В настоящее время не разработан алгоритм назначения того или иного метода контрацепции после благоприятного завершения противоопухолевой терапии. Медицинские критерии приемлемости (MКП), разработанные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) широко используются клиницистами во всем мире для выбора средств контрацепции женщинам с определенными заболеваниями [1]. MКП ВОЗ были адаптированы в Великобритании Королевским колледжем акушеров и гинекологов (RCOG) [2]. Условия назначения контрацепции разделены на четыре категории. Важно отметить, что MКП определяют степень безопасности использования метода контрацепции женщиной с определенным заболеванием или другими особенностями анамнеза. МКП рассматривает только онкологические заболевания репродуктивной системы. Категория MКП не отражает эффективность метода контрацепции.
Группа экспертов Европейского общества по контрацепции (European Society of Contraception, ESC) провела анализ имеющейся информации об использовании различных методов контрацепции и сформулировала соответствующие рекомендации, которые будут представлены ниже.
Рак молочной железы
Контрацепция и риск рака молочной железы
Рак молочной железы (РМЖ) является гормонозависимым онкологическим заболеванием. В мета-анализе, проведенном Совместной группой по гормональным факторам развития РМЖ (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer), было показано, что использование комбинированных пероральных контрацептивов (КОК), а также их длительное использование (до 20 лет) связано с умеренным повышением риска РМЖ [3].
Степень вовлечения экзогенных гормонов в развитие ER-негативного (ER-) РМЖ не установлена. Проведенные исследования продемонстрировали противоречивые данные. Rosenberg et al. в проспективной когорте (n=789) (Black Women’s Health Study) обнаружили повышение риска ER- РМЖ среди афроамериканских женщин, использующих КОК. Относительный риск РМЖ у женщин, использующих КОК когда-либо, составил 1,65 (95% ДИ 1,19–2,30) для прогестерон-отрицательного (PR-) и ER- РМЖ; 1,11 (95% ДИ 0,86–1,42) для ER+PR+ (ER-положительного/PR-положительного) РМЖ [4]. Риск РМЖ повышался с увеличением продолжительности использования КОК среди недавних пользователей. При использовании КОК в течение 10 и более лет наблюдалось наибольшее увеличение риска ER- РМЖ (в 2,5 раза), а риск ER+ опухолей увеличивался в 1,66 раза.
И, наоборот, в исследовании Women’s Health Initiative и других наблюдательных исследованиях [5] не выявили увеличения числа случаев трижды негативного РМЖ (ER-PR-HER2-) при применении КОК. В настоящее время отсутствует информация относительно влияния инъекционных (медроксипрогестерона ацетат) форм и подкожных имплантатов на риск развития ER- РМЖ [6].
В ряде исследований было получено небольшое увеличение риска РМЖ при использовании внутриматочной системы, высвобождающей левоноргестрел (ЛНГ-ВМС) [7]. При использовании данных Финского регистра (n=96846, период наблюдения 11 и более лет) был обнаружен повышенный риск лобулярного (стандартизированный коэффициент заболеваемости [SIR] 1,33; 95% ДИ 1,20–1,46) и протокового РМЖ (SIR 1,20; 95% ДИ 1,14–1,25) у пользователей ЛНГ-ВМС. У женщин, использующих ЛНГ-ВМС дважды SIR для лобулярного РМЖ составлял 1,73 (95% ДИ 1,37–2,15). В данном исследовании не учитывались другие факторы риска РМЖ [8]. В недавнем наблюдательном исследовании норвежской когорты женщин (n=104318, период наблюдения 12,5 лет) не сообщалось об увеличении риска РМЖ (OR 1,03; 95% ДИ 0,91–1,17) [9]. Таким образом, большая часть исследований показала повышение риска РМЖ при использовании ЛНГ-ВМС в течение 10 лет и более.
