Основные компоненты сигнального пути контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком и доброкачественными опухолями яичников: клинико-морфологические корреляции

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.6.80-88

Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Петрикова Н.А., Кушлинский Д.Н., Шабанов М.А., Хуламханова М.М., Ашрафян Л.А., Стилиди И.С.
1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2) ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; Москва, Россия; 3) ГБУ «Рязанский областной клинический онкологический диспансер», Рязань, Россия; 4) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Цель. Анализ содержания растворимых форм ключевого рецептора программируемой гибели клетки sPD-1 и его лиганда sPD-L1 в плазме крови больных раком яичников с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания. Материалы и методы. В исследование включили 94 больных раком, 22 пациента – c доброкачественными и 9 – c пограничными опухолями яичников. Возраст пациенток 18–78 лет. Группу контроля составили 34 практически здоровых женщины 18–68 лет. Анализ уровней sPD-1 и sPD-L1 проводили в плазме крови у всех больных до лечения иммуноферментным анализом (ИФА) с помощью наборов реактивов (Affimetrix, eBioscience) в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе BEP 2000 Advance (Siemens, Германия). Результаты. Уровень sPD-L1 в плазме крови больных раком яичников не отличается от контроля, а у пациенток с доброкачественными опухолями – статистически значимо ниже, чем в контроле и у больных раком. Уровень sPD-1 у больных раком яичников повышен по сравнению с контролем (p=0,03). Взаимосвязи уровней маркеров с гистологическим строением и степенью дифференцировки рака яичников не обнаружено. Уровень sPD-L1 возрастает с увеличением стадии заболевания (p<0,001), значимо выше у пациенток с асцитом, чем у больных без асцита, и при двустороннем поражении яичников по сравнению с односторонним. Уровень sPD-1 не зависит от показателей распространенности рака яичников. Заключение. Уровень sPD-L1 при раке яичников коррелирует с распространенностью процесса и может рассматриваться в качестве маркера для мониторинга анти-PD-1/PD-L1-терапии. Вопрос о клиническом значении sPD-1 требует дальнейшего изучения.

