Особенности структуры плаценты, а также плацентарная дисфункция были описаны у плодов с хромосомными аномалиями. Спектр структурных особенностей плаценты, характерных для прогрессирующей беременности плодом с хромосомными аномалиями, как возникшими на фоне родительских сбалансированных хромосомных перестроек, так и сформировавшихся de novo, довольно широк и представлен уменьшением ее объема, снижением васкуляризации, молярной структурой, мезенхимальной дисплазией [1, 2]. Это обусловлено разнообразием выявляемых на пренатальном этапе хромосомных нарушений, включающих полные и мозаичные формы всех совместимых с жизнью хромосомных аномалий.
Клиническая важность данной проблемы определяется высоким риском тяжелых акушерских осложнений, ассоциирующихся с мозаичными и полными формами хромосомных аномалий плаценты: фето-плацентарной недостаточности, внутриутробной задержки роста плода, антенатальной гибели плода, а также преэклампсии во II и III триместрах беременности [3–5].
Научный интерес к изучению фенотипических проявлений хромосомного дисбаланса в клетках плаценты объясняется тем, что в формирование плацентарной дисфункции при хромосомных аномалиях плаценты могут быть вовлечены многие фундаментальные явления, изучаемые современной генетикой человека.
Изменения, характерные для полных форм совместимых с жизнью трисомий, представлены увеличением веса плаценты при трисомии 21 и его снижением при трисомиях 13 и 18 [6, 7]. Сравнение 17 образцов плаценты с хромосомными аномалиями (девять случаев трисомии 21, четыре – трисомии 18, два – трисомии 13 и по одному – синдрома Шерешевского–Тернера и 48,XXY,+21), а также контрольной группы – плацент с нормальным хромосомным набором – показало достоверное снижение объема плаценты при наличии хромосомных аномалий [6, 8].
В плацентах с трисомиями 13, 18 или 21 были описаны участки гипотрофии, незрелости, отека, кист трофобласта и минерализации базальной пластинки трофобласта [6, 7, 9]. Также отмечали гипоплазию трофобласта, стромальный отек и кавитацию, уменьшение васкуляризации и рамификацию главных стволов ворсинчатого дерева. Исследование включало 25 случаев хромосомных аномалий плода (10 – трисомии 21, девять – трисомии 18, три – триплоидии, два – моносомии Х, один случай – трисомии 13), а также контрольную группу из 25 образцов плацент с нормальным кариотипом [6, 10].
Нарушения процессов миграции трофобласта и инвазии цитотрофобласта при трисомиях связывают с увеличением дозы гена вследствие наличия дополнительной хромосомы. Так, при трисомии 21 в клетках трофобласта была выявлена гиперэкспрессия гена меди/цинка супероксиддисмутазы (SOD-1), расположенного на 21-й хромосоме, а также нарушение сигнальной функции молекулы хорионического гонадотропина [11, 12]. В пользу гипотезы эффекта дозы гена свидетельствуют также результаты исследования экспрессии генов протеинкиназ в клетках плаценты у плодов с нормальным кариотипом и при наличии трисомий. Показано, что профиль экспрессии генов протеинкиназ в клетках плаценты отличался у плодов с нормальным кариотипом и у плодов с трисомиями. При трисомии 16 была выявлена дозозависимая гиперэкспрессия гена ERK1, расположенного на 16-й хромосоме [13].
Полагают, что регуляция дифференциальной экспрессии генов осуществляется путем эпигенетической модификации структуры хроматина: метилированием ДНК и модификациями гистоновых белков. Действительно, при трисомии 16 профиль метилирования ДНК в плацентарных тканях существенно отличался от такового в плацентах с нормальным кариотипом.
Во внезародышевой мезодерме эмбрионов с трисомией 16 ДНК менее метилирована, чем у зародышей с нормальным кариотипом, тогда как в цитотрофобласте ДНК гиперметилирована. Гипометилированные гены в обеих тканях относятся к группам генов, ответственных за различные метаболические процессы, тогда как гиперметилированные отвечают за развитие, адгезию клеток, иммунный ответ и ответ на стимул [14].
Важным элементом патогенеза нарушений развития плаценты при трисомиях являются оксидативный стресс и митохондриальная дисфункция, которые на постнатальном этапе приводят к нейродегенеративным изменениям при синдроме Дауна и других хромосомных синдромах. В образцах плаценты и культуры амниоцитов плодов с трисомией 21 доля клеток с высоким индексом фрагментации ДНК была достоверно выше по сравнению с таковым у плодов с нормальным кариотипом: 4,7+1,8% против 1,8+0,6% (р=0,008) – для амниоцитов; 80,0+36,1% против 0 (р<0,001) – для плацентарных трофобластов [15]. Длина теломеры, которая является доказанным маркером старения клетки, у амниоцитов плодов с трисомией 21 была достоверно меньше, чем у амниоцитов плодов с нормальным кариотипом [16, 17].
