Еще 50 лет назад американский хирург и основоположник онкохирургии B.F. Byrd в статье о лечении опухолей молочной железы во время беременности выдвинул тезис, что «не беременность должна быть прервана, а рак» [1]. Первое сообщение о положительном применении химиотерапии во время беременности в случае лечения хронического миелолейкоза уретаном у 30-летней беременной датируется 1946 годом [2]. С тех пор прошли десятилетия, появилось множество новых медикаментов, часть из которых – с избирательным механизмом действия на клеточном и молекулярном уровне, что привело к улучшению результатов лечения и прогноза заболевания в онкологии [3].
Редкая встречаемость онкологического заболевания во время беременности (1 на 1000) [4] и, как следствие этого, описание единичных случаев, наблюдений, базирующихся на серии случаев, ретроспективный анализ этой патологии – наиболее часто встречающаяся форма научных сообщений с низким уровнем доказательности [5, 6]. Отсутствуют мультицентровые, рандомизированные исследования при единичном числе когортных и проспективных исследований с коротким периодом наблюдений, как о влиянии беременности на течение онкологического заболевания, так и на состояние здоровья новорожденного при проведении химиотерапии. Вышесказанное ставит практикующих врачей перед сложной задачей в выборе оптимальных методов диагностики и лечения, требует дальнейших исследований и методических разработок по ведению беременности, осложненной онкологическим заболеванием [7–10].
Проблема сочетания онкологического заболевания и беременности становится также актуальной в связи с тем, что в настоящее время в развитых странах планирование семьи женщины откладывают на более поздний срок. В Англии, Дании и Германии возраст первородящих за последние 3,5 десятилетия увеличился в среднем на пять лет и составляет сейчас 30 лет [11].
За короткий промежуток времени процент женщин, родивших после 40 лет, в Германии увеличился до 4,3% и составил в 2011 г. 28 470 родов [12]. При этом риск возникновения рака также увеличивается с возрастом.
В ГДР за период 1970–1979 гг. была зарегистрирована 31 353 случая заболевания раком на 2 103 112 живорожденных у женщин в возрасте между 15 и 44 годами. В возрасте от 15 до 19 лет частота случаев рака во время беременности составила всего 2 женщины на 100 тыс. живородящих, в то время как в возрастной группе беременных от 40 до 44 лет это соотношение увеличилось в 115 раз и составило 230 случаев на 100 000 живородящих [13].
К сожалению, при учете статистики онкологических заболеваний в большинстве стран не регистрируется сопутствующая беременность, а в перинатальной статистике не учитывается онкологическое заболевание, поэтому данные по частоте распространенности не совсем достоверны [4, 7]. Частота встречаемости злокачественного заболевания во время беременности за год: 180 случаев в Нидерландах, 700 – в Германии, в странах Европейского союза эта цифра уже доходит до 4000 случаев ежегодно, в США эти цифры также колеблются на высоком уровне и составляют 3500–6000 новых случаев в год [14].
Длительное время существовала догма о негативном гормональном влиянии беременности на прогноз опухолевого заболевания, где беременность способствовала прогрессу опухоли и увеличивала частоту рецидива новообразования [14, 15]. В дальнейшем был сделан вывод, что беременность не несет негативного влияния на прогноз онкологического заболевания [3–6, 8–10, 14, 16, 17]. Однако до сих пор как онкологи, так и акушеры-гинекологи не знают современных основ ведения беременности при данной ситуации. В 2012 году бельгийские ученные провели опрос среди акушеров-гинекологов и онкогинекологов из 246 медицинских учреждений 14 стран Европы: 44% опрошенных рекомендовали прерывание беременности при сочетании с онкологическим заболеванием, 58% – индукцию преждевременных родов с последующим началом лечения в послеродовом периоде, а 37% не стали бы проводить химио- или радиотерапию во время беременности. Данные опроса отражают неуверенность коллег при консультации этих пациентов из-за возможного ухудшения прогноза заболевания в сочетании с беременностью и противоречит актуальным данным доказательной медицины [18]. Эти результаты схожи с данными исследовательской группы из Дании, где число артифициальных абортов в группе пациенток с раком молочной железы составило 82% [19].
