Эндометриоз, или эндометриоидная болезнь, – эстрогензависимое хроническое мультифакторное прогредиентное заболевание, обусловленное персистенцией эндометриоподобной ткани (или гетеротопий) за пределами слизистой оболочки матки, преимущественно в области малого таза (на яичниках, связках матки, тазовой брюшине, а также висцеральной брюшине, покрывающей мочевой пузырь и кишку) [1–5]. Эндометриоз часто сопровождается циклическим или постоянным болевым синдромом и бесплодием; кроме того, эндометриоз рецидивирует после хирургической эксцизии очагов. Непосредственным источником эндометриоз-ассоциированной боли при эндометриозе являются эндометриоидные гетеротопии в сочетании со спаечным процессом; при этом не выявлено корреляций между стадией эндометриоза и тяжестью тазовых симптомов, что предполагает вовлечение дополнительных механизмов [6–9].
Эндометриоз-ассоциированная хроническая боль (включающая в себя тазовую боль и диспареунию) обусловлена воспалением, индуцированным циклическими кровотечениями в гетеротопиях и перифокальных тканях брюшной полости, что приводит к активации чувствительных нервных окончаний и ноцицептивных проводящих путей. По современным представлениям, в патогенезе болевого синдрома при эндометриозе участвуют воспаление, нейроангиогенез и нейрогенное воспаление, лежащее в основе периферической и центральной сенсибилизации, а также развивающаяся межорганная сенсибилизация [9–12].
Воспаление
Во время фазы десквамации функциональный слой эутопического эндометрия подвергается апоптозу и некрозу, в результате которых в полости матки появляются эритроциты и продукты распада множества различных клеток с кислородными радикалами, ионами железа и др. [13]. Гетеротопии, являясь эндометрием по своей природе и экспрессируя рецепторы половых стероидов, также претерпевают циклические изменения, но продукты распада оказываются не в полости матки, а в брюшной полости [14]. В результате накопления железа, активных форм кислорода, простагландина E2 и, как следствие, развития ацидоза, активируется местный иммунный ответ [15, 16].
Индукция иммунного ответа в участках поражения брюшной полости сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и хемокинов, факторов роста и других лигандов, привлекающих нейтрофилы. В перитонеальной жидкости пациенток с эндометриоз-ассоциированной хронической тазовой болью повышено содержание интерлейкинов (ИЛ)-1β и ИЛ-8, простагландина Е2, фактора некроза опухоли-α (TNFα), фактора роста нервов (NGF) и хемокина (RANTES), экспрессируемого и секретируемого активированными Т-клетками [17]. Важно отметить, что все эти медиаторы способны напрямую активировать сенсорные нервные окончания, что свидетельствует об участии феномена воспаления в патогенезе боли при эндометриозе [18].
По данным J. Zhou et al. [19], спектр цитокинов перитонеальной жидкости различается у женщин с диагностированными в ходе хирургического вмешательства эндометриомами яичников, эндометриозом брюшины или глубоким инфильтративным эндометриозом, что предполагает наличие различных сигнальных путей и иммунного ответа у пациенток с эндометриоидными очагами различной локализации.
В целом персистенция гетеротопий сопровождается воспалением в брюшине, которое посредством раздражения чувствительных нервных окончаний индуцирует хроническую тазовую боль [13]. Активация сенсорных нервных волокон для генерации и передачи боли в центральную нервную систему является важным этапом на пути обработки болевых сигналов и способствует развитию других форм хронической висцеральной боли [20]. Циклическое воспаление может усиливать боль во время фазы десквамации, однако многие женщины с эндометриозом испытывают также и нециклическую боль [21]. Это указывает на то, что развитию хронической тазовой боли при эндометриозе способствуют также дополнительные механизмы, не зависимые от циклических изменений [22].
Нейроангиогенез
Нейроангиогенез рассматривается как один из компонентов патогенеза боли при эндометриозе; он регулируется эстрогенами и иммунными клетками, включая макрофаги, являющиеся продуцентами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и NGF, экспрессия которых повышается при эндометриозе. Исходно фрагменты эндометрия не имеют внутренних сенсорных нервных окончаний, связанных с центральными путями; поэтому для того, чтобы гетеротопии вызывали хроническую боль, необходимо появление новых сенсорных окончаний, передающих эти сигналы. Как только фрагменты эндометрия прикрепляются к брюшине, начинается синхронизированный нейро- и ангиогенез [23].
