Рак яичников – одна из самых трудных проблем для онкологов всего медицинского мира. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), рак яичников занимает 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости, 5-е место среди причин смерти от всех злокачественных опухолей у женщин и лидирующее место среди онкогинекологических заболеваний. Во всем мире ежегодно у 225 500 женщин диагностируется рак яичников и более 140 000 из них умирают [1, 2]. Онкологам известно, что к столь удручающим показателям приводят отсутствие высокочувствительных методик, позволяющих поставить диагноз на самых ранних стадиях процесса, и как следствие этого – подавляющее количество впервые выявленных запущенных форм, при которых прогноз заболевания крайне неудовлетворителен [3].
Совершенно очевидно, что большим препятствием для ранней диагностики злокачественных опухолей яичника является низкий уровень нашего понимания всех этапов морфогенеза опухолей. Если при раке шейки матки, опухолях наружных половых органов, желудка и кишечника в силу их анатомической доступности можно проследить практически все этапы развития опухоли, то предопухолевые процессы, происходящие в придатках матки, практически неизвестны.
Яичник по разнообразию возникающих в нем опухолей занимает одно из лидирующих мест в онкологии. В отличие от других органов человека, в яичнике источником развития опухоли могут быть несколько компонентов. И это только с учетом основных функций органа – созревание половых клеток и выработка половых гормонов (герминогенные и стромально-клеточные опухоли). Источниками опухолей самых разных гистологических направлений может также служить ряд рудиментарных образований, сохраняющихся с периода эмбриогенеза. Если же принять во внимание наблюдения, когда в обоих яичниках находят сочетание одновременно нескольких различных морфологических форм опухолей, то представить этиопатогенез и предугадать правильную тактику ведения больных бывает крайне трудно. Все вышесказанное служит доказательством крайней сложности в понимании процессов, происходящих в этом по-своему уникальном органе.
Рак яичника, как традиционно мы привыкли думать, развивается из поверхностного эпителия яичника (мезотелия) или так называемых «кист включения». Основная масса гиперплазий эпителия, покрывающего яичник, возникает на фоне воспалительных и аутоиммунных процессов, в подавляющем большинстве вызванных овуляцией. Одним из главных этапов формирования злокачественной опухоли является метапластический процесс, приводящий к развитию различных типов опухолей (серозных, эндометриоидных, светлоклеточных, переходноклеточных, Бреннера), которые морфологически сходны с эпителием маточных труб, матки, желудочно-кишечного тракта, цервикального канала, мочевого пузыря. У уверовавших в это онкологов в течение десятилетий присутствовала стойкая инерция в незыблемости этих постулатов. Вероятно, поэтому успехи лечения и выживаемость пациенток, страдающих раком яичника, несмотря на все усилия в течение прошедших 20–30 лет, не особо впечатляет.
Связь гисто-морфогенеза с патогенезом развития опухолей яичников достаточно противоречива, что объясняется сложностью происходящих процессов как на поверхности яичника, так и в его строме. Существенная роль в возникновении опухолевого процесса принадлежат патологическому эмбриогенезу и гетеротопиям, о которых в последнее время, к сожалению, мало упоминается в литературе. Еще М.Ф. Глазунов писал, что структура постнатальных эпителиальных разрастаний в области придатков матки отличается крайним разнообразием и до сих пор не до конца ясно, происходят они из единого источника (мезотелия) или таких источников много. В связи с этим «…необходимо считаться с возможностью того, что разница в тонкой структуре и в формах функции эпителиев трубчато-кистозных образований в какой-то части отражает не разный гистогенез отдельных их форм, а разное функциональное состояние одной и той же ткани или тканей, находящихся в ближайшем эмбриогенетическом родстве». По мнению большинства авторов, образующиеся за счет инвагинации мезотелиальные кисты являются источниками части опухолей яичников, но, разумеется, не всех. Поэтому стал вполне понятен значительно возросший интерес онкологов к патологии граничащих с яичником соседних органов. Поводом для этого послужили сравнительно недавно полученные данные о больных серозным раком яичников с герминальными мутациями BRCA1/2, у которых в фимбриальных отделах маточных труб были обнаружены серозные внутриэпителиальные карциномы [4].