Рак и беременность, новая жизнь и опасность смерти, радость и отчаяние – сильнейшее потрясение для женщины, плода, семьи и врачей. После постановки такого диагноза пациентка не в состоянии сама справится с ситуацией, находясь в смертельном страхе перед болезнью, что требует от лечащих врачей помимо профессиональной компетенции еще и достаточно высокого уровня знания в области психологии.
Лечение беременной пациентки со злокачественным заболеванием представляет собой этический конфликт, где врач сталкивается, с одной стороны, с отсроченной диагностикой и недостаточно агрессивным, соответственно стадии заболевания, лечением; с другой стороны – с возможным токсичным влиянием определенных методов диагностики и лечения на внутриутробное развитие плода и дальнейшее развитие ребенка. Тактика ведения беременности должна быть обсуждена врачами-специалистами с беременной пациенткой и ее семьей и зависеть от срока беременности, стадии злокачественного заболевания, методов лечения и желания пациентки. Поэтому необходима совместная работа специалистов разных дисциплин медицины, таких как онкология, акушерство, перинатология, онкогематология, психология, репродуктивная медицина, а при необходимости – хирургия и лучевая диагностика [3, 20].
Наиболее часто встречающиеся в сочетании с беременностью онкологические заболевания: рак шейки матки, рак молочной железы, меланома, лимфомы, лейкозы, карциномы яичника и толстого кишечника.
Диагностика. Во время беременности часто необходимо применение лучевой диагностики и радиоактивных веществ, для чего нужен взвешенный подход при определении показаний и возможного негативного влияния радиации на внутриутробное развитие плода. Помимо дозы и вида лучевой энергии, нужно также учитывать подвергающуюся исследованию часть тела беременной и стадию развития эмбриона [21]. При этом, помимо возможного риска нарушения органогенеза для плода, существует также риск развития карциногенеза в детском и подростковом возрасте, который возрастает уже при дозе ионизирующего облучения 10 мГр. На основании Кокрановского систематического обзора, проведенного в 2008 году, в который вошли только работы, опубликованные в период с января 1990 по декабрь 2006 года, не было установлено статистически достоверной связи между пренатальным воздействием рентгеновских лучей и развитием рака (в частности лейкоза) у детей (RR=0,99, 95% CI 0,78–1,13) [22]. В другом исследовании, в Швеции в 2007 г., сравнивали 652 ребенка, матерям которых во время беременности проводилось диагностическое рентгенологическое исследование, и не выявили статистической достоверности повышения частоты лейкоза у этих детей [23].
В большом популяционном долгосрочном исследовании, опубликованном в 2010 г. в Онтарио [24], определялся риск карциногенеза у детей, подвергшихся радиологической экспозиции в эмбрио-фетальном периоде, в частности компьютерной томографии (КТ) или радионуклидной диагностике, за период с 1991 по 2008 гг. При этом не было выявлено статистической зависимости между лучевой экспозицией во время беременности и развитием карциногенеза в детстве (RR=0,69 95% CI 0,26–1,82), а абсолютный риск составил 0,07%.
Помимо этого, была установлена возросшая частота радиологических исследований во время беременности, с 1,1 до 6,3 на 1000 беременностей, за период 9 лет наблюдения; 73% из них составила КТ [24]. С другой стороны, по данным Международной комиссии по радиологической защите количественная оценка риска составляет около одного рака на 500 плодов подвергшихся излучению в дозе 30 мГр [25].
Наиболее распространенный тип диагностического неионизирующего излучения во время беременности – ультразвуковое исследование (УЗИ). Эпидемиологические исследования не обнаружили причинно-следственной связи между пренатальным УЗИ плода и неблагоприятными эффектами [26]. Поэтому при постановке диагноза во время беременности целесообразно применение УЗИ как первого и начального метода визуальной диагностики.
