.org/10.4414/ smw.2021.20499.

49. Петросян Я.А., Сыркашева А.Г., Романов А.Ю., Макарова Н.П., Калинина Е.А. Дифференцированный подход к ведению эмбриологического этапа у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий с переносом размороженного эмбриона. Акушерство и гинекология. 2020; 11: 107‑13.

50. Pandian Z., McTavish A.R., Aucott L., Hamilton M.P., Bhattacharya S. Interventions for 'poor responders' to controlled ovarian hyper stimulation (COH) in in‑vitro fertilisation (IVF). Cochrane Database Syst. Rev. 2010; (1): CD004379. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004379.pub3.

51. Errázuriz J., Romito A., Drakopoulos P., Frederix B., Racca A., De Munck N. et al. Cumulative live birth rates following stimulation with corifollitropin Alfa compared with hp‑hMG in a GnRH antagonist protocol in poor ovarian responders. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 175. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00175.

52. Liu Y., Su R., Wu Y. Cumulative live birth rate and cost‑effectiveness analysis of gonadotropin releasing hormone‑antagonist protocol and multiple minimal ovarian stimulation in poor responders. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021; 11: 605939. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2020.605939.

53. Yang C., Dong N., Li F., Ji Y., Pan Y., She H. The cumulative live birth rate of recombinant follicle‑stimulating hormone alfa verse urinary human follicle‑stimulating hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. J. Ovarian Res. 2022; 15(1): 74. https://dx.doi.org/10.1186/ s13048‑022‑01009‑w.

54. Kim S.J., Lee D., Kim S.K., Jee B.C., Kim S.H. Cumulative live birth rate after up to three consecutive embryo transfer cycles in women with poor ovarian response. Clin. Exp. Reprod. Med. 2020; 47(2): 135‑9. https://dx.doi.org/10.5653/cerm.2019.03349.

55. Zhang X., Feng T., Yang J., Hao Y., Li S., Zhang Y., Qian Y. A flexible short protocol in women with poor ovarian response over 40 years old. J. Ovarian Res. 2021; 14(1): 3. https://dx.doi.org/10.1186/s13048‑020‑00761‑1.

56. Wang T., Sun Z., Lim J.P., Yu Y. Comparison of luteal phase ovulation induction and ultra‑short gonadotropin‑releasing hormone agonist protocols in older patients undergoing in vitro fertilization. Libyan J. Med. 2019; 14(1): 1597327. https://dx.doi.org/10.1080/19932820.2019.1597327.

57. Løssl K., Freiesleben N.C., Wissing M.L., Birch Petersen K., Holt M.D., Mamsen L.S. Biological and cinical rationale for androgen priming in ovarian stimulation. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020; 11: 627. https://dx.doi.org/10.3389/ fendo.2020.00627.

58. Qin Y. Effects of using letrozole in combination with the GnRH antagonist protocol for patients with poor ovarian response: a meta‑analysis. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2021; 50(8): 102139. https://dx.doi.org/10.1016/ j.jogoh.2021.102139.

59. Bülow N.S., Dreyer Holt M., Skouby S.O., Birch Petersen K., Englund A.L.M., Pinborg A., Macklon N.S. Co‑treatment with letrozole during ovarian stimulation for IVF/ICSI: a systematic review and meta‑analysis. Reprod. Biomed. Online. 2022; 44(4): 717‑36. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2021.12.006.

60. Leaver M., Wells D. Non‑invasive preimplantation genetic testing (niPGT): the next revolution in reproductive genetics? Hum. Reprod. Update. 2020; 26(1): 16‑42. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmz033.

61. Huang L., Bogale B., Tang Y., Lu S., Xie X.S., Racowsky C. Noninvasive preimplantation genetic testing for aneuploidy in spent medium may be more reliable than trophectoderm biopsy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019; 116(28): 14105‑12. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1907472116.

62. Freis A., Roesner S., Marshall A., Rehnitz J., von Horn K., Capp E. et al. Non‑invasive embryo assessment: altered individual protein profile in spent culture media from embryos transferred at Day 5. Reprod. Sci. 2021; 28(7): 1866‑73. https://dx.doi.org/10.1007/s43032‑020‑00362‑9.

63. Макарова Н.П., Лисицына О.И., Непша О.С., Красный А.М., Садекова А.А., Незлина А.Л., Долгушина Н.В., Зингеренко Б.В., Калинина Е.А. Особенности профиля экспрессии митохондриальной ДНК в среде культивирования эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2022; 3: 89‑96.

Поступила 07.02.2023

Принята в печать 29.03.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Хачатрян Лия Варужановна, аспирантка кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), +7(963)977-88-94, leahkhachatryan@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-4867-500X,
119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Макарова Наталья Петровна, д.б.н., в.н.с. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, np_makarova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-8922-2878, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Калинин Андрей Павлович, студент лечебного факультета, РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, +7(985)157-78-31, zoaza8@mail.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Смольникова Вероника Юрьевна, д.м.н., доцент, в.н.с. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, v_smolnikova@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.