Как известно, у большинства больных (около 80%) гистологическая форма опухоли представлена серозной аденокарциномой – типичной формой для рака яичников. На основании морфологических, иммуногистохимических и молекулярных данных выделены два варианта канцерогенеза рака яичников – тип 1 и тип 2. Опухоли типа 1 (около 25%) представлены высокодифференцированными серозными, эндометриоидными, светлоклеточными, муцинозными карциномами и злокачественными опухолями Бреннера. Эта группа опухолей обычно менее агрессивна, чаще диагностируются на ранних стадиях развития. У них редко встречаются TP53 мутации, но часто – мутации KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A и PPP2R1A. Считается, что опухоли типа 1 развиваются пошагово – от серозных цистаденом к пограничным опухолям, и только в дальнейшем приобретают злокачественный характер [5, 6]. Опухоли типа 2, наоборот, включают высоко злокачественные агрессивные низкодифференцированные серозные, эндометриоидные карциномы, злокачественные смешанные мезодермальные опухоли (карциносаркомы) и недифференцированные карциномы с высокой частотой мутации ТР53 (80%), BRCA1/2, характерным диким типом KRAS и выраженной генетической нестабильностью [7]. Считается, что этот вариант опухолей развиваются de novo из поверхностного эпителия яичника, инклюзионных кист. Он очень агрессивен и поэтому основной контингент пациенток – это обычно больные с запущенными стадиями процесса и ранними рецидивами заболевания. Эти два типа опухолей значительно отличаются друг от друга по своей биологии, молекулярно-генетическим особенностям, клиническому течению, прогнозу и ответу на проводимое лечение, что очень важно как с биологической, так и клинической точек зрения.
Принятая во всем мире гипотеза возникновения рака яичников из эпителиального покрова яичников сформирована на основании исследований только морфологического характера и вызывает ряд контраргументов. Во-первых, предшествующие опухоли изменения мезотелия, покрывающего яичник, никогда ранее не обнаруживались. Во-вторых, по последним данным, мезотелий органов малого таза практически не имеет ничего общего с малигнизированным эпителием при раке яичников, что подтверждается наличием таких молекулярно-генетических маркеров, как HOXA и PAX8 в опухолевой ткани, при их полном отсутствии в эпителии здорового яичника. В-третьих, герминальный мезотелий поверхности яичника значительно отличается по многим, особенно по молекулярно-генетическим параметрам, от нормального Мюллерова эпителия [8, 9]. И наконец, встречаемые в «кистах включения» секреторные клетки маточной трубы, естественно, никак не могут происходить из мезотелия яичника, даже несмотря на пластичность и полипотентность последнего, способного достаточно легко дифференцироваться в различные клеточные структуры [10, 11]. Кроме того, морфологически подтвержденный так называемый «рак яичников» может проявиться в брюшной полости у пациенток, которым по тем или иным причинам, не связанным с онкологической патологией, яичники были удалены ранее. И это далеко не единичные наблюдения [12].
Как известно, покрывающий яичник эпителий является продолжением мезотелия органов брюшной полости и эмбриологически значительно отличается от Мюллерова эпителия. С этих позиций подкупает теория, высказанная еще в 1972 г. S.C. Lauchlan, в которой автор предполагает, что кроме основной локализации (шейка матки, матка, фаллопиевы трубы) эпителий, подобный Мюллерову (“secondary Müllerian system”), обнаруживается эктопически также и в эпителии яичника, структуре яичника, инклюзионных кистах, параовариальных кистах, эндосальпингозах, эндометриозах, эндоцервикозах, которые вполне могут стать вероятным источником опухоли [13]. Ключевым моментом теории S.C. Lauchlan является предположение, что все опухоли с фенотипом Мюллерова эпителия (серозные, эндометриоидные и мезонефроидные) происходят непосредственно из клеток «вторичной мюллеровской системы» или через этапы метаплазии. Наличие «вторичной Мюллеровой системы» объясняет, почему эпителиальные опухоли яичника морфологически идентичны опухолям, свойственным первичной Мюллеровой системе, и почему опухоли, которые традиционно классифицируются как овариальные, значительно чаще имеют экстраовариальное происхождение. Эта в общем достаточно простая гипотеза является весомым аргументом против известной теории, согласно которой рак происходит только из покрывающего яичник эпителия. Правда, автор не объясняет, какие именно факторы способствуют трансформации одной ткани в другую и какова истинная роль метаплазии в этом процессе.