Контрацепция у больных раком молочной железы в анамнезе
Идеальная контрацепция, которую можно рекомендовать женщинам с РМЖ, должна быть негормональной, иметь хорошую эффективность и переносимость. Медь-содержащая внутриматочная спираль (Cu-ВМС) не взаимодействует с лекарственными препаратами. Риск инфицирования во время химиотерапии РМЖ относительно низок и не является противопоказанием к использованию Cu-ВМС. Важным побочным эффектом Cu-ВМС во время проведения химиотерапии может быть прорывное маточное кровотечение/меноррагия. Гиперпластическая альтерация эндометрия тамоксифеном может также осложниться маточным кровотечением. В данной ситуации с целью снижения риска тромботических осложнений после окончания химиотерапии используются антифибринолитические средства.
Согласно рекомендациям по контрацепции ВОЗ, использовать любые гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, имплантаты и ЛНГ-ВМС) в период лечения РМЖ не рекомендовано. У женщин спустя 5 лет и более после постановки диагноза РМЖ использование этих противозачаточных средств классифицируется MКП ВОЗ как категория 3 (т.е. состояние, при котором теоретические или доказанные риски перевешивают преимущества использования метода). Применение КОК и гестагенсодержащих гормональных контрацептивов также противопоказано из-за риска тромботических событий в период лечения и вследствие потенциального риска рецидива [1, 2].
Вопрос о безопасности использования ЛНГ-ВМС у женщин с маточным кровотечением на фоне аденомиоза и при плохой переносимости Cu-ВМС в настоящее время является предметом изучения. Кокрейновский обзор продемонстрировал снижение частоты гиперпластических процессов эндометрия, как в краткосрочной перспективе (12 месяцев), так и при длительном наблюдении (24–60 месяцев) при использовании ЛНГ-ВМС женщинами с РМЖ, получавших тамоксифен. Частота рецидивов РМЖ в группах наблюдения была относительно низкой [10]. В этом анализе в группах исследования не отмечалось статистически значимых различий в отношении рецидива РМЖ (11 событий у пользователей ЛНГ-ВМС и 7 в контрольной группе). Аналогичным образом количество смертельных исходов в основной и контрольной группе составило по 8 человек [11]. В небольшом исследовании было продемонстрировано увеличение риска рецидива заболевания у женщин, использующих ЛНГ-ВМС в период противоопухолевого лечения, тогда как группа, которая использовала ее после завершения лечения, не имела повышенного риска [12]. Отсутствуют убедительные доказательства безопасности использования ЛНГ-ВМС у женщин с РМЖ, однако эксперты считают, что при наличии веских гинекологических показаний возможно рассмотреть вопрос о ее использовании. В настоящее время доступна новая система, содержащая более низкие дозы ЛНГ (19,5 мг против 52 мг). При ее применении достигается высокая местная экспозиция действующего вещества в полости матки (высокий градиент концентрации ЛНГ в направлении от эндометрия к миометрию – концентрация ЛНГ в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации ЛНГ в сыворотке крови (концентрация ЛНГ в эндометрии превышает его концентрацию в сыворотке крови более чем в 1000 раз). В настоящее время отсутствуют данные о безопасном использовании данной ВМС у пациенток с РМЖ в анамнезе.
Пациенткам с РМЖ можно рекомендовать барьерные методы, но их ограниченная эффективность является серьезной проблемой, особенно в период лечения, когда беременность противопоказана. Можно рекомендовать использовать презервативы или диафрагмы, если женщина ранее использовала данный метод контрацепции и соблюдала правила их применения. Женская или мужская стерилизация также может обсуждаться в паре в связи с высокой эффективностью и отсутствием влияния на риск прогрессирования РМЖ.
Рекомендации Европейского общества по контрацепции
Выбор противозачаточного средства у выживших после РМЖ должен быть сбалансирован по преимуществам и рискам. У большинства женщин Cu-ВМС должна иметь предпочтение.
Барьерные методы можно рекомендовать, если предыдущее использование было эффективным.
Медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат используются в высоких дозах у пациенток с метастатическим РМЖ и обеспечивают контрацептивный эффект. Их использование не может быть рекомендовано всем пациенткам из-за ряда побочных эффектов.
Во всех случаях можно использовать экстренную контрацепцию. Недавнее исследование подчеркнуло важность данного метода для выживших после РМЖ, которым недоступна регулярная контрацепция [13].
Необходимо проводить консультирование по вопросам контрацепции у женщин с РМЖ. Молодым женщинам, у которых диагностирован РМЖ рекомендовано сохранение фертильности [14].
Гинекологические онкологические заболевания
Рак эндометрия
Терапевтическая стратегия зависит от степени злокачественности опухоли и ее гистологической идентификации. При синдроме Линча обычно рекомендуют проведение пангистерэктомии из-за высокой степени злокачественности и риска развития рака яичников. Кандидатами на органосохраняющее лечение являются женщины со следующими характеристиками [15]:
- атипическая гиперплазия или высокодифференцированная (Grade 1) аденокарцинома эндометрия по данным патоморфологического исследования.
- опухоль ограничена эндометрием.
- репродуктивный возраст и желание сохранить фертильность.
- отсутствие противопоказаний к гормональной терапии.
- информированность о последствиях нестандартного характера лечения, включая риск возникновения скрытой, рецидивирующей и / или стойкой формы онкологического заболевания.
При проведении органосохраняющих операций рекомендована терапия высокими дозами прогестагенов (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат) или ЛНГ-ВМС. Данный тип гормонального метода лечения позволяет контролировать заболевание в большинстве случаев. Долгосрочное наблюдение является обязательным [16].
Контрацепция и риск рака эндометрия
У женщин моложе 40 лет использование КОК снижает риск рака эндометрия. Этот эффект статистически значим и сохраняется в течение более 15 лет после прекращения использования КОК. Защитное влияние КОК вполне вероятно и для женщин с синдромом Линча [17].
Контрацепция у больных раком эндометрия в анамнезе
В большинстве рекомендаций указывается, что Cu-ВМС является очень эффективным обратимым долгосрочным противозачаточным средством, которое следует рассматривать как вариант первой линии для женщин с гормонозависимыми раками. Cu-ВМС оказывает противовоспалительный эффект на эндометрий путем стабилизации онкогена PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10). Однако ее использование ограничено из-за возможности прорывного маточного кровотечения. Согласно MКП ВОЗ, риски
При использовании КОК превышают пользу, как до, так и в период проведения противоопухолевого лечения. Использование высоких доз прогестагенов или ЛНГ-ВМС характеризуется двойным эффектом, как терапевтическим, так и противозачаточным, а также способствует уменьшению степени тяжести анемии на фоне маточных кровотечений. Естественные и барьерные методы контрацепции не противопоказаны, однако ограниченность их использования основана на низком индексе Перля [1].
Рекомендации Европейского общества по контрацепции
Высокие дозы прогестагенов, ЛНГ-ВМС и Cu-ВМС - лучшие варианты контрацепции после завершенного курса лечения рака эндометрия.
Рак шейки матки
Лечение рака шейки матки (РШМ) включает хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию, которые обычно приводит к снижению фертильности. При консервативном лечении (конизация и трахелэктомия) требуется эффективная контрацепция. Кандидатами на лечение с сохранением фертильности являются [18]:
- женщины с болезнью IA1 стадии без инвазии в лимфоваскулярное пространство. Оптимальным методом лечения является конизация шейки матки методом холодного ножа.
- женщины с ранней стадией заболевания (стадия IA1 с инвазией в лимфоваскулярное пространство или стадия от IA2 до IB1) с низким риском рецидива рака (размер поражения <2 см и отсутствуют метастазы в лимфатические узлы).