В большинстве случаев, в частности при диагностике рака молочной железы во время беременности, такие физиологические изменения, как пролиферация железистой ткани, повышенная васкуляризация и увеличение молочных желез приводят к запоздалой диагностике, в среднем на 11 месяцев позже, чем вне беременности, и более 90% беременных обнаруживают у себя опухоль сами [27]. Поэтому все пальпируемые новообразования, возникшие во время беременности, должны без временной отсрочки подвергаться диагностике с помощью УЗИ. В случае подозрения на злокачественность трансдермальная биопсия является надежным методом для постановки диагноза во время беременности. Также оправдано применение УЗИ с целью контроля размеров опухоли в период проведения неоадьювантной химиотерапии. Маммография является дополнительным методом исследования, так как ее чувствительность во время беременности значительно ниже, чем УЗИ [28].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) – еще одна форма неионизирующего излучения, использующаяся во время беременности, особенно когда результаты УЗИ неясны, и требуется дальнейшее диагностическое разъяснение. Применение МРТ во время беременности не показало отрицательного влияния на здоровье новорожденных, в том числе на функцию органов слуха [29, 30].
Применение контрастных веществ в визуальной радиологии необходимо для лучшего представления морфологических тканевых структур. Низкомолекулярные водорастворимые вещества, такие как йод-содержащие (КТ) и гадолиниум (МРТ) переходят трансплацентарный барьер и определяются в незначительных количествах в фетальной крови. Мутагенного или тератогенного действия при аппликации общепринятых доз (0,1 ммоль/кг) не было зафиксировано. При парентеральном применении йод-содержащего контрастного вещества после 12-й недели беременности рекомендуется исследование функции щитовидной железы у новорожденного сразу после родов. При применении контрастных веществ в период лактации меньше 1% введенного контраста выделяется с материнским молоком и около 1% резорбируется кишечником новорожденного, поэтому не требуется прерывать режим кормления [31].
У пациенток с раком молочной железы также применяется радионуклидная диагностика: сцинтиграфия сторожевого лимфатического узла (SLN); сцинтиграфия скелета с целью выявления метастазов в костях; позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), ПЭТ-КТ.
Безопасность SLN во время беременности пока достоверно не доказана, но имеющиеся данные свидетельствуют, что доза облучения для плода минимальна с использованием радиоколлоида Технеция во время SLN [21]; применение этого радионуклида во время беременности безопасно [32].
ПЭТ-КТ с изотопом фтор-18-фтордезоксиглюкоза (18-ФДГ) нашла свое основное применение в онкологической практике при поиске метастазов, определении первичной опухоли, так называемого CUP-синдрома (cancer unknown primary) или для контроля результатов противоопухолевого лечения. На сегодняшний день в литературе описаны единичные случаи применения ПЭТ-КТ во время беременности. В одной работе авторы применили 18F-ФДГ ПЭТ без КТ у 5 беременных с онкологическим заболеванием, установив при этом, что доза излучения для плода составила в среднем 1,1–2,43 мГр, что значительно ниже пороговой дозы для детерминированных эффектов, связанных с воздействием радиации на плод [33]. Это немногочисленное обнадеживающее исследование открывает дальнейшие перспективы в применении ПЭТ у беременных с онкологическими заболеваниями с целью как контроля роста опухоли, распространения метастазов, так и возможного количественного контроля трансплацентарного перехода цитостатика и его концентрации в околоплодных водах.
Лучевая терапия во время беременности
Так как лучевая терапия при многих опухолевых заболеваниях является важным компонентом стандартной терапии, но при этом представляет определенный риск развития генетических и соматических нарушений у эмбриона или плода, то для принятия решения нужно противопоставлять риск пользе, которую может принести данная терапевтическая процедура.
В предимплантационный период при воздействии радиации, когда зародыш состоит всего из нескольких клеток, как правило, происходит его гибель; мальформации на этом этапе крайне редки [20].
Международная комиссия по радиологической защите считает, что пороки развития могут возникать при дозе в диапазоне 100–200 мГр и выше и обычно связаны с проблемами центральной нервной системы. Вероятность после внутриутробной лучевой экспозиции дозой 0,1 Гр избежать нарушения развития плода и не получить развития опухоли в детском или юношеском возрасте составляет около 97% (то есть нет повышенного риска нарушений внутриутробного развития). Поэтому доза <0,1 Гр не может служить показанием для прерывания беременности [34].