Аналогично ангиогенным факторам, способствующим кровоснабжению, инициации и персистенции очага поражения, нейротрофические факторы необходимы для стимуляции сенсорных афферентных нервов, способных передавать ноцицептивные стимулы, а также для вегетативных нейронов [24]. В гетеротопиях и эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом повышена плотность тонких немиелинизированных нервных волокон [25].
В эндометрии пациенток с эндометриозом значительно повышено содержание маркеров адренергических и холинергических нейронов (например, нейропептида Y), а также немиелинизированных C-волокон. При этом у женщин, страдающих эндометриозом, увеличение содержания нейроангиогенных маркеров прямо коррелирует с плотной иннервацией очагов поражения и с симптомами хронической тазовой боли [26]. В биоптатах эндометрия у женщин с эндометриозом наблюдаются повышенные уровни нейротрофинов и их рецепторов, включая NGF и его рецепторную тирозинкиназу A (TrkA) [27].
Нейроангиогенез, наряду с образованием и ростом гетеротопий, способствует раздражению и инвазии существующих нервов. При глубоком инфильтративном эндометриозе увеличивается плотность нервов в эндометриоидных поражениях брюшины по сравнению с нормальной брюшиной [28].
Облегчающая боль при эндометриозе гормональная терапия, включая прогестагены и оральные контрацептивы, значительно снижала плотность нервных волокон в гетеротопиях [27]. Таким образом, экспрессия эстрогеновых рецепторов (ER) в эндометрии может предопределять тяжесть симптомов и рецидив боли при эндометриозе. В частности, более высокая экспрессия ER-α увеличивала вероятность умеренной и тяжелой дисменореи и глубокой диспареунии. Соответственно, терапия прогестагенами снижала экспрессию ER-α, тогда как рецепторы андрогенов, экспрессия ароматазы и содержание рецепторов прогестерона при глубоком инфильтративном эндометриозе не изменялись [29]. При этом опубликованы работы, доказывающие снижение ароматазной активности на фоне применения прогестагенов как на линии клеток эндометрия [30], так и при лечении пациенток с эндометриозом [31–33].
В патогенезе эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома значительную роль играет окситоцин. По данным М.И. Ярмолинской и соавт. [34], уровень окситоцина в периферической крови был статистически значимо выше у пациенток с различной степенью распространенности наружного генитального эндометриоза (НГЭ) по сравнению с женщинами контрольной группы, а также положительно коррелировал со степенью интенсивности болевого синдрома. И экспрессия окситоциновых рецепторов в эндометрии статистически значимо превышала показатели женщин контрольной группы. Однако различия между уровнем экспрессии окситоциновых рецепторов в эндометрии и гетеротопиях у пациенток с НГЭ не выявлены. Полученные результаты подтверждают роль окситоцина в патогенезе заболевания, а применение ингибиторов окситоциновых рецепторов представляется перспективным направлением в терапии данного заболевания [34].
Нейрогенное воспаление
По современным представлениям, сенсибилизированные сенсорные нервные волокна в гетеротопиях поддерживают воспаление с помощью положительной обратной связи, называемой «нейрогенным воспалением». Возбуждение нервных окончаний в патологических очагах приводит к высвобождению макрофагами дополнительных провоспалительных модуляторов [35]. Кроме того, активация сенсорных афферентных нервов инициирует рекрутирование тучных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов, включая TNFα, NGF, простагландин Е2 и различные ИЛ, такие как ИЛ-1β, что способствует хроническому нейрогенному воспалению [36].
Периферическая сенсибилизация, лежащая в основе хронической висцеральной боли, – это пластичность периферических сенсорных нервов с характерными структурными, синаптическими или другими изменениями, приводящими к большей сенсибилизации [20, 37]. В физиологических условиях периферическая сенсибилизация вызывает снижение порога активации нейронов, вызывая боль от стимула, который обычно не вызывает боли (аллодиния) или усиливает существующую боль (гипералгезия). Этот механизм обеспечивает защиту от дальнейшего повреждения после развития воспаления из-за существующей травмы [38]. Однако ноцицепторы могут стать хронически гиперчувствительными даже после воспалительной фазы процесса. Эта периферическая гиперчувствительность ноцицептивных волокон в местах поражения может играть роль в аллодинии и гипералгезии, свойственных пациенткам с эндометриозом [10].
Имеется предположение, что хроническая сенсибилизация периферических сенсорных нервных волокон при эндометриозе, в свою очередь, вызывает сенсибилизацию центральной нервной системы [12, 20]. Это приводит к длительной гипервозбудимости в отсутствие патологических стимулов и считается причиной «необъяснимой» хронической боли [36].
