В начале прошлого века частота бесплодного брака составляла почти 10%, при этом доля женского бесплодия была от 33 до 50% [1]. В настоящее время отсутствие беременности отмечают до 30% супружеских пар стран Восточной Европы и Центральной Азии, женское бесплодие встречается в 45%, мужское – в 40% и сочетанное – в 15% [2, 3].
Как 100 лет тому назад, так и в настоящее время частой причиной женского бесплодия является хронический эндометрит (ХЭ), который характеризуется латентным, а потому длительным течением, нарушает репродуктивную функцию женщины, является одной из причин неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения, препятствует имплантации и плацентации. Частота ХЭ у пациенток с бесплодием и привычным невынашиванием составляет 70–80% [4–6]. В.Е. Радзинский и соавт., ссылаясь на решение XVIII Всемирного конгресса акушеров-гинекологов (FIGO, 2006), сообщают, что ХЭ правомерно ставить абсолютно всем женщинам, имеющим в анамнезе неразвивающуюся беременность [7].
Эхография, как правило, является первым инструментальным методом диагностики гинекологических заболеваний. Проблеме бесплодия и патологии эндометрия посвящен ряд статей в отечественной и зарубежной литературе, в том числе в последнее время [8–12]. Большой обзор источников литературы представлен E. Puente et al. [13]. Авторы констатируют, что ХЭ является малоизученной патологией, связанной с неблагоприятными репродуктивными исходами. По их мнению, требуется стандартизация критериев всех методов диагностики ХЭ, включая гистопатологический анализ, иммуногистохимию и ультразвуковые исследования.
Первым специалистом в нашей стране, описавшим в 1993 г. ультразвуковые признаки ХЭ, был В.Н. Демидов, впоследствии добавив некоторые маркеры и рассчитав, что чувствительность эхографии составляет 86%, а специфичность – 92% [14]. Учитывая отсутствие достоверных признаков заболевания, трудности диагностики и дифференциальной диагностики с другими патологическими процессами в эндометрии, М.Н. Буланов предложил балльную шкалу [15], которую используют исследователи [16].
Воспалительный процесс вследствие триггерного воздействия инфекционных агентов, имеющих тропизм к сосудистой стенке, приводит к нарушению баланса про- и антиангиогенных факторов, возникает гипоксия и ишемия ткани, что отражается на кровоснабжении матки в целом и в эндометрии [7, 17, 18].
Для оценки кровотока в срединных отделах матки можно использовать метод визуализации сосудов с 4-балльной характеристикой по степени выраженности от 1 (эндометрий аваскулярный) до 4 (сосуды достигают линии смыкания листков слизистой полости матки), которую предлагают использовать специалисты, опубликовавшие рекомендации консенсуса IETA (International Endometrial Tumor Analysis) [19]. Недостатком этой методики является субъективизм, зависящий от опыта врача, настроек и технического уровня сканера.
Объективной оценкой является использование 3D-допплерографии, позволяющей при соблюдении рекомендаций по настройке опции получить цифровые значения васкуляризационного индекса (VI), потокового индекса (FI) и васкуляризационно-потокового индекса (VFI). Доказана более высокая точность применения VI, FI и VFI по сравнению со стандартным энергетическим допплером [20].
С начала 2000-х гг. появились работы, посвященные оценке кровоснабжения срединных структур матки с помощью 3D-допплерографии [21]. С этого же времени исследователи проявляют неослабевающий интерес к васкуляризации эндометрия и субэндометриальной зоны у женщин, страдающих бесплодием [22–25]. Выявление этих нарушений у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности позволит повысить качество диагностики, провести соответствующее лечение, подготовить женщину к беременности. Однако работ, где представлены результаты ультразвукового исследования кровотока матки пациенток, у которых эндометрит является фактором бесплодия, как в нашей стране, так и за рубежом крайне мало [16, 26, 27].
Цель исследования состояла в оценке гемодинамики матки, в том числе эндометрия, у женщин с ХЭ в зависимости от длительности бесплодия.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ ультразвукового исследования 581 женщины репродуктивного возраста, страдающих бесплодием, у которых диагностирован эндометрит. Возраст пациенток колебался от 26 до 35 лет. Все женщины были разделены на группы в соответствии с длительностью бесплодия: менее 2 лет (1-я группа), от 2 до 5 лет (2-я группа) и более 5 лет (3-я группа). В I фазе менструального цикла находились 468 (80,6%) человек и во II фазе – 113 (19,4%).