белки контрольных точек иммунитета

sPD-L1

sPD-1

рак яичников

плазма крови

иммунотерапия

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Zhu X., Lang J. The significance and therapeutic potential of PD-1 and its ligands in ovarian cancer: a systematic review. Gynecol. Oncol. 2016; 142(1): 184-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.04.002.
Mandai M., Hamanishi J., Abiko K., Matsumura N., Baba T., Konishi I. Anti-PD-L1/PD-1 immune therapies in ovarian cancer: basic mechanism and future clinical application. Int. J. Clin. Oncol. 2016; 21(3): 456-61. https://dx.doi.org/10.1007/s10147-016-0968-y.
Inayama Y., Hamanishi J., Matsumura N., Murakami R., Abiko K., Yamaguchi K. et al. Antitumor effect of nivolumab on subsequent chemotherapy for platinum-resistant ovarian cancer. Oncologist. 2018; 23(11): 1382-4. https://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0167.
Yun S., Vincelette N.D., Green M.R., Wahner Hendrickson A.E., Abraham I. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med. 2016; 5(7): 1481-91. https://dx.doi.org/10.1002/cam4.732.
Massari F., Santoni M., Ciccarese C., Santini D., Alfieri S., Martignoni G. et al. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat. Rev. 2015; 41(2): 114-21. https://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2014.12.013.
Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г., Матвеев В.Б. Современные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология. 2018; 14(2): 54-67. https://dx.doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-2-54-67.
Zhu X., Xu J., Cai H., Lang, J. Carboplatin and programmed death-ligand 1 blockade synergistically produce a similar antitumor effect to carboplatin alone in murine ID8 ovarian cancer model. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018; 44(2): 303-11. https://dx.doi.org/10.1111/jog.13521.
Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S., Numao N., Yonese J. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int. J. Clin. Oncol. 2017; 22(4): 629-34. https://dx.doi.org/10.1007/s10147-017-1122-1.
Zhang Y., Kang S., Shen J., He J., Jiang L., Wang W. et al. Prognostic significance of programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand 1 (PD-L1) Expression in epithelial-originated cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015; 94(6): e515. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000000515.
Sacher A.G., Gandhi L. Biomarkers for the clinical use of PD-1/PD-L1 inhibitors in non-small-cell lung cancer: a review. JAMA Oncol. 2016; 2(9): 1217-22. https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.0639.
Kim K.S., Sekar R.R., Patil D., Dimarco M.A., Kissick H.T., Bilen M.A. et al. Evaluation of programmed cell death protein 1 (PD-1) expression as a prognostic biomarker in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2018; 7(4): e1413519. https://dx.doi.org/10.1080/2162402X.2017.1413519.
Huang X., Zhang W., Zhang Z., Shi D., Wu F., Zhong B., Shao Z. Prognostic value of programmed cell death 1 ligand-1 (PD-L1) or PD-1 expression in patients with osteosarcoma: a meta-analysis. J. Cancer. 2018; 9(14): 2525-31. https://dx.doi.org/10.7150/jca.25011.
Drakes M.L., Mehrotra S., Aldulescu M., Potkul R.K., Liu Y., Grisoli A. et al. Stratification of ovarian tumor pathology by expression of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand-1 (PD-L1) in ovarian cancer. J. Ovarian Res. 2018; 11(1): 43. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-018-0414-z.
Darb-Esfahani S., Kunze C.A., Kulbe H., Sehouli J., Wienert S., Lindner J. et al. Prognostic impact of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand 1 (PD-L1) expression in cancer cells and tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian high grade serous carcinoma. Oncotarget. 2016; 7(2): 1486-99. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.6429.
Strickland K.C., Howitt B.E., Shukla S.A., Rodig S., Ritterhouse L.L., Liu J. F. et al. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016; 7(12): 13587-98. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.7277.
Wieser V., Gaugg I., Fleischer M., Shivalingaiah G., Wenzel S., Sprung S. et al. BRCA1/2 and TP53 mutation status associates with PD-1 and PD-L1 expression in ovarian cancer. Oncotarget. 2018; 9(25): 17501-11. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.24770.
Howitt B.E., Strickland K.C., Sholl L.M., Rodig S., Ritterhouse L.L., Chowdhury D. et al. Clear cell ovarian cancers with microsatellite instability: A unique subset of ovarian cancers with increased tumor-infiltrating lymphocytes and PD-1/PD-L1 expression. Oncoimmunology. 2017; 6(2): e1277308. https://dx.doi.org/10.1080/2162402X.2016.1277308.
Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A., Pardoll D.M. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2016; 16(5): 275-87. https://dx.doi.org/10.1038/nrc.2016.36.
Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57): 97671-82. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.18311.
Ding Y., Sun C., Li J., Hu L., Li M., Liu J. et al. The prognostic significance of soluble programmed death ligand 1 expression in cancers: a systematic review and meta-analysis. Scand. J. Immunol. 2017; 86(5): 361-7. https://dx.doi.org/10.1111/sji.12596.
Wei W., Xu B., Wang Y., Wu C., Jiang J., Wu C. Prognostic significance of circulating soluble programmed death ligand-1 in patients with solid tumors: A meta-analysis. Medicine(Baltimore). 2018; 97(3): e9617. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000009617.
Theodoraki M.N., Yerneni S.S., Hoffmann T.K., GoodingW.E., Whiteside T.L. Clinical significance of PD-L1(+) exosomes in plasma of head and neck cancer patients. Clin. Cancer Res. 2018; 24(4): 896-905. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-2664.
Kim H.J., Park S., Kim K.J., Seong J. Clinical significance of soluble programmed cell death ligand-1 (sPD-L1) in hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy. Radiother. Oncol. 2018; 129(1): 130-5. https://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2017.11.027.
Guo X., Wang J., Jin J., Chen H., Zhen Z., Jiang W. et al. High serum level of soluble programmed death ligand 1 is associated with a poor prognosis in Hodgkin lymphoma. Transl. Oncol. 2018; 11(3): 779-85. https://dx.doi.org/10.1016/j.tranon.2018.03.012.
Chatterjee J., Dai W., Aziz N.H.A., Teo P.Y., Wahba J., Phelps D.L. et al. Clinical use of programmed cell death-1 and its ligand expression as discriminatory and predictive markers in ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2017; 23(13): 3453-60. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-2366.
Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Морозов А.А., Горячева И.О., Филипенко М.Л., Алферов А.А., Бежанова С.Д., Базаев В.В., Казанцева И. А.Растворимый лиганд рецептора контрольной точки иммунитета (sPD-L1) в сыворотке крови при почечно-клеточном раке. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018; 166(9): 325-9.
Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Горячева И.О., Хуламханова М.М., Петрикова Н.А., Виноградов И.И., Алферов А.А., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в плазме крови больных новообразованиями яичников Альманах клинической медицины. 2018; 46(7): 690-8.
Zheng Z., Bu Z., Liu X., Zhang L., Li Z., Wu A. et al. Level of circulating PD-L1 expression in patients with advanced gastric cancer and its clinical implications. Chin. J. Cancer Res. 2014;26(1): 104-111. https://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1000-9604.2014.02.08.
Finkelmeier F., Canli O., Tal A., Pleli T., Trojan J., Schmidt M. et al. High levels of the soluble programmed death-ligand (sPD-L1) identify hepatocellular carcinoma patients with a poor prognosis. Eur. J. Cancer. 2016; 59: 152-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2016.03.002.
Zhang J., Gao J., Li Y., Nie J., Dai L., Hu W. et al. Circulating PD-L1 in NSCLC patients and the correlation between the level of PD-L1 expression and the clinical characteristics. Thorac. Cancer. 20156(4): 534-8. https://dx.doi.org/10.1111/1759-7714.12247.