С этой точки зрения необходимо обратить внимание и на весьма неожиданные факты, полученные исследователями в последние годы. Оказалось, что первичная локализация опухоли, которая клинически воспринимается как типичный рак яичников, на самом деле при скрупулезном морфологическом и молекулярно-генетическом исследовании является производным слизистой фимбриального отдела маточных труб [14, 15]. Как говорилось выше, впервые обратили внимание на возможную роль маточной трубы в этиопатогенезе рака яичников у женщин с мутациями генов BRCA1/2. После профилактической тубовариоэктомии в исследованных тканях яичников у больных с мутациями BRCA1,2 частота поражения карциномой встречалось от 2 до 17%, причем дисплазия эпителия была обнаружена в 100% наблюдений именно в фимбриальном отделе маточных труб [16]. При более детальном исследовании оказалось, что первые признаки дисплазий слизистых маточных труб (dysplastic changes of tubal epitelium) появлялись значительно раньше, чем на поверхности яичников и в инклюзионных кистах. При исследовании J.M. Piek и соавт. были получены результаты, свидетельствующие о том, что у 50% женщин с этими мутациями, подвергнутых профилактической сальпинго-оофорэктомии, отмечалась ярко выраженная морфологическая близость описываемых дисплазий слизистых маточных труб и серозных низкодифференцированных опухолей яичников [17]. Спустя несколько лет для многих стали еще одной неожиданностью результаты исследования S. Salvador и соавт., которые показали, что у 35–70% больных уже несемейным «раком яичников» и перитонеальной низкодифференцированной серозной карциномой были обнаружены интраэпителиальные карциномы в маточных трубах [18]. Дальнейшие исследования с использованием FISH реакции подтвердили, что интраэпителиальные карциномы фимбриальных отделов маточных труб могут быть единственными источниками низкодифференцированных опухолей как у пациенток-носительниц мутаций генов BRCA1/2, так и у лиц без генетической предрасположенности. Утвердительно ответить на вопрос, являются ли неоплазии фаллопиевых труб первичным источником всего низкодифференцированного серозного рака яичников, пока трудно, но значительная часть этих опухолей являются метастазами рака маточных труб в яичниках. Известны немногочисленные наблюдения низкодифференцированных серозных аденокарцином, которые возникли на яичнике из пограничных опухолей de novo, что, вероятно, требует дальнейшего объяснения. Может быть, поэтому и оправдано их название – «опухоли с неясным злокачественным потенциалом» [19].
Нормальный эпителий маточной трубы состоит из двух типов клеток: реснитчатых и секреторных. Возникает вопрос, какие клетки слизистой маточных труб могут подвергаться малигнизации? По всей вероятности источниками первичных интраэпителиальных карцином труб, низкодифференцированного рака «яичников» и перитонеального рака являются секреторные клетки, о чем свидетельствует клональность клеток. В этой связи интересна экспериментальная работа, где были использованы маркеры, с помощью которых определялся фенотип секреторных (HMFG2+, LhS28-) и реснитчатых клеток (HMFG2-, LhS28+) in vitro. В культуре тканей клеток эпителия маточной трубы отмечалась экспрессия рецепторов к эстрогену, прогестерону, цитокератинам и представлены были HMFG2+, LhS28 фенотипом, характерным для секреторных клеток эпителия. Кстати, добавление в культуру 17β-эстрогена вызывало резкое смещение баланса в сторону реснитчатых клеток. Эти исследования чрезвычайно интересны, и вот почему. Факт влияния гормонов на эпителий маточных труб in vitro можно предположительно связать с уменьшением числа больных раком яичников, длительно принимающих комбинированные противозачаточные препараты. Это в эксперименте. Что же касается морфологических исследований опухолей типа 1, то установлено, что начиная с доброкачественных серозных кист пропорция реснитчатых/секреторных клеток прогрессивно увеличивается в пользу последних, достигая существенной разницы при пограничных и высокодифференцированных злокачественных опухолях.