Контрацепция и риск рака шейки матки
Большинство эпидемиологических исследований показали, что относительный риск РШМ в 1,5–3,3 раза выше у пользователей КОК в сравнении с контролем. При использовании КОК более 5 лет увеличивается риск обоих видов РШМ (плоскоклеточный и аденокарцинома) [19]. В ряде исследований было показано, что Cu-ВМС может снижать риск цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и инвазивного РШМ, другие работы обнаружили небольшое увеличение риска CIN при использовании Cu-ВМС (ОР 1,12 (1,05–1,18), p<0,001] и ЛНГ-ВМС (ОР 1,18 (1,08–1,30), p<0,001) [20].
Контрацепция у больных раком шейки матки в анамнезе
Барьерные методы (в основном презервативы) снижают риск инфекционных осложнений и в идеале должны использоваться в сочетании с другими высокоэффективными методами контрацепции, такими как Cu-ВМС или гормональной контрацепцией. В 2008 г. А. Frega et al. изучали пациенток после конизации шейки матки, часть из которых использовали КОК, а другая часть входила в группу контроля. При сравнении групп через 5 лет не было обнаружено различий в риске развития РШМ [21].
Рекомендации Европейского общества по контрацепции
Женщинам, ожидающим противоопухолевого лечения (категория 2) возможно назначение КОК [1].
При РШМ Cu-ВМС и ЛНГ-ВМС не показаны, но их можно использовать у женщин с CIN (категория 2) [1].
После проведенного оперативного лечения рекомендовано использование презервативов в комбинации с более эффективными методами контрацепции, такими как гормональная контрацепция гестагенами, ЛНГ-ВМС или Cu-ВМС.
Рак яичников
В случае выявления серозной опухоли высокой степени злокачественности, эндометриоидной опухоли, муцинозной карциномы, серозной опухоли низкой степени злокачественности и светлоклеточной карциномы обычно проводится оперативное лечение в объеме овариэктомии и химиотерапия. Данные методы лечения приводят к бесплодию. Попытки сохранить фертильность обычно предпринимаются у молодых женщин, имеющих опухоль с низким потенциалом злокачественности или с неэпителиальным вариантом опухоли (пограничные опухоли, злокачественные герминогенные опухоли, незрелая тератома, опухоли стромы полового тяжа, гранулезоклеточные опухоли и опухоли Сертоли–Лейдига). Сохранение фертильности также является вариантом выбора для женщин с эпителиальной карциномой яичников стадии IA. Женщинам репродуктивного возраста, перенесшим консервативную операцию на яичниках, может быть необходима контрацепция [22].
Контрацепция и риск рака яичников
Все исследования по безопасности гормональной контрацепции демонстрируют снижение относительного риска инвазивной эпителиальной карциномы, за исключением муцинозной опухоли [23]. В нескольких исследованиях по изучению пограничных опухолей была обнаружена аналогичная тенденция. В ретроспективном исследовании с участием 3989 участниц-носителей мутации BRCA1,2 было выявлено, что длительный прием КОК (>5 лет) ассоциирован со снижением риска рака яичников (РЯ). При использовании КОК >5 лет относительный риск РЯ составил: при длительности использования 5–9 лет (OR 0,67; 95% ДИ 0,40–1,12); > 10 лет (OR 0,37; 95% ДИ 0,19–0,73; P=0,008). Причем, отрицательная обратная связь между продолжительностью использования и риском РЯ сохранялась более 15 лет с момента последнего использования КОК (hazard ratio – 0,56; 95% ДИ 0,18–0,59). Это означает, что у женщин с высоким риском РЯ (мутация BRCA и синдром Линча) гормональные контрацептивы могут оказать защитное действие [24]. Как норвежское когортное исследование, так и исследование финского регистра показали, что ЛНГ-ВМС также снижает относительный риск РЯ [8, 9].
КОК снижают риск РЯ в общей популяции. Данные результаты актуальны для носителей мутации BRCA1/BRCA2. Таким образом, КОК являются средством выбора для женщин с установленным генетическим риском [12].