Поступила 09.01.2020

Принята в печать 02.06.2020

Кушлинский Николай Евгеньевич, д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий лабораторией клинической биохимии отдела клинико-лабораторной диагностики ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. E-mail: kne3108@gmail.com. 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24.
Герштейн Елена Сергеевна, д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии отдела клинико-лабораторной диагностики ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. E-mail: esgershtein@gmail.com. 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24.
Уткин Дмитрий Олегович, соискатель, ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. E-mail: utkindo@yandex.ru. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.
Петрикова Наталья Александровна, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения с патоморфологической лабораторией ГБУ «Рязанский областной клинический онкологический диспансер». E-mail: petrikova.nat@yandex.ru. 390047, Россия, Рязань, ул. Спортивная, д. 13.
Кушлинский Дмитрий Николаевич, к.м.н., ст. научн. сотр. отделения комбинированных и хирургических методов лечения гинекологических заболеваний МРНЦ
им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. E-mail: drkushlinskiy@gmail.com. 117198, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, 4.
Шабанов Михаил Александрович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник патологоанатомического отделения отдела морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. E-mail: 0152@mail.ru.
115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24.
Хуламханова Марина Муратовна, врач-онколог, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. E-mail: marina_2705@list.ru.
115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24.
Ашрафян Лев Андреевич, д.м.н., профессор, академик РАН, директор Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. E-mail: Levaa@yahoo.com.
117198, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Стилиди Иван Сократович, д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. E-mail: Stylidi@ronc.ru.
115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24.

Для цитирования: Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Петрикова Н.А., Кушлинский Д.Н., Шабанов М.А., Хуламханова М.М., Ашрафян Л.А., Стилиди И.С. Основные компоненты сигнального пути контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком и доброкачественными опухолями яичников: клинико-морфологические корреляции.
Акушерство и гинекология. 2020; 6: 80-88
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.6.80-88

Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Петрикова Н.А., Кушлинский Д.Н., Шабанов М.А., Хуламханова М.М., Ашрафян Л.А., Стилиди И.С.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме