Аномальные маточные кровотечения (АМК) – одна из наиболее частых проблем, 12–14% всей мировой женской популяции страдают от тяжелых маточных кровотечений. Для выявления причин АМК используют общепризнанную классификацию PALM-COEIN [1]. У 70% пациенток миома матки сопровождается АМК; существует несколько различных механизмов кровотечений при миоме: большая площадь кровоточащих тонкостенных и ригидных сосудов эндотелиального типа при опухолях, нарушение сократительной способности миометрия, венозный застой на фоне «отяжелевшей матки», гиперплазия эндометрия как следствие «стимуляции потреблением» [2]. В период пременопаузы ситуация усугубляется, что связано с угасанием чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции, ановуляторные циклы становятся сами по себе фактором риска развития АМК. Кроме того, в период перименопаузы повышается частота сочетания миомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами.
Еще одна причина развития тяжелых маточных кровотечений связана с нарушениями системы гемостаза: речь идет об изменениях количества и функции тромбоцитов. Как правило, АМК при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) возникают в период становления менструальной функции (около 50%), в репродуктивном возрасте дебют обильных маточных кровотечений встречается реже.
ИТП, или первичная иммунная тромбоцитопения, — изолированная тромбоцитопения (число тромбоцитов в периферической крови менее 100×109/л), возникающая и/или сохраняющаяся без каких-либо явных причин, с геморрагическим синдромом различной степени выраженности или без него [3]. Болезнь вызвана нарушением распознавания иммунной системой собственных рецепторов тромбоцитов и мегакариоцитов, выработкой к ним аутоантител. Основная цель лечения ИТП — достижение безопасного уровня тромбоцитов, исключающего проявления геморрагического синдрома. Число тромбоцитов порядка 100×109/л полностью обеспечивает гемостаз и позволяет выполнить хирургические операции и родоразрешение без риска кровотечений. Критическим, т.е. несущим риск тяжелого геморрагического синдрома, является количество тромбоцитов ниже 10×109/л; в таком случае при развитии жизнеугрожающих АМК тактику ведения избирают коллегиально гинекологи и гематологи, а хирургический гемостаз не всегда возможен вследствие тяжелой анемии и тромбоцитопении.
Согласно порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» от 01.11.2012 и клиническому протоколу «Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация» от 02.10.2015 [2], у пациенток с миомой в сочетании с АМК препаратами выбора служат агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), особенно при предоперационной подготовке. Использование аГнРГ патогенетически обосновано для стероидной аблации, в настоящее время одно из наиболее доступных лекарственных средств этой группы – Бусерелин (отечественный препарат Бусерелин-депо) [4].
Бусерелин – синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона с антиандрогенным, противоопухолевым, антигонадотропным и антиэстрогенным действием. Препарат конкурентно связывается с рецепторами гонадотропин-рилизинг-гормона клеток передней доли гипофиза. Бусерелин кратковременно стимулирует выход гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) из гипофиза, приводя к кратковременному росту содержания половых гормонов в крови, и затем блокирует гонадотропную функцию гипофиза, что ведет к снижению синтеза половых гормонов в яичниках и падению содержания эстрадиола в крови до постклимактерических значений. Использование аГнРГ быстро купирует меноррагию, приводит к физиологическому истончению эндометрия и аменорее.
Бусерелин выпускается в двух формах: Бусерелин-депо и Бусерелин. Бусерелин-депо – лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, содержит 3,75 мг Бусерелина. Эта лекарственная форма обладает высокой биодоступностью, максимальная концентрация препарата в плазме наблюдается примерно через 120–180 минут после внутримышечной инъекции. Угнетение синтеза гонадотропинов гипофизом сохраняется в течение 4 недель, что служит явным преимуществом данной формы выпуска препарата. Бусерелин представляет собой назальный спрей и содержит в одной дозе 150 мкг бусерелина ацетата (2,1 мг во флаконе). Препарат полностью всасывается через слизистую оболочку носа. Период полувыведения составляет около 3 ч, так что пациентки должны принимать Бусерелин трижды в день, что снижает уровень их комплаентности. Вследствие интраназального способа применения возможны осложнения в виде раздражения слизистой оболочки носа, иногда даже в виде носового кровотечения. Однако такой способ введения препарата позволяет избежать инъекций, опасных для пациенток с тяжелыми формами тромбоцитопений и тромбоцитопатий, у которых возможно возникновение крупных гематом в месте инъекции, утяжеляющих течение заболевания.
Клиническое наблюдение
Пациентка П., 1965 г.р., с тяжелой рефрактерной ИТП и АМК на фоне многоузловой миомы больших размеров. Диагноз ИТП был впервые установлен пациентке в возрасте 48 лет; ИТП сопровождалась хронической железодефицитной анемией тяжелой степени. Эффект от первой линии терапии получен не был, в 2013 г. выполнена спленэктомия.