В работах последних лет обсуждается значение изменений в плаценте или пуповине в качестве дополнительных маркеров хромосомных аномалий у плода [18, 19]. К сожалению, большинство публикаций, посвященных данной проблеме, ограничиваются описанием клинических случаев или серий наблюдений. Но, тем не менее, факт наличия сочетаний аномалий плаценты и пуповины с наличием хромосомной патологии у плода заслуживает внимания. При измерении объема плаценты методом трехмерного ультразвукового исследования (УЗИ) в 500 случаев одноплодной беременности перед проведением биопсии хориона в 11–13+6 недель, были получены достоверно меньшие величины объема плаценты у плодов с трисомиями 13 и 18 в сравнении с объемом плаценты у плодов с нормальным кариотипом. Следует отметить, что в 39% случаев снижение объема плаценты у этих плодов было значительным (менее 5-го процентиля). Были выявлены следующие хромосомные аномалии: в 45 случаях – трисомия 21, в 17 случаях – трисомия 18, в 10 случаях – моносомия Х, в 6 – трисомия 13. У остальных 417 пациенток был установлен нормальный кариотип плода. Необходимо отметить, что у плодов с трисомией 21, а также с синдромом Шерешевского–Тернера объем плаценты статистически значимо не отличался от объема плаценты плодов с нормальным кариотипом [20].
По данным Rizzo и соавт., показатели пульсационного индекса (ПИ), полученные при допплерометрии сосудов пуповины в сроки беременности 11–13+6 недель, были достоверно меньше у плодов с трисомией 13 и 18 в сравнении с таковыми у плодов с нормальным хромосомным набором. У плодов с трисомией 21 показатели ПИ в артерии пуповины достоверно не отличались от показателей ПИ в артерии пуповины у плодов с нормальным кариотипом [21]. Безусловно, опыт наблюдений изменений плаценты по данным УЗИ, а также находки патологических изменений кровотока в сосудах плода по данным допплерометрии, полученным в ранние сроки беременности, не так многочислен; диагностическая информативность данных признаков и сочетание их с наличием хромосомных аномалий у плода не была оценена в исследованиях высокой степени доказательности. Возможность использования снижения объема плаценты, а также изменений ПИ в артерии пуповины в качестве прогностических маркеров хромосомных аномалий плаценты, остается недостаточно изученной и представляет определенный научный интерес.
Между тем, патология пуповины, в частности, аплазия артерии пуповины (наличие одной артерии вместо двух) расценивается в качестве аномалии развития [22–24]. Риск врожденных пороков развития (ВПР) у плодов с аплазией артерии пуповины повышен в 6,77 раза, а риск хромосомных аномалий – в 15,35 раза [25, 26]. По данным M. Matheus и M.A. Sala [27], ВПР встречались у 33,3% плодов с единственной артерией пуповины. A.Z. Abuhamad и соавт. [28] выявили пороки развития у 26% плодов, имевших пуповину с одной артерией. При этом они чаще сочетались с отсутствием левой артерии пуповины: в 16 (29%) из 56 наблюдений по сравнению с 4 (19%) из 21 случая с отсутствием правой артерии. Цитогенетические аномалии были выявлены у 6 плодов, в пуповине которых также отсутствовала левая артерия.
Следует отметить, что пупочный канатик с наличием одной артерии может сочетаться с различными ВПР плода. Частота хромосомных аномалий составляет 13,9% [23]. Наиболее часто отсутствие артерии пуповины сочетается с трисомией 18, трисомией 13 и синдромом Тернера [29]. В ряде наблюдений отмечались нарушения эхокардиограммы (у 13% плодов) [30], аномалии развития почек (у 18,5%) [31], в другом исследовании преобладала патология полых органов, в частности атрезия кишечника [32].
К аномалиям развития сосудов пуповины относят также аневризмы, нарушения извитости пуповины [23]. Так, гипоизвитость часто сочетается с внутриутробной гибелью плода, низкими оценками новорожденного по шкале Апгар, ВПР, оболочечным прикреплением пуповины и единственной артерией пуповины [33]. При индексе извитости пуповины ниже 10-го центиля чаще встречаются хромосомные аномалии (трисомия), респираторный дистресс-синдром, окрашивание околоплодных вод меконием. Примечательно, что на ранних сроках гестации при синдроме Дауна (трисомия 21), по сравнению с нормальными плодами, значительно чаще отмечаются неизвитые пуповины и большее содержание в них гиалуроновой кислоты [34].