Клиническая диагностика эндометрита осуществлялась на основании жалоб, данных анамнеза, бимануального исследования, результатов цитологического исследования мазков из цервикального канала, иммуногистохимического исследования эндометрия, полученного при пайпель-биопсии или гистероскопии, гистологического исследования эндометрия после гистероскопии. Цитологическое исследование отделяемого цервикального канала и влагалища проведено 581 (100%) пациентке, пайпель-биопсия с морфологическим и (или) иммуногистохимическим исследованием – 437 (75,2%), гистероскопия с морфологическим и (или) иммуногистохимическим исследованием – 114 (19,6%), бактериологический анализ отделяемого из полости матки – 69 (11,9%) больным.
Анализ крови на гормоны у всех пациенток не имел отклонений от нормы в соответствии с фазой цикла.
Обследование органов малого таза проводилось на ультразвуковых системах iU22 и Epiq7 (Philips, Нидерланды).
Количественная оценка степени васкуляризации заключалась в получении VI, FI и VFI. Для получения перечисленных индексов необходима прикладная программа QLab, работающая при 3D-реконструкции в ангиорежиме. Увеличение регулировали таким образом, чтобы матка занимала практически весь экран монитора. Шкалу скорости устанавливали на 3 см/с, а мощность цветового картирования – на максимальное значение, но до появления акустических помех. Угол построения 3D-объекта задавали в 85° с тем, чтобы вся матка вошла в исследуемую область. Ручная обводка контура матки проводилась по 10 плоскостям. Аналогичным образом получали показатели этих индексов в эндометрии.
Следующим этапом проводили оценку гемодинамики матки по показателям обеих маточных артерий. Диаметр маточных артерий измеряли в наиболее прямолинейном участке при большом увеличении интересующей области по цветовому контуру перпендикулярно оси сосуда. Учитывали не только целые, но и десятые доли миллиметра.
При импульсно-волновой допплерографии маточной артерии исследовали такие показатели, как максимальная скорость кровотока (Vmax) (см/с), пульсационный индекс (PI) и индекс резистентности (RI), появляющиеся на экране монитора при автоматической трассировке спектра. При получении уголзависимых скоростных параметров соблюдали адекватный угол инсонации с его коррекцией.
В дальнейшем определяли индекс артериальной перфузии (ИАП), который отражает перфузию 1 см3 тела матки кровью, поступающей по обеим маточным артериям, выраженный в процентах. Для этого вычисляли объемный кровоток (см3 за один сердечный цикл) в каждой из маточных артерий по следующей формуле:
Vvol = Vmean × S, где S – площадь маточной артерии (см2).
Площадь сосуда рассчитывали по стандартной формуле круга:
S = 1/4pd2, где d – диаметр артерии (см).
ИАП вычисляется по формуле:
ИАП (%) = (VvolМАправая + VvolМАлевая) / Vматки × 100, где
VvolМАправая – объемный кровоток по правой маточной артерии (см3); VvolМАлевая – объемный кровоток по левой маточной артерии (см3); Vматки – объем матки (см3).
Необходимо отметить, что в исследование не были включены пациентки, имеющие миому, внутренний эндометриоз или какую-либо патологию придатков. Также исключены женщины старше 35 лет, учитывая, что в позднем репродуктивном возрасте снижается физиологическое кровоснабжение матки [28].
Статистический анализ
Полученные результаты обрабатывались стандартными статистическими методами с использованием ресурсов MS Excel и MedCalc. При исследовании типа распределения оценивались значения критерия Шапиро–Уилка и частотные гистограммы. Учитывая, что часть данных не подчинялась нормальному распределению, все результаты представлены как медиана и интерквартильный размах. Статистически значимыми принимали различия при р<0,05.