Гинекологический анамнез: менструации с 14 лет по 7 дней нерегулярные, всегда обильные и болезненные. Беременностей – 7: 2 самопроизвольных родов, 5 медицинских абортов. Вторые роды в 1987 г. осложнились послеродовым кровотечением, была выполнена гемотрансфузия – без осложнений. С 2010 г. диагностирована миома матки, в 2014, 2016 гг. на фоне ремиссии ИТП было предложено оперативное лечение – гистерэктомия, от которой пациентка отказалась.
Последнее лечение в отделении гематологии Клиник СамГМУ по поводу ИТП проводилось с 21.05.2018 по 05.06.2018 с диагнозом: «Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тяжелое течение. Тромбоцитопения тяжелой степени. Состояние после спленэктомии в 2013 г. Гипертоническая болезнь II степени. Риск 3. Хроническая анемия смешанного генеза средней степени тяжести. Миома матки». Было отмечено снижение тромбоцитов до 9×109/л. Проводились терапия преднизолоном, гемостатическая терапия, антианемическая терапия: железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (Ликферр-Фолли), железа сульфат + аскорбиновая кислота (Сорбифер Дурулес). Перед выпиской уровень тромбоцитов достигал 50×109/л, гемоглобина – 96 г/л, запланирована плановая гистерэктомия при стабилизации количества тромбоцитов.
06.09.2018 в 17.15 пациентка обратилась в гинекологическое отделение областного перинатального центра с жалобами на общую слабость, головокружение, тошноту, рвоту на фоне обильных кровянистых выделений, связанных с очередной менструацией. Объективно: общее состояние средней степени тяжести, кожный покров и видимые слизистые оболочки бледные. Пульс 76 в минуту. Артериальное давление 125/85 мм рт.ст. Кожный покров с диффузными кровоизлияниями в виде петехий, обильная синячковая сливная сыпь, положительный симптом жгута, манжеты. Гинекологический статус: наружные половые органы развиты правильно. Влагалище свободное. Шейка матки цилиндрическая без нарушения эпителиального покрова. Матка с четкими контурами, бугристая, увеличена до 14 нед беременности, безболезненная при пальпации. Придатки с обеих сторон не пальпируются, область их безболезненна. Своды глубокие. Параметрий свободный. Выделения кровянистые.
Проведено дообследование: УЗИ 6.09.2018: матка 95×75×92 мм без учета субсерозного узла. Миометрий неоднородный за счет интрамуральных миоматозных узлов по передней стенке диаметром 24 мм, в дне диаметром 13 мм, по задней стенке на широком основании субсерозный узел (узлы) 91×57 мм. Шейка матки 36×32 мм с анэхогенными включениями в структуре диаметром до 8 мм. М-Эхо 23 мм – неоднородное (сгустки). Правый яичник объемом 1,5 мл, визуализируются 2 фолликула до 6 мм, левый яичник объемом 0,8 мл, с единичным фолликулом 5 мм, свободной жидкости в малом тазу нет. В анализе крови: тромбоциты 3×109/л, эритроциты 2,4×1012/л, гемоглобин 70 г/л, лейкоциты 67×109/л – лейкемоидная реакция нейтрофильного типа. Пациентка проконсультирована гематологом, учитывая лейкоцитоз до 67×109/л, коллегиально принято решение о выполнении стернальной пункции с целью исключения острого лейкоза: данных за лейкоз не получено. Начата пульс-терапия метилпреднизолоном (Метипредом) 1 г внутривенно капельно 3 дня, затем дексаметазоном в дозе 40 мг ежедневно внутрь в течение 4 последовательных дней. С целью коррекции гемической гипоксии выполнена гемотрансфузия эритроцитарной массы 1395 мл и отмытых эритроцитов 1280 мл, с целью возмещения факторов свертывания крови – криопреципитат 10 доз, тромбоконцентрат 600 мл, свежезамороженная плазма 1390 мл; назначена антибактериальная и симптоматическая терапия: цианокобаламин (Витамин В12), ампициллин + сульбактам (Сультасин), железа сульфат + аскорбиновая кислота (Сорбифер Дурулес), фолиевая кислота. Хирургический гемостаз, а именно раздельное диагностическое выскабливание было рекомендовано гематологом только в случае повышения числа тромбоцитов более 50×109/л.
За прошедшие сутки состояние не стабилизировалось, кровянистые выделения усилились, в общем анализе крови (07.09.2018): тромбоциты 3×109/л, эритроциты 1,94×1012/л, гемоглобин 52 г/л, лейкоциты 53,7×109/л. Принято решение о выполнении эмболизации маточных артерий (ЭМА). Выполнена тотальная окклюзия маточных артерий в средних отделах с двух сторон, дистальные ветви не контрастируются. Был достигнут временный гемостаз. Начата терапия аГнРГ – Бусерелин спрей интраназально по 150 мкг (одному впрыскиванию) в каждую ноздрю три раза в день. В общем анализе крови от 08.09.2018: тромбоциты 12×109/л, эритроциты 2,58×1012/л, гемоглобин 71 г/л, лейкоциты 36,5×109/л, медикаментозная терапия продолжена.