Контрацепция у больных раком яичников в анамнезе
В настоящее время отсутствует информация о безопасности использования КОК после перенесенного РЯ. Было показано, что КОК снижают риск РЯ в общей популяции. Данные результаты также актуальны для носителей патологических вариантов в гене BRCA1/BRCA2. Таким образом, КОК являются средством выбора для женщин с установленным генетическим риском РМЖ и РЯ. Несмотря на то, что Cu-ВМС может способствовать аномальному маточному кровотечению по типу менометроррагий и ретроградному кровотоку как возможному фактору риска карциномы яичников, систематический обзор 250 исследований не обнаружил увеличения риска первичного РЯ [12].
Рекомендации Европейского общества по контрацепции
В существующих доступных руководствах имеются некоторые отличия. По данным Общества планирования семьи, использование прогестагенов предпочтительнее внутриматочной или барьерной контрацепции при РЯ [25]. МКП ВОЗ отмечает больше рисков, чем пользы от ЛНГ-ВМС. Высокая вероятность развития функциональных кист на фоне ЛНГ-ВМС может затруднить диагностику рака [26]. Однако эксперты Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) считают, что преимущества перевешивают риски и ЛНГ-ВМС является оптимальным методом контрацепции во всех случаях [27].
Трофобластическая болезнь
Лечение заключается в эвакуационном кюретаже или гистерэктомии с последующей химиотерапией. Если фертильность сохраняется, можно ожидать, что уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) снизится в течение года, и женщине потребуется эффективная контрацепция.
Контрацепция у выживших после трофобластической болезни
Эксперты RCOG указывают, что Cu-ВМС не следует использовать до нормализации уровня ХГЧ во избежание риска перфорации матки [28]. Ранее считалось, что КОК повышают риск рецидива трофобластической болезни (ТБ). Однако более поздние исследования продемонстрировали, что КОК эффективны и безопасны у женщин с ТБ в анамнезе. Риск либо очень низкий, либо отсутствует [29, 30]. Однако имеются различия в рекомендациях ВОЗ и CDC. ВОЗ отмечает, что при сохранении высокого уровня ХГЧ любые виды внутриматочной контрацепции противопоказаны, даже если уровень ХГЧ снижается [1]. В 2016 г. CDC рекомендовал использовать Cu-ВМС и ЛНГ-ВМС во всех случаях, за исключением ситуаций, когда уровни ХГЧ оставались выше референсных значений [27].
Рекомендации Европейского общества по контрацепции
В период мониторинга уровня ХГЧ женщинам следует предложить безопасный и эффективный метод контрацепции для предотвращения беременности. При выборе контрацепции нет конкретных противопоказаний, включая КОК.
Экстренная контрацепция у выживших после гинекологического рака
Как в период, так и после лечения женщине с гинекологическим онкологическим заболеванием следует предоставить информацию о возможности использования экстренной контрацепции. В настоящее время нет данных по безопасности использования экстренной контрацепции в таблетированной форме у женщин с онкологическими заболеваниями в анамнезе или в период прохождения курса противоопухолевой терапии. Отсутствует также информация по безопасности применения ЛНГ-ВМС (устанавливают в течение 5 дней после незащищенного полового акта в качестве механической экстренной контрацепции) или улипристала в качестве экстренной контрацепции. Тем не менее, в настоящее время не существует официальных противопоказания для ее использования.
Рекомендации Европейского общества по контрацепции
Cu-ВМС – безопасный и эффективный метод экстренной контрацепции в течение 5–7 дней после экстренной контрацепции [1].
Заключение
В настоящее время развеян миф о том, что прием гормональных контрацептивов всегда сопровождается повышением онкологических рисков, а беременность ассоциирована с меньшими рисками, чем прием КОК. Вследствие высокого риска эмбриональной токсичности и риска рецидива онкологического заболевания, предотвращение беременности в течение первых 2 лет после химиотерапии можно считать разумной стратегией сохранения и поддержания женского здоровья.