Центральная сенсибилизация может вызывать долговременные изменения в фиксации болевого сигнала аналогично генерации памяти [39]. Это может быть особенно актуально при эндометриозе, поскольку многие женщины испытывают постоянную боль, несмотря на медикаментозное лечение или резекцию гетеротопий эндометрия [40]. Центральная сенсибилизация с формированием «болевого очага» в головном мозге может быть объяснением, почему хроническая боль сохраняется у некоторых пациенток после удаления эндометриоидных очагов или почему степень диагностированных повреждений не коррелирует с интенсивностью боли [40].
Поскольку непосредственная близость эндометриоидных гетеротопий к основным периферическим нервам не влияла на формирование «болевого центра» в центральной нервной системе, для выявления хронических изменений в головном мозге женщин с хронической тазовой болью как с эндометриозом, так и без него применялась нейровизуализация. Было обнаружено уменьшение объема серого вещества в областях мозга, связанных с болевой чувствительностью, включая таламус и островковую долю, а также в областях мозга, постоянно активируемых при острой и хронической боли. Эти изменения были отмечены у женщин с эндометриозом, которые испытывают хроническую тазовую боль, но не у бессимптомных женщин, что дополнительно подтверждает особую роль структур центральной нервной системы при хроническом болевом синдроме. Кроме того, с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии было установлено, что у женщин с эндометриозом уровень возбуждающих нейротрансмиттеров в островковой доле выше, чем у здоровых женщин [41]. На животной модели эндометриоза также наблюдали изменения экспрессии генов в аналогичных областях мозга, имеющих отношение к формированию чувства боли, включая миндалину, островковую долю и гиппокамп [40].
Остается нерешенным вопрос, усугубляют ли исходные изменения в центральной сенсибилизации у пациенток с эндометриозом хроническую тазовую боль в динамике патологических изменений, инициированных эндометриозом, или эти женщины уже сенсибилизированы и имеют повышенную реакцию на стимуляцию рецепторов при развитии эндометриоидной болезни. Поскольку интервал между появлением боли и диагностикой и лечением эндометриоза обычно весьма длительный, у этих поражений есть достаточные возможности вызвать хронические изменения, необходимые для индукции центральной сенсибилизации. В целом в патогенезе боли при эндометриозе играют роль центральные механизмы сенсибилизации, такие как структурные изменения головного мозга, вегетативной нервной системы и изменения в поведенческом и центральном ответе на патологическую стимуляцию [10].
Межорганная сенсибилизация
В патогенезе болевого синдрома при эндометриозе важна и межорганная сенсибилизация, т.к. имеется высокий уровень коморбидности с другими хроническими болевыми синдромами, связанными с периферическими и центральными изменениями в формировании боли, включая фибромиалгию, мигрень и синдром болезненного мочевого пузыря [42]. Точные механизмы, ответственные за межорганную сенсибилизацию, неясны, однако висцеральные афференты сходятся в аналогичные области спинного мозга, обеспечивая возможность сенсибилизации соседних клеток из-за пространственной колокализации [20].
Нейроангиогенез сопровождается появлением нервных волокон, экспрессирующих CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), TRPV1 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily V member 1, известный также как рецептор капсаицина) и TRPA1 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily А, member 1, известный также как васаби-рецептор). Эти чувствительные волокна, иннервирующие эндометриоидные гетеротопии, сходятся с периферии в существующие спинномозговые пути и ядра в спинном мозге [43]. При этом в разных клинических наблюдениях с эндометриозом имеются непредсказуемость локализации гетеротопий и неоднородность болевых ощущений.
Межорганная сенсибилизация может также базироваться на анатомически общих путях иннервации различных органов. Так, один периферический нейрон может посылать коллатерали («дихотомические афференты») к нескольким органам брюшной полости одновременно [44]. Эти дихотомические афференты встроены в физиологическую координацию половой, дефекационной и мочевыделительной функций, поэтому сенсибилизация этих путей при патологических состояниях может привести к межорганной сенсибилизации. Установлено, что эти нейроны совместно иннервируют ряд органов малого таза, включая толстую кишку/матку [45], толстую кишку/мочевой пузырь [20], толстую кишку/влагалище [46]. В большинстве случаев пациентки нуждаются в психологической помощи и патогенетической терапии [47].
