В настоящее время, несмотря на активное изучение этиологии и патогенеза различных опасных осложнений во время беременности, материнская заболеваемость и смертность остается стабильной. Около 75% всех материнских потерь возникают вследствие преэклампсии, кровотечений, септических осложнений и экстрагенитальных заболеваний [1].
В современном акушерстве выделяют «большие акушерские синдромы», связанные с патологией плацентации; к ним относятся преждевременные роды, синдром задержки роста плода, преэклампсия, невынашивание беременности, гестационный сахарный диабет [2, 3].
В ряде работ показано, что при данных патологиях у беременных сильно нарушается метаболизм, в особенности углеводов и липидов, в сравнении со здоровыми беременными. С 70-х годов ХХ века большое внимание в исследованиях по нарушению обмена веществ уделяется липидам. Данный интерес связан с возросшим уровнем наследственных и приобретенных дислипопротеинемий. По данным ВОЗ, опубликованным в 2015 году, наша страна находится на 4-м месте в мире по числу людей с избыточной массой тела. Метаболические нарушения в дальнейшем увеличивают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Изучение липидного обмена у беременных женщин является актуальным, так как в настоящее время увеличился возраст первородящих, следовательно, стало больше соматических заболеваний во время беременности. Также выросло число женщин, вступающих в беременность с изначально избыточной массой тела. Таким образом, понимание изменений в динамике липидного обмена в норме и при патологии во время беременности поможет понять степень развития данного патологического процесса и возможность его коррекции на данном этапе.
Общие представления о липидах
Липиды – группа органических соединений, включающих жиры и жироподобные вещества. Молекулы простых липидов по химической структуре представляют собой соединение спирта и жирных кислот, сложных – спирта, высокомолекулярных жирных кислот и других компонентов. Липиды являются продуктами питания, используются в медицинских и промышленных целях.
Исходя из химической структуры, липиды делятся на 8 основных категорий: жирные кислоты, глицеролипиды, глицерофосфолипиды, сфинголипиды, липиды стерола, жирорастворимые вещества, сахаролипиды, поликетиды [4].
Изучением нерастворимых в воде метаболитов (липидов) и их роль в развитии организма, в норме и патологии занимается недавно возникшая наука – липидомика.
Липидомика – это системный анализ липидов и взаимодействующих с ними молекул. Возросший интерес к липидомике связан с накоплением данных о нарушении метаболизма липидов при различных заболеваниях.
Существуют различные виды исследования липидов: хроматография, спектроскопия, рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс, инфракрасная спектроскопия.
Методом выбора для чувствительного обнаружения и количественного определения молекулярных частиц, в том числе и липидных, является масс-спектрометрия. Масс-спектрометрия – это физический метод измерения отношения массы заряженных частиц материи (ионов) к их заряду [5, 6].
Масс-спектрометрия имеет преимущества по сравнению с другими методами – для исследования необходимо малое количество вещества.
Различные виды липидов играют ключевую роль в клеточных мембранах, метаболизме клеток и участвуют в передаче сигналов. Во время беременности липиды необходимы, так как они являются компонентом соединительной ткани, входят в состав нервных волокон, следовательно, необходимы для построения структур нового организма. Также из липидов образуются гормоны, необходимые для поддержания физиологической беременности.
Роль липидов при физиологической беременности
Во время беременности необходим высокий уровень синтеза стероидов, в связи с формированием тканей плода. Также усиливаются окислительные процессы, увеличивается синтез кальцитриола в почках. У беременной женщины происходит повышенная утилизация жирных кислот, увеличивается количество эфирорастворимых липидов в плазме крови в 1,5 раза, особенно триглицеридов (как результат увеличения уровня эстрогенов, чему способствует наблюдаемая гипопротеинемия, функциональный холестаз) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). По сравнению с женщинами вне беременности, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) практически не изменяется, общий холестерин в плазме крови в 1-м триместре постоянен или снижается, затем к концу беременности линейно возрастает. Содержание свободных жирных кислот также снижается вначале, а к концу беременности увеличивается в 2 раза. Интенсивное накопление жировых запасов в материнском организме идет до 30 недель беременности, затем прекращается. На этом фоне последние 10 недель беременности через плаценту к плоду активно проникают жирные кислоты и глюкоза, и накопление липидов идет у плода [7–9]. Несмотря на то, что печень плода синтезирует большее количество эмбрионального холестерина, материнский холестерин имеет решающее значение в обеспечении липидного обмена у плода, особенно в 1-м триместре беременности [8, 9]. Экспериментальные исследования показывают, что материнский холестерин влияет на метаболизм эмбрионального стерола и метаболические функции тканей плода, воздействуя на его развитие. Содержание эфирорастворимых липидов плазмы, триглицеридов, ЛПНП, общего холестерина повышается. Уровень свободных жирных кислот достигает 1250 ммоль/л. Метаболический профиль постепенно изменяется с прогрессированием беременности, и обычно нормализуются в течение 3–6 месяцев после родов [10]. Изменения липидного профиля, как полагают, является обычной адаптацией к развитию и росту плода. Исследования показали, что некоторые факторы, такие как избыточный вес [11], курение, негативно влияют на физиологическое увеличение липидов. На концентрацию холестерина влияет аполипопротеин Е2 (ApoE2), снижающий его уровень и аполипопротеин Е4 (ApoE4), повышающий его уровень. Аполипопротеин Е облегчает связывание липопротеиновых частиц с рецепторами ЛПНП, что приводит к увеличению общего холестерина. При наличии генетических дефектов в апо- и липопротеине липазы, может произойти дислипидемия и тяжелая гипертриглицеридемия, что может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, привести к развитию таких осложнений во время беременности как преэклампсия [12, 13], гестационный сахарный диабет [14, 15], задержка внутриутробного развития плода и преждевременные роды [16, 17].
