Новое в репродуктивной хирургии: одноэтапный хирургический метод активации функции яичников

Адамян Л.В., Дементьева В.О., Асатурова А.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
Впервые в России 06.03.2019 в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И.Кулакова» Минздрава России проведена операция, направленная на восстановление репродуктивного потенциала у пациентки 36 лет, страдающей преждевременной недостаточностью яичников. В связи с влиянием различных эпигенетических факторов (вредные факторы окружающей среды, особенности питания, и др.) увеличивается доля молодых женщин (до 40 лет) с преждевременным выключением функции яичников, для которых достижение беременности с собственными яйцеклетками, даже с использованием методов вспомогательной репродукции, становится невозможным. Учеными всего мира проводится поиск новых методов восстановления репродуктивной функции у пациентов позднего репродуктивного возраста и пациентов с преждевременным выключением репродуктивной функции.

Ключевые слова

преждевременная недостаточность яичников
фолликулогенез
репродуктивный потенциал
in vitro activation
сигнальный путь

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), определяемая как гипогонадизм в возрасте до 40 лет у женщин, ранее имевших нормальный менструальный цикл, может быть верифицирована путем получения минимум двух результатов повышенного ФСГ (> 25 МЕ/л) с интервалом в 4 недели [1]. Частота данной нозологии, по данным литературы, колеблется от 1 до 13% [2]. Одним из принципиальных моментов является создание классификации различных форм ПНЯ – классической, латентной и биохимической, позволяющей обосновать необходимость решения репродуктивных задач до полной клинической манифестации заболевания (в латентной фазе) [3].

Особое место занимает проблема сохранения и реализации репродуктивного потенциала у пациенток с ПНЯ, решение которой невозможно без репродуктивной хирургии. Инновационные возможности минимально инвазивной хирургии, направленной на восстановление репродуктивного потенциала женщин со сниженным овариальным резервом различного генеза представлены в методике группы японских исследователей [4].

Существует несколько модификаций технологии, но каждая из них не обходится без хирургического этапа – забора коркового слоя яичников с даль­нейшей его фрагментацией.

Начиная с 2010 года, появляются публикации, касающиеся активации in vitro остаточных фолликулов при помощи индуцированных изменений в системе сигнальных путей, предложенной, как альтернативный донорским программам метод лечения бесплодия у пациентов с ПНЯ [4]. Изначально процедура предполагала проведение овариоэктомии с последующей криоконсервацией ткани, ее фрагментацией и двухдневной активацией in vitro (добавление в среду ингибитора PTEN и активатора PI3K-сигнальных путей). В дальнейшем производили ипсилатеральную трансплантацию фрагментированной размороженной ткани под серозную оболочку маточной трубы [5]. Дальнейшие фундаментальные исследования показали, что, сама по себе, процедура фрагментации овариальной ткани приводит к инактивации Hippo сигнального пути с последующим ростом первичных фолликулов вне всякого фармакологического воздействия, что позволило не только сократить объем операции до биопсии коры яичника, но и применять методику у пациентов с «бедным» овариальным ответом яичников на стимуляцию.

Благодаря данной модификации, испанской группой авторов было достигнуто 3 спонтанных беременности у 14 пациенток, включенных в исследование [6].

Также представлен случай беременности 32-летней пациентки с ПНЯ после хирургической активации овариальной ткани без фармакологического воздействия «drug-free in vitro activation», описанный группой авторов из Испании. В настоящее время беременность достигла срока 32 недели [7].

На сегодняшний день процедура in vitro activation одобрена и апробирована в Испании, Польше, Китае, Мексике и Японии.

Клиническое наблюдение

Больная К., 36 лет, с верифицированным диагнозом ПНЯ обратилась в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» для решения вопроса о возможности реализации репродуктивной функции с использованием собственных ооцитов. Менархе с 13 лет, менструации установились сразу, регулярные, по 4–5 дней, через 28 дней, умеренные, безболезненные. В последние 3 года отмечает нарушение менструального цикла по типу аменореи, в связи с чем обоснован прием заместительной гормональной терапии (эстрадиола валерат 2 мг + дидрогестерон 10 мг) в непрерывном режиме в течение указанного времени.