Более того, отсутствие извитости пуповины наблюдается у мертворожденных с различными хромосомными аномалиями и врожденными синдромами (например, синдромом Pena Shokeir).
Многие авторы указывают на ассоциацию молярной структуры плаценты и аномалий ее хромосомного набора. Следует отметить, что наиболее частым типом хромосомных аномалий, при которых формируется молярная структура плаценты, является диандрическая триплоидия. В то же время сообщалось также о пренатально выявленных случаях молярной плаценты у плодов с трисомией 13. Jauniaux и соавт. впервые описали случай молярной плаценты, установленный в 21-ю неделю беременности. Авторы полагают, что ворсинчатый отек, характерный для молярной плаценты, в значительной мере обусловлен несовершенным развитием сосудистого русла в некоторых участках плаценты. В представленном случае ворсинчатый трофобласт имел микроскопически нормальную структуру, уровень материнского β-хорионического гонадотропина был в норме [35]. Curtin и соавт. наблюдали случай трисомии 13 с установленной при УЗИ молярной структурой плаценты, осложнившийся преэклампсией. При гистологическом исследовании плаценты был выявлен ворсинчатый отек, однако признаки гиперплазии трофобласта отсутствовали [36].
Has и соавт. представили три наблюдения трисомии 13 с молярной структурой плаценты, выявленной при УЗИ во II триместре беременности. Патоморфологическое исследование установило снижение васкуляризации и фокальный ворсинчатый отек при отсутствии гиперплазии трофобласта. Уровень хорионического гонадотропина в динамике соответствовал норме [37].
Одним из вариантов строения плаценты, нередко сочетающихся с аномалиями ее хромосомного набора, является также плацентарная мезенхимальная дисплазия [38]. Мезенхимальная дисплазия плаценты характеризуется увеличенной отечной плацентой с множественными кистами и расширенными сосудами, гистологическими признаками увеличения размеров ворсинчатого дерева за счет формирования цистерн и утратой соединительной ткани, а также снижением пролиферации трофобласта и стромальными трофобластическими включениями [39, 40]. Данная форма патологии плаценты может быть диагностирована в случае обнаружения при УЗИ множественных кист плаценты при нормальном или слегка повышенном уровне материнского сывороточного β-хорионического гонадотропина, увеличенном уровне α-фетопротеина [41].
Частота генетических нарушений при беременности, осложненной плацентарной мезенхимальной дисплазией, достигает 36% [42]. По данным Cohen и соавт. [42], представивших описание серии из 66 случаев, у одной четверти плодов был выявлен синдром Беквита–Видемана. Хромосомные аномалии были обнаружены у четырех из 36 плодов (11%), проходивших пренатальное кариотипирование: 47,XY,t(1;13)(q32;q32),+13; 47,XXY; 69,XXX; а также 46,XXp−. Фенотип плода с транслокационной формой трисомии 13 включал маловодие, внутриутробную задержку роста плода, кистозную гигрому шеи, врожденный порок сердца; уровень β-хорионического гонадотропина находился в пределах нормы. Müngen и соавт. описали случай мозаичной формы трисомии 13 (46,XY,der(13)t(13;13) (q11;q11)[20]/47,XY,+13[11]) у плода с постаксиальной полидактилией пальцев рук и дефекта межпредсердной перегородки. Уровень пренатальных скрининговых маркеров – α-фетопротеина, хорионического гонадотропина и эстриола – соответствовал норме, при УЗИ в плаценте определялись множественные гипоэхогенные участки. Гистологическое исследование плаценты установило наличие плацентарной мезенхимальной дисплазии [2].
Трисомия 16 в клетках плаценты ассоциируется с высоким риском развития преэклампсии [43–45].
Повышение риска преэклампсии в 3–4 раза по сравнению с контрольной группой установлено при исследовании частоты преэклампсии среди 25 беременностей плодом с выявленной пренатально мозаичной формой трисомии 16. Однако наличие однородительской дисомии в плацентарных тканях не повышает риск преэклампсии [46].
Таким образом, представленные наблюдения свидетельствуют о наличии морфологических и функциональных нарушений в плацентарных тканях при наличии хромосомных аномалий. Изучение частоты и структуры хромосомных аномалий плаценты, на наш взгляд, необходимо для понимания механизмов формирования плацентарной дисфункции, в том числе за счет хромосомного дисбаланса.