Дозы облучения, применяемые в лучевой терапии рака, находятся в диапазоне от 30 до 70 Гр, то есть превышают диагностические в 100–1000 раз. При этом не всегда возможно отложить лучевую терапию на весь срок беременности, учитывая высокую радиогенную чувствительность эмбриона, особенно в период 8–15 недель. Поэтому с целью защиты плода в план лечения должны быть включены методы экранирования. При этом вес этих дополнительных защитных экранов может иногда достигать 100 кг.
Важна также необходимость расстояния между областью облучения и дном матки более 30 см, что гарантирует периферическую дозу облучения 0,04–0,2 Гр, которая для плода не существенна. При высоком уровне дна матки, например в третьем триместре, при крупном плоде, многоплодной беременности, периферическая доза облучения на плод может превысить 2 Гр [20, 34, 35].
Из вышесказанного следует, что лучевая терапия во время беременности с учетом минимального риска для здоровья плода возможна при облучении опухолей, находящихся по своей локализации над диафрагмой, как, например, рак молочной железы, лимфома Ходжкина, опухоли головы, шеи и головного мозга, в то время как при раке шейки матки она не совместима с жизнеспособностью плода [34, 35].
Luis и соавт. [36] обобщили и проанализировали 109 случаев применения лучевой терапии при лечении злокачественных заболеваний во время беременности, со средним периодом наблюдения за детьми в 37 месяцев при максимальном периоде наблюдения в 31 год. Из 13 случаев с неблагоприятным течением было зафиксировано два самопроизвольных аборта, 6 случаев перинатальной смерти, один случай нейросенсорной тугоухости, случай затруднения в обучении и сколиоза, случай крипторхизма и дефекта межжелудочковой перегородки, один случай гипоспадии, а также случай нарушения психомоторного развития и роста, сопровождающегося синдромом дефицита внимания, что не отличается от спонтанной частоты в нормальной популяции. С одной стороны, на основании полученных результатов, из-за отсутствия статистической достоверности, невозможно сделать окончательные выводы относительно безопасности применения лучевой терапии во время беременности, с другой стороны, сложно установить связь между выявленными нарушениями и пренатальной экспозицией ионизирующей радиации.
Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что решение о применении лучевой терапии во время беременности должно быть мультидисциплинарным после детального разговора с пациенткой о возможном риске для плода.
Химиотерапия во время беременности
Научные знания и клинический опыт применения химиотерапии во время беременности базируются на единичных случаях и малых, в основном ретроспективных сериях исследований и характеризуются неоднородностью качества данных с различным временным периодом наблюдений [3–10, 37]. Отсутствие крупных рандомизированных и когортных исследований создает врачам сложную задачу в выборе оптимального лечения у беременных женщин с онкологическим заболеванием, а доказательность при выборе определенного режима химиотерапии во время беременности недостаточна и, как правило, не проверена проспективными исследованиями [38].
Во время беременности изменяются основные параметры гемодинамики: повышается объем плазмы на 40–45% и сердечный выброс, увеличивается почечная и печеночная перфузия, повышается клубочковая фильтрация на 50%. Все эти изменения ведут к снижению концентрации цитостатиков в плазме [3, 38, 39].
Так, недавно установлено изменение фармакокинетики лекарственных препаратов (доксорубицина, эпирубицина, паклитакселя и доцетакселя) в плазме у беременных женщин по сравнению с небеременными. Поэтому неизвестно, приведет ли коррекция дозы цитостатика во время беременности к увеличению эффективности лечения онкологического заболевания и тератогенного эффекта [3, 40].
Другим важным обстоятельством является то, что помимо химиотерапевтических средств, приводящих к нарушению развития плода или его гибели, есть и много других факторов, приводящих к тем же последствиям. К ним относятся: инфекционные (например, сифилис, краснуха, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция и др.); физические (излучение, патология матки); материнские – метаболические, генетические, возрастные (сахарный диабет, фенилкетонурия и др.) и отцовские факторы [41], а также прием различных медикаментов во время беременности для лечения острых и хронических заболеваний (инфекции мочевыводящих путей, гипертония, депрессия, бронхиальная астма) [42, 43]. Согласно исследованию, базирующемуся на опросе и обработке данных 30 тыс. женщин, количество медикаментов, применяемых во время беременности, возросло с 2,5 до 4,2 за последние три десятилетия, при этом использование лекарств в первом триместре увеличилось на 63% [44].