Результаты
В I фазе менструального цикла с длительностью бесплодия менее 5 лет было осмотрено 176 (37,6%) человек, от 2 до 5 лет – 153 (32,7%) и более 5 лет – 139 (29,7%). Во II фазе в соответствующих группах обследовано 22 (19,5%), 40 (35,4%) и 51 (45,1%) женщина. Возраст больных и день менструального цикла в группах по длительности бесплодия в обеих фазах цикла существенно не отличались (р>0,05).
Во II фазе цикла овуляция произошла у 45 (39,8%) пациенток, при этом правый яичник овулировал в 26 (57,8%) случаях и левый – в 19 (42,2%). У 68 (60,2%) женщин циклы были ановуляторными.
Анализ показателей кровотока не выявил асимметрии цифровых значений правой и левой маточных артерий.
В пролиферативной фазе цикла показатели Vmax и PI не зависели от длительности бесплодия (р>0,05).
Получена тенденция повышения RI по мере увеличения длительности бесплодия в пролиферативной фазе. Так, при бесплодии до 2 лет значения составили 0,85 (0,79;0,90), с бесплодием от 2 до 5 лет – 0,86 (0,80;0,91), а в группе с бесплодием более 5 лет – 0,89 (0,86–0,98). В секреторную фазу цикла какой-либо зависимости в группах выявлено не было (табл. 1).
Показатели ИАП в I фазе цикла в группах статистически значимо отличались (p<0,05), снижаясь от 1,1% (0,7;1,3) при длительности бесплодия менее 2 лет к 0,9% (0,6;1,2) – при бесплодии от 2 до 5 лет. Если отсутствие беременности наблюдалось более 5 лет, то ИАП составлял 0,8% (0,5;1,0). Во II фазе показатели были монотонными, не отличаясь по группам.
Васкуляризация матки по данным VI снижалась не только в I, но и во II фазе цикла по мере увеличения длительности бесплодия, причем различие было статистически значимым (p<0,001). Так, в группе с бесплодием от 2 до 5 лет Me показателя VI была почти в 2 раза ниже, чем при бесплодии до 2 лет, и составила 5,7% (4,4;7,1) против 9,8% (6,2;12,6). В группе с бесплодием более 5 лет снижение продолжалось, достигнув 4,0% (2,9;5,4). В секреторной фазе эта закономерность сохранялась, значения VI в группах по мере увеличения длительности бесплодия составили 10,8% (7,8;13,5), 6,2% (4,8;7,3) и 4,8% (3,5;6,3) соответственно.
Столь выраженных изменений со стороны FI не наблюдалось. Статистически значимые отличия (p<0,001) наблюдались в I фазе цикла только в группе с длительностью бесплодия менее 2 лет: 18,9 (15,4;22,2) по сравнению с женщинами, отмечающими бесплодие от 2 до 5 лет: 16,7 (13,4;18,9). Во II фазе в аналогичных группах эти значения составили 19,9 (15,8;25,2) и 16,7 (14,3;18,8) соответственно. При длительности бесплодия более 5 лет в пролиферативной фазе значение FI было 15,7 (11,8;18,6), а в секреторной – 15,2 (11,6;17,3).
Показатели VFI, являясь зависимыми от VI и FI, в обе фазы цикла статистически значимо отличались в группах, снижаясь по мере увеличения длительности бесплодия. VFI в I фазе составил 2,0 (1,0;2,5), 1,0 (0,6;1,3) и 0,7 (0,4;0,9), а во II фазе – 2,2 (1,3;3,2), 1,1 (0,7;1,3) и 0,8 (0,4;1,1) соответственно в группах (табл. 2).
Васкуляризация эндометрия была ниже, чем миометрия, о чем свидетельствует VI. Как и в матке, этот индекс поступательно снижался в пролиферативной фазе, имея значения в группе с минимальной длительностью бесплодия 3,1% (1,1;4,2), от 2 до 5 лет – 1,5% (0,7;2,9) и более 5 лет – 0,9% (0;2,0). В секреторной фазе показатели VI составили 3,4% (1,1;5,4), 2,5% (0,6;4,1) и 1,6% (0;2,7) соответственно; статистически значимое (p<0,05) различие выявлено только в группе с длительностью бесплодия более 5 лет.