Роль липидов в развитии осложнений
В последнее время активно изучается вопрос о связи обмена липидов матери и преждевременных родов. M. Moayeri и соавт. в 2014 году показали, что существует связь с повышенным уровнем триглицеридов в крови матери и частотой преждевременных родов. Ученые не нашли достоверной связи уровня ЛПНП и ЛПВП с риском развития преждевременных родов [18].
S. Jiang и соавт. в 2016 году провели мета-анализ 11 исследований, с учетом индекса массы тела беременных, и выявили, что наиболее значимая связь между гиперлипидемией и риском преждевременных родов обнаружена во втором триместре, гиперлипидемия во время беременности не зависит от индекса массы тела матери во время беременности [19].
Повышение триглицеридов наблюдается как при преждевременных родах, так и при преэклампсии.
α2-HS-гликопротеин (AHSG) – противовоспалительный белок и ретинол-связывающий белок 4 (RBP4) вовлечены в метаболизм липидов и изменение их содержания в крови свидетельствует о тесной взаимосвязи нарушений в метаболизме липидов с развитием преэклампсии и преждевременных родов.
Существуют данные, что RBP4 и липиды могут быть предикторами преэклампсии и риска преждевременных родов. В исследовании, проведенном P. Mendola, A. Ghassabian и соавт. в 2017 году, было показано, что концентрация RBP4 в начале и середине беременности была связана с 4–8-кратным увеличением риска ранней преэклампсии, но не была связана с поздней преэклампсией. Уровень RBP4 в середине беременности также был связан с преждевременными родами. Более высокие концентрации триглицеридов в середине беременности были связаны с 2–4-кратным увеличением риска, как преэклампсии, так и преждевременных родов [20].
В Китае с февраля по ноябрь 2014 года было проведено проспективное когортное исследование, одной из целей которого являлась оценка ассоциации между уровнем липидов в крови матери и гипертоническими расстройствами во время беременности. Изучались уровни триглицеридов, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП. В результате было выявлено, что уровни триглицеридов в крови матери были выше в группе с гипертензивными осложнениями во всех трех триместрах; общий холестерин и ЛПНП были выше только в первом триместре у пациенток с гипертензивными расстройствами [21].
Наиболее распространенными липидами, присутствующими в плазме больных с преэклампсией, являются глицерофосфосерин-GP03 (PS), составляющий 52,3% общего состава липидов, а также глицерофосфоэтаноламины – GP02 (PEt), глицерофосфохолины – GP01 (PC) и флавоноиды – PK12 (FLV) – 24,03%, 9,47% и 8,39% соответственно и достоверно отличаются от контрольной группы [22].
Преэклампсия опасна не только наличием изменений в системах органов во время беременности, но и своими отдаленными последствиями. Прослеживается связь между перенесенной ранее тяжелой преэклампсией и увеличением заболеваемости матерей (сердечно-сосудистая патология, необратимые изменения в почках и др.). Женщины с ранней преэклампсией имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшем, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний повышен более чем в 9 раз. Определение момента начала развития метаболического синдрома и понимания этиопатогенеза формирования данной патологии позволит значительно снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и у женщин после перенесенных гипертензивных расстройств во время беременности. Часто манифестирует метаболический синдром во время беременности.
Метаболический синдром в настоящее время является весьма распространенной проблемой, как вне беременности, так и во время нее. Метаболический синдром включает в себя резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию. Существуют несколько гипотез развития метаболического синдрома, ведущей из них является инсулинорезистентность. По мнению ряда авторов, инсулинорезистентности предшествует дефицит в клетках полиненасыщенных жирных кислот. В результате истощения пула полиненасыщенных жирных кислот происходит дисфункция синтеза биологически активных метаболитов-оксилипинов, которые регулируют функцию эндотелия [23].
В работе B. Hirschmugl (2017) было показано, что содержание триглицеридов, олеиновой кислоты и инсулина в плацентарной ткани у беременных с ожирением увеличено по сравнению с женщинами с нормальным весом. Исследователи приходят к выводу, что ожирение значительно изменяет экспрессию генов плаценты, связанных с транспортом и хранением нейтральных липидов [24].
Основную роль в формировании метаболического синдрома играет инсулинорезистентность. В то же время инсулинорезистентность развивается не спонтанно, а в связи с увеличением массы тела, повышением уровня артериального давления и снижением чувствительности тканей к действию инсулина. При сахарном диабете страдают все виды обмена веществ, особенно углеводный и липидный. Вследствие стимуляции липолиза повышается синтез холестерина и кетоновых тел.
W. Bao в 2009–2013 годах при проведении исследования приходит к выводу, что при гестационном сахарном диабете ряд полиненасыщенных фосфолипидов был значительно ниже, по сравнению со здоровыми беременными [25]. Напротив, K.P. Law в 2017 году показал, что более высокий уровень триглицеридов в плазме и низкие концентрации ЛПВП в 1-м и 2-м триместрах связаны с риском гестационного сахарного диабета [26].
Заключение
Таким образом, изучение прогностической значимости уровня динамики изменения ряда липидов, а также их диагностической ценности при «больших акушерских синдромах» является актуальной задачей и требует проведения дополнительных исследований.