Для низкодифференцированного рака (тип 2) типичными являются часто выявляемые мутации р53 во всех тканях. Мутация гена ТР53 наблюдается в 100% наблюдений этой формы рака как на начальных этапах развития опухоли, так и при распространенном процессе. Вероятно, последовательность развития этого подтипа опухоли выглядит следующим образом: на первом этапе проявляется генотоксическое воздействие и мутации р53, вызывающие дисплазию эпителия маточной трубы с трансформацией в интраэпителиальную карциному, с дальнейшим развитием низкодифференцированного серозного рака [20]. Таким образом, выявленные дисплазии маточной трубы являются на самом деле первичным процессом, а опухоль яичников – ее метастазами, а не истинным первичным раком яичников.
Поскольку фаллопиева труба оказалась чуть ли не главным источником наследственного и спорадического «рака яичников», исследователи вынуждены были пересмотреть укоренившееся мнение о происхождении серозного рака, локализованного в малом тазе. Следует признать, что, во-первых, маточная труба не просто яйцевод, а гораздо более важный орган в силу ее физиологической роли в жизнедеятельности женского организма. Даже такое таинство природы, как оплодотворение происходит именно в этом органе, что говорит об уникальности внутренней среды этой анатомической структуры со своими особенностями иммунной и гормональной систем. Во-вторых, в патогенезе опухолей немаловажная роль принадлежит анатомической близости трубы и такого биологически активного органа, как яичник, а также тесное соприкосновение Мюллерова эпителия с мезотелием яичника и брюшины. В-третьих, наиболее чувствительный отдел трубы – фимбриальный – постоянно подвергается различного рода агрессивным воздействиям: от инфекционных до аутоиммунных, участие которых в возникновении спорадического рака вполне вероятно.
С позиций изучения механизмов канцерогенеза рака яичников особо интересно развитие пограничных форм опухоли как одного из этапов процесса малигнизации. Предполагается, что трансформация доброкачественных кист в пограничную форму опухоли наблюдается у 70–80% пациенток [21, 22]. Очаги истинной ранней инвазии при серозных пограничных опухолях сходны с высокодифференцированными аденокарциномами, а при папиллярных ее формах гистологическое строение практически идентично. Эти морфологические наблюдения поддерживают модель, согласно которой высокодифференцированная аденокарцинома эволюционирует из «кист включения», проходя стадию пограничной опухоли. J. Li с соавт. [23] провели большое морфологическое и иммунофенотипическое сравнение тканей «кист включения», поверхностного эпителия яичников, серозных опухолей (цистаденом, пограничных и высокодифференцированных карцином) и эпителия фимбриального отдела маточных труб. По утверждению исследователей, подавляющее большинство нормального поверхностного эпителия яичника фенотипически идентично мезотелию брюшины (калретинин+/тубулин-/РАХ8-), а очаги клеток трубного фенотипа (калретинин-/тубулин+/РАХ8+) на поверхности яичника встречаются очень редко – около 4%. Но уже сам этот факт показывает, что эпителий трубы при регургитации способен имплантироваться на поверхности яичника и микроскопически имитировать герминальный мезотелий яичника. Эти данные вполне согласуются с теорией эндосальпингоза [24, 25].