Данные FI получены с аналогичной динамикой: в I фазе цикла – 6,4 (4,2;7,9), 5,3 (3,6;6,7) и 3,8 (1,5;5,8), а во II фазе – 5,4 (4,1;7,5), 5,0 (3,3;6,8) и 3,5 (0,8;5,6) в группах соответственно.
Показатели VFI статистически значимо (p<0,05) отличались только в группе с длительностью бесплодия более 5 лет в секреторной фазе цикла, когда значение VFI составило 0,1 (0;0,1) по сравнению с группой длительности бесплодия от 2 до 5 лет, в которой этот показатель был 0,2 (0;0,2) (табл. 3).
Обсуждение
ХЭ является одной из основных причин бесплодия и невынашивания беременности. Безусловно, длительность бесплодия не в полной мере соответствует продолжительности хронического воспалительного процесса. Учитывая латентное течение, неспецифические клинические признаки, которые встречаются и при других гинекологических заболеваниях, диагностировать ХЭ начинают тогда, когда возникает один из частых симптомов этого заболевания – бесплодие.
Патофизиологические изменения при воспалении характеризуются расстройствами микроциркуляции в воспаленной ткани (стадия экссудации), проявляющимися расширением сосудов, застоем крово- и лимфообращения и стазом, что приводит к экссудации плазмы и миграции лейкоцитов [17]. Эти изменения влияют на частоту и степень васкуляризации матки и особенно эндометрия.
С внедрением в практику цветового картирования степень васкуляризации оценивали субъективно. С помощью прикладных программ появилась возможность объективной оценки степени васкуляризации, которую дает VI в виде процентного отношения цветовых вокселей в объеме ткани. Степень васкуляризации следует определять в баллах (от 1 до 4), т.к. для использования VI, FI и VFI требуются дальнейшие исследования использования данной методики и унификация настроек прибора [20]. Кроме этого, не везде лечебные учреждения оснащены сканерами с соответствующей опцией, что особенно актуально для нашей страны.
Как свидетельствуют данные J.L. Alázar и соавт. (2017), сравнивших результаты работы 4 квалифицированных врачей и 4 стажеров по обработке 3D-объема, воспроизводимость составила от 0,77 до 0,96 и не зависела от опыта [29]. Для хорошей воспроизводимости обязательно должна соблюдаться стандартизация настроек прибора, подробно описанная в литературе [29, 30].
В результате проведенного исследования выяснилось, что VI у больных эндометритом снижался как в матке, так и в эндометрии в I фазе цикла, по мере увеличения длительности бесплодия. Вероятно, это связано с переходом стадии экссудации, когда имеется венозное полнокровие, к стадии пролиферации, во время которой происходит разрастание элементов соединительной ткани [17].
В работе, опубликованной Ю.П. Титченко и соавт., доказано резкое снижение VI в матке, а также в эндометрии у больных с неразвивающейся беременностью и наличием инфекций, передаваемых половым путем, преимущественно вирусной этиологии, по сравнению со здоровыми женщинами [26]. К сожалению, неполное описание методики 3D-допплерометрии не позволяет сравнить полученные результаты.
Данные китайских исследователей подтверждают резкое снижение VI у женщин с внутриматочными сращениями вследствие ХЭ, что указывает на его длительное течение [11].
М.Н. Буланов отмечает скудную васкуляризацию функционального слоя в секреторную фазу при воспалительном процессе эндометрия [15]. Аналогичные результаты получены Ю.П. Титченко [26]. Этот факт также замечен в проведенном нами исследовании, свидетельствующем об отсутствии повышения васкуляризации в секреторную фазу, когда имеются практически одинаковые параметры VI как в I, так и во II фазах цикла при сравнении соответствующих групп по длительности бесплодия. На снижение кровоснабжения срединных отделов матки может влиять не только ХЭ, но и большая частота ановуляторных циклов, составившая 60,2%, и, возможно, гормональная недостаточность желтого тела.
Несовершенство человеческого глаза в субъективной оценке наличия сосудов в слизистой оболочке полости матки приводит к тому, что спиральные артерии определяются у 28–30% пациенток в I фазе и у 50–82% – во II фазе [29, 30]. Проведенные ранее исследования оценки кровоснабжения эндометрия у здоровых женщин репродуктивного возраста выявили редкие случаи аваскуляризации, когда показатели VI, FI и VFI соответствовали нулю, отмеченные только в раннюю пролиферативную фазу, в то время как в секреторной фазе в норме всегда регистрируются сосуды [21, 22, 30]. Поэтому нельзя относиться к аваскуляризации эндометрия до 10-го дня цикла как к факту эндометрита, но аваскуляризация во II фазе является крайне неблагоприятным фактором для имплантации и плацентации.
ХЭ оказывает повреждающее влияние на рецепторный аппарат слизистой оболочки полости матки [2, 4, 13]. Сужение, облитерация артериальных сосудов вследствие пролиферации соединительной ткани, склеротические и дистрофические изменения в их стенках вследствие длительно текущего воспаления приводят к повышению индексов периферического сопротивления в эндометрии [16, 18, 19]. Изменения сосудистой стенки затрагивают не только эндометрий, но и миометрий. Как сообщают А.Г. Ящук и соавт., у пациенток с привычным невынашиванием беременности нарушения гемодинамики в виде повышения RI выявлены во всех сосудах матки, включая показатели маточных артерий [19]. Вероятно, вовлечение в процесс миометрия приводит к повышению максимальной скорости маточных артерий в пролиферативную фазу цикла. В секреторную фазу эти изменения менее выражены, и статистически значимые отличия в ходе проведения данной работы не получены. Цифровые значения согласуются с данными, опубликованными в отечественной литературе [4, 16, 19].
Спазм или облитерация артерий приводит к повышению RI вплоть до 1,0 в одной или обеих маточных артериях, что наблюдалось у 52 (11,1%) пациенток в I фазе и у 11 (9,7%) – во II фазе во всех группах, вне зависимости от длительности бесплодия. Столь высокую резистентность на уровне маточных артерий можно связать со спазмом вследствие отека не только эндометрия, но и миометрия и нарушения венозного оттока. Облитерация, склерозирование, возникающие как реакция пролиферации соединительной ткани, также приводят к высокой сосудистой резистентности и, как следствие, ишемии эндометрия [5, 10], которая снижает его рецептивность [13].
ИАП при увеличении длительности бесплодия был достаточно монотонным, существенно не отличающимся в секреторной фазе. Анализируя цифровые значения диапазона колебаний ИАП, обращают на себя внимание очень низкие показатели у части женщин (0,3–0,5%), в то время как у других – соответствуют параметрам здоровых (1,4–2,2%) [30]; при этом в каждой группе встречаются и одни, и другие.
Интересным является совокупность показателей ИАП и VI: ИАП дает представление об артериальном кровотоке, а VI – о суммарном артерио-венозном кровотоке. Таким образом, конкретные значения этих индексов позволяют предположить стадию воспалительного процесса. Так, на фоне монотонных значений ИАП встречается как гипер-, так и гиповаскуляризация эндометрия. Если наблюдается абсолютная или относительная гиперваскуляризация, то она подтверждает венозный стаз, нарушение венозного оттока, что чаще встречается при бесплодии длительностью до 2 лет. Если длительность бесплодия увеличивается, то снижается и артериальный приток, и артерио-венозный кровоток не только в слизистой вплоть до аваскуляризации, но и в миометрии, что особенно проявляется в I фазе цикла. Таким образом, нарушения гемодинамики матки без проведения ее коррекции на фоне ХЭ по мере увеличения его длительности приводят к снижению фертильности, не поддающейся лечению, в том числе методами вспомогательных репродуктивных технологий [23–25].
В отечественной и зарубежной литературе не удалось найти обсуждения практического значения и применения потокового индекса, что требует дальнейшего изучения.
Заключение
Проведенное исследование свидетельствует о возможности диагностики нарушений гемодинамики матки, в том числе эндометрия, с помощью объективных методик, включающих 3D-допплерографию (VI, FI, VFI), а также артериального объемного кровотока (ИАП). По мере увеличения длительности бесплодия снижается васкуляризация не только эндометрия, но и миометрия, а также уменьшается артериальный приток. Несмотря на полученную информацию по изменению кровотока при воспалительном процессе слизистой полости матки, необходимы дальнейшие исследования для проведения клинико-морфологических и эхографических корреляций.