Анализ проявлений болевого синдрома при наружном генитальном эндометриозе
В большинстве исследований болевой синдром при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) анализируют с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), что является стандартом в исследовании субъективных болевых ощущений [48]. С целью определения стадии НГЭ перед оперативным лечением важен дифференцированный подход к диагностике боли. Поскольку хроническая тазовая боль может быть проявлением воспалительных заболеваний органов малого таза и ряда соматических патологий, при эндометриозе необходима дифференцированная оценка боли. В определении стадии НГЭ, возможности коррекции первичной симптоматики, необходимых и для лечения НГЭ, и психологической реабилитации пациенток, рекомендовано акцентировать внимание на наличии жалоб на диспареунию с дифференцировкой поверхностной и глубокой диспареунии [49]. По мнению экспертов Консенсуса [50], оценка болевого синдрома при НГЭ должна производиться комплексно, несмотря на четкую симптоматическую и временную (цикличную) дифференцировку болевых ощущений.
Нами был проведен сравнительный статистический анализ болевого синдрома у пациенток с НГЭ I–III стадий с акцентом на дисменорее, диспареунии и хронической тазовой боли [51]. Было подтверждено, что болевой синдром при НГЭ прогрессирует по мере увеличения стадии заболевания с присоединением новой болевой симптоматики к уже существующей, а также нарастанием оцениваемой по ВАШ степени интенсивности болевых ощущений.
В рамках созданной для анализа регрессионной модели зависимость между субъективной оценкой болевых ощущений по ВАШ и локализацией очагов эндометриоза носила эпизодический характер, однако была доказана для диспареунии при эндометриозе брюшины малого таза и крестцово-маточных связок (р=0,001), а также для хронической тазовой боли при очаговых поражениях брюшины мочевого пузыря (p<0,001), яичников (p<0,001) и ретроцервикальном эндометриозе (р=0,008). Диспареуния (наличие и интенсивность) является сильно выраженным признаком при наличии (распространенности) эндометриоза брюшины малого таза и крестцово-маточных связок, что имеет прогностическое значение при выработке тактики обследования и планировании оперативного вмешательства.
Кроме того, хотя специфичных для определенной стадии НГЭ болевых симптомов и их комбинаций не выявлено, хроническая тазовая боль является одним из ведущих проявлений болевого синдрома при НГЭ II и III стадий. Зависимость между субъективной оценкой болевых ощущений по ВАШ, локализацией и распространенностью очагов эндометриоза носит эпизодический характер и статистически доказана для диспареунии при эндометриозе брюшины малого таза и крестцово-маточных связок, для хронических тазовых болей при очаговых поражениях брюшины мочевого пузыря и яичников, а также для хронических тазовых болей при ретроцервикальном эндометриозе [51].
В целом патогенез боли при эндометриозе суммарно можно представить в виде следующих стадий [52]: биохимический сигнал (I стадия) через активацию ноцицепторов преобразуется в нервный сигнал с сенсибилизацией чувствительных нервных волокон (II стадия); на спинальном уровне этот сигнал модулируется (ослабляется/усиливается) (III стадия) и направляется в нейроны головного мозга, где происходит восприятие («фиксация») боли (IV стадия). Первая и вторая стадии обеспечивают периферическую сенсибилизацию, третья и четвертая – центральную сенсибилизацию; расстройства восприятия боли могут возникать и сочетаться на всех уровнях, создавая трудности при ее купировании.
Заключение
Изучение этиологии и патогенеза эндометриоза по-прежнему актуально; предстоит ответить на множество вопросов, чтобы улучшить качество жизни пациенток, в том числе купировать болевой синдром, имеющийся почти в половине случаев данной патологии.
Эндометриоз ассоциирован с дисменореей, глубокой диспареунией и циклической или нециклической тазовой болью. Наряду с этим, достаточно часто женщины сообщают о жалобах на проблемы с состоянием кишечника и мочевого пузыря. К настоящему времени не удалось выделить эндометриоз-специфической боли; заболевание может протекать как бессимптомно, так и с единственным болевым симптомом различной интенсивности, а также с их сочетаниями. Патогенез боли при эндометриозе включает в себя биохимический сигнал, преобразующийся через активацию ноцицепторов в нервный сигнал, который на спинальном уровне модулируется и направляется в нейроны головного мозга с «фиксацией» боли. Характер болевого синдрома во многом зависит от распространенности эндометриоидных гетеротопий, длительности заболевания и индивидуальных особенностей пациенток.