Тератогенность цитостатиков известна, и большинство из этих препаратов могут в два-три раза и более увеличить риск врожденных пороков развития по сравнению с нормальной популяцией [14, 20, 45]. При этом в одних ситуациях пренатальное воздействие противоопухолевой терапии может не иметь заметного влияния на плод и дальнейшее здоровье ребенка [4–6, 8, 10, 46], а в других возникают тяжелые аномалии, самопроизвольные аборты или перинатальная гибель плода [14, 20, 47].
Поэтому всегда необходимо учитывать факторы, которые влияют на риск возникновения пороков развития плода и других неблагоприятных исходов беременности. Основные факторы – это стадия развития плода, характеристика химиотерапевтического воздействия (схема полихимиотерапии, ее продолжительность и доза препаратов), а также генетическая изменчивость (индивидуальные различия в плацентарном транспорте, метаболизме и распределении химиопрепарата).
Восприимчивость к тератогенным факторам меняется в зависимости от срока беременности [14, 38]. Воздействие химиотерапии в имплантационную фазу, то есть в первые 5 недель беременности, когда дифференциация клеток минимальна и органогенеза почти не происходит, может привести либо к прерыванию беременности, либо к ее нормальному развитию в соответствии с правилом «все или ничего». Следующие семь недель беременности период органогенеза сопровождается закладкой органов и систем и поэтому особо восприимчив к тератогенному воздействию химиотерапии [14, 20, 48]. Так, большинство мертворожденных младенцев и детей с хромосомными или врожденными аномалиями было зафиксировано при антенатальной экспозиции химиотерапии именно в I триместре [38, 48]. Применение же определенных режимов химиотерапии во II и III триместрах относительно безопасно, частота мальформаций составила 1,3%, что не превышает риск пороков развития в нормальной популяции [37].
Следующим важным ограничивающим тератогенность фактором является наличие плацентарного барьера. Marnitz и соавт. in vivo определяли концентрацию цисплатина в пуповинной крови и амниотической жидкости у 7 беременных пациенток с раком шейки матки [49]. Концентрация медикамента была низкой в крови пуповины (в среднем 48%) и в околоплодных водах (в среднем 27% концентрации в материнской плазме).
На сегодняшний день очень сложно определить все механизмы воздействия химиотерапии на плод. Так, например, непонятно, почему при применении одних и тех же химиопрепаратов, в одни и те же сроки беременности у женщин с двойнями у одного ребенка находили множественные пороки развития с появлением злокачественного заболевания в последующие годы, а другой не имел отклонений, его интеллектуальное и половое развитие было нормальным [47, 50]. Aviles и соавт. опубликовали исследование, где сообщается о клиническом результате 58 беременностей с острыми гемобластозами и антенатальной экспозицией химиотерапии уже в первом триместре [51]. В двух случаях были зафиксированы выкидыши на 19-й и 20-й неделях, в двух – мертворожденность на 5-м и 6-м месяцах беременности. Врожденных аномалий не наблюдалось ни в одном случае, только 4 новорожденных родились в сроке 29–32 недели беременности, в остальных случаях беременность закончилась рождением детей с весом, соответствующим сроку гестации. Период наблюдения за детьми составил в среднем 20 лет (от 8 до 32 лет). Физическое, неврологическое развитие, в том числе интеллект были нормальными, двадцать четыре ребенка впоследствии достигли ученой степени. Ни у кого из обследованных детей не было зафиксировано каких-либо изменений в функции сердца, не наблюдалось хромосомных аномалий, а также развития злокачественных заболеваний. В 12 случаях эти дети стали родителями, и здоровье детей второго поколения было нормальным [51].
Таким образом, позднее обнаружение онкологического заболевания во время беременности и откладывание адекватной терапии может привести к быстрому прогрессу основного заболевания с трагическими последствиями как для матери, так и для плода. Прерывание же беременности (которая может быть последней в связи с истощением яичников после противоопухолевого лечения) может и не улучшить прогноз заболевания. В связи с этим требуется дальнейшее изучение механизмов действия противоопухолевых препаратов во время беременности на плод, изучение тератогенности различных классов химиопрепаратов и создание четких алгоритмов ведения беременных с различными онкологическими заболеваниями.