Не менее интересные для клиницистов результаты были получены при молекулярно-генетическом исследовании низкодифференцированных серозных опухолей яичников. Эти новообразования проявляют исключительно высокую степень генетических нарушений. Мутации генов ТР53 в отличие от высокодифференцированных опухолей встречались в подавляющем числе опухолей, достигая 96%. При этом интенсивное окрашивание р53 было одинаковым при «раке яичников» и интраэпителиальных карциномах слизистых маточных труб. Вероятно, ТР53 является самым ранним признаком, предшествующим образованию низкодифференцированной серозной аденокарциномы маточной трубы. Необходимо отметить, что признаки мутаций р53 встречаются с одинаковой частотой и у носителей мутаций BRCA, и у пациенток с ненаследственной опухолевой патологией. Это предполагает, что мутации ТР53 необходимы в генезе низкодифференцированной опухоли, но недостаточны для запуска процесса малигнизации. Как известно, женщины с мутациями BRCA1/2 имеют повышенный риск заболевания раком яичников – от 30 до 70%. Во многих исследованиях была обнаружена потеря гетерозиготности BRCA на ранних стадиях серозного «рака яичников», интраэпителиальной карциномы маточной трубы и даже в некоторых случаях эпителиальных «кист включения» в яичниках у пациенток, оперированных с профилактической целью. Последнее говорит, что потеря функции BRCA также является еще одним ранним признаком в генезе низкодифференцированной серозной аденокарциномы [26].
Суммируя все вышесказанное, можно прийти к выводу, что, вероятно, существуют два варианта развития так называемого серозного рака яичников. Первый возникает, когда слущивающийся из маточной трубы Мюллеров эпителий имплантируется на поверхности яичника в виде очагов эндосальпингоза, эндометриоза и «кист включения», из которых вначале возникают доброкачественные, пограничные, высокодифференцированные, а в случае мутации ТР53 – низкодифференцированные опухоли яичников (10%) и опухоли брюшинного покрова. Интересной особенностью диссеминатов по брюшине является распространение клеток задолго до формирования злокачественного процесса. Первое поколение – это клетки, представленные однослойным эпителием цистаденом, обнаруживаются в виде имплантатов по брюшине в 8,4% наблюдений. При пограничных кистозно-солидных опухолях диссеминация регистрируется уже в 52%, а при папиллярных формах опухоли достигает 81%. На следующем этапе развития опухоли – раке распространенность еще выше – более 96,9% [27]. Второй путь подразумевает имплантирование уже малигнизированного эпителия фимбриального отдела маточной трубы, когда опухолевые клетки активно инвазируют в подлежащую строму яичника или брюшины. В подобных случаях отмечается значительная агрессивность и распространенность процесса, но что примечательно – при минимальных, практически незримых очагах первичной опухоли в трубе.
Основываясь на полученных данных, можно считать вполне логичным предположение, что эпителий маточной трубы является источником предопухолевых и опухолевых процессов как у женщин, не отягощенных онкологической наследственностью, так и у больных с мутациями BRCA1/2. Эпидемиологические исследования показали, что только перевязка маточных труб и профилактическая аднексэктомия у пациенток с отягощенной наследственностью кардинально снижает число больных раком яичников на 70 и 97% [28] соответственно, то есть такая тактика абсолютно оправдана.
Наши познания в патогенезе серозного рака, впрочем, как и остальных форм опухолей придатков матки, нельзя назвать удовлетворительными. Да и современные методы ранней диагностики и особенно лечения могут желать лучшего. Поэтому с позиций клиницистов может возникнуть вполне резонное предложение: при аргументированном согласовании рекомендовать пациенткам, выполнившим свою детородную функцию, профилактически удалять маточные трубы во время стандартных гинекологических операций (миомы матки, кисты яичников и др.), что можно считать целесообразным направлением в профилактике серозного, наиболее частого и агрессивного рака органов малого таза. Позволит ли эта процедура снизить число злокачественных опухолей яичников, возникших на фоне спорадических, а заодно и не диагностированных герминальных мутаций? По всей вероятности, да. Более того, некоторые авторы настроены более радикально, предлагая выполнять этим больным в пре- и менопаузальном периоде экстирпации матки с придатками. Учитывая, что матка с придатками, выполнив свою основную роль – деторождение, является мишенью для целого ряда опухолевых заболеваний, такая тактика не должна быть сброшена со счетов.
Приведенные в статье факты участия эпителия маточной трубы в развитии рака яичников, безусловно, интригующие и основаны на клинических, патологических и молекулярно-генетических доказательствах, но все же требуют более основательных исследований.