На 4-е сутки после ЭМА пациентка осмотрена на гинекологическом кресле и выполнено УЗИ. При УЗИ был выставлен диагноз гематометры, таким образом, гемостаз по-прежнему не был полноценным. Коллегиально принято решение о проведении гистерорезектоскопии и аблации эндометрия после предоперационной подготовки. В общем анализе крови: тромбоциты 8×109/л, эритроциты 2,4×1012/л, гемоглобин 68 г/л, лейкоциты 34,3×109/л. По результатам гистологического исследования – в соскобе кровь, обрывки пролиферативного эндометрия. Таким образом, были выполнены следующие оперативные вмешательства: 08.09.2018 11.50–13.50 – трансфеморальная ангиографическая эмболизация маточных артерий и 13.09.2018 9.50–10.30 – гистерорезектоскопия и аблация эндометрия.
Заключение осмотра гематолога 14.09.2018: состояние больной значительно улучшилось, геморрагическая сыпь уменьшилась, больная активна. Отмечено смещение гемостаза в сторону гиперкоагуляции: активированное частичное тромбопластиновое время — 75,2; д-димер — 1600. Уточненный диагноз: гиперкоагуляционный синдром. Рекомендовано: низкомолекулярный гепарин — эноксапарин натрия (Клексан) 40 мг 1 раз в сутки ежедневно, перевод в отделение гематологии Клиник СамГМУ для дальнейшего лечения, препараты железа. По УЗИ от 14.09.2018: матка 135×125×125 мм (с узлом), по передней стенке визуализируется интерстициальный миоматозный узел 37×43 мм; интерстициально-субсерозный узел 17×9; 75×53 мм, по задней стенке — интерстициально-субсерозный узел 36×24; 28×27; 62×55 мм, мелкие узлы до 10 мм. М-Эхо четко не визуализируется, полость деформирована узлами. Придатки не визуализируются, область без особенностей.
На 5-е сутки после аблации эндометрия 19.09.2018 переведена на долечивание по поводу ИТП в отделение гематологии Клиник СамГМУ. Гемостаз на момент осмотра убедительный. В общем анализе крови: тромбоциты 1×109/л, эритроциты 2,56×1012/л, гемоглобин 73 г/л, лейкоциты 14,16×109/л. С целью профилактики рецидивов кровотечения рекомендовано продолжить Бусерелин 150 мг интраназально 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.
Через 6 месяцев на очередном визите состояние пациентки удовлетворительное, аменорея, на фоне проведенного лечения гематологические показатели стабилизировались: тромбоциты 61×109/л, эритроциты 3,34×1012/л, гемоглобин 114 г/л, лейкоциты 8,2×109/л. Контроль УЗИ: в размерах матки и фиброматозных узлов отмечается положительная динамика, рекомендованы отмена Бусерелина и динамическое наблюдение.
Обсуждение
Гистерэктомия – золотой стандарт ликвидации тяжелых маточных кровотечений у женщин с миомой матки больших размеров при наличии субмукозных узлов. Перед нами была пациентка с тяжелой рефрактерной к лекарственной терапии ИТП, крайне низким уровнем тромбоцитов (1–12×109/л) и невозможностью проведения гистерэктомии. Поэтому на фоне консервативной терапии ИТП первым этапом пациентке провели ЭМА в сочетании с назначением аГнРГ (Бусерелина). При сочетанных доброкачественных заболеваниях матки терапия аГнРГ приводит не только к регрессии миоматозных узлов, но и к атрофическим процессам в эндометрии, что можно назвать гормональной аблацией [5], и позволяет применять аГнРГ в комбинациях миомы матки с аденомиозом [6, 7] или типичной гиперплазией эндометрия [8], снижая число радикальных хирургических вмешательств [9], или когда радикальное вмешательство невозможно. Однако у нашей пациентки проведение ЭМА не обеспечило необходимую степень гемостаза, и на 4-е сутки было принято решение о выполнении аблации эндометрия. Эффективное применение гистерорезектоскопии с аблацией эндометрия при тяжелых АМК c миомой матки без патологии эндометрия продемонстрировано в ряде исследований [10]. Убедительный гемостаз позволяет отсрочить либо даже избежать гистерэктомии, что особенно важно для пациенток с тяжелой постгеморрагической анемией на фоне измененного гемостаза либо с тяжелой соматической патологией в стадии декомпенсации, когда риски «больших» хирургических вмешательств особенно высоки.
Заключение
В описанном клиническом наблюдении сочетание медикаментозного и хирургического методов остановки кровотечения позволило добиться полного гемостаза у пациентки с рефрактерной к лекарственному лечению ИТП с критическим содержанием тромбоцитов (минимальное число – 1×109/л в поле зрения).