Было проведено полное клинико-лабораторное исследование. Базальные уровни гонадотропинов: ФСГ-114 МЕ/л, ЛГ-33,6 МЕ/л, эстрадиол – 45,3 пмоль/л, АМГ < 0,13 нг/мл.

По данным осмотра и лабораторно-инструментального обследования, в том числе ультразвукового исследования в режиме 3Д сканирования, установлен диагноз: Бесплодие. ПНЯ.

Учитывая наличие бесплодия в течение 5 лет, отсутствие эффекта от проведенного ранее лечения, резкое снижение овариального резерва, а так же настойчивое желание пациентки реализовать репродуктивную функцию с использованием собственных ооцитов, с целью оптимизации комплексного лечения бесплодия, было принято решение о проведении оперативного вмешательства в объеме: гистероскопия, биопсия эндометрия, лапароскопия, хромогидротубация, биопсия коркового слоя обоих яичников с последующей его фрагментацией и одноэтапной реимплантацией. После получения информированного добровольного согласия больной проведено оперативное вмешательство в планируемом на предоперационном этапе объеме. Интраоперационно было отмечено: яичники уменьшены в размерах (25×15×20 мм), белесовато-желтого цвета, с глубокими бороздами на поверхности, без стигм функциональной активности (без видимых фолликулов, желтых и белых тел), плотной консистенции (рис. 1), при разрезе – с минимальной васкуляризацией, утолщенной белочной оболочкой. Маточные трубы без видимых патологических изменений, фимбриальный отдел выражен. При хромогидротубации маточные трубы проходимы (рис. 2). При гистероскопии: эндометрий атрофичного типа, устья маточных труб доступны осмотру. Органы брюшной полости без видимых патологических изменений.

Произведено иссечение участка коркового слоя обоих яичников максимально вдоль к поверхности органа. В условиях операционной выполнялась фрагментация иссеченного участка коркового слоя яичника до размеров 1×1 мм, с последующей его одноэтапной реимплантацией ипсилатерально в предварительно сформированное пространство между остаточной корой и мозговым веществом яичника. Далее производилось ушивание ложа с использованием ареактивного шовного материала. Затягивание швов выполнялось до сопоставления краев раны, исключая перетягивание и ишемизацию ткани (рис. 3, 4, 5). При проведении описанного оперативного вмешательства исключалось использование каких-либо хирургических энергий.

Биоптат эндометрия и 10% объема каждого фрагмента яичниковой ткани были отправлены на гистологическое исследование. При проведении гистологического исследования обнаружено: фрагменты коркового слоя яичников с утолщенной фиброзированной белочной оболочкой, цитогенной компактной стромой без визуализирующихся фолликулов, единичными толстостенными сосудами (рис. 6, 7). Эндометрий стадии ранней пролиферации с рассеянной и очаговой лимфоцитарной инфильтрацией в строме, в том числе вокруг желез, фиброзными изменениями в строме и расстройством кровообращения на отдельных участках (рис. 8).

На 6-й день после оперативного вмешательства проведено повторное гормональное исследование с определением уровня гонадотропинов и эстрадиола. Уровень эстрадиола составил 278 пмоль/л, что соответствует более чем 6-ти кратному увеличению показателя. Существенной динамики в уровнях гонадотропинов выявлено не было, что, по-видимому свидетельствует об отсутствии действия механизма отрицательной обратной связи в оси «гипоталамус-гипофиз-яичники» в данном временном интервале. По данным ультразвукового исследования отмечено: Эхо- структура правого яичника: размеры 1,6×1,2×0,7 см, содержит 2 фолликула, наибольший диаметром 0,3 см. Эхо- структура левого яичника: размеры 1,9×1,5×0,9 см, содержит 2 фолликула, наибольший диаметром 0,5 см.

В дальнейшем планируется динамическое наблюдение за состоянием пациентки с детальной оценкой гормонального статуса и ультразвуковых параметров овариального резерва с решением вопроса о дальнейшей тактике ведения.

Заключение

Таким образом, преодоление стойкого бесплодия, как одной из ведущих жалоб у пациенток с ПНЯ, становится возможным при своевременной постановке вопроса о реализации репродуктивных планов с применением минимально инвазивной хирургии и вспомогательных репродуктивных технологий, основание для использования которых при данной нозологии подкреплено результатами молекулярно-генетических исследований [8].

Список литературы

  1. Baber R.J., Panay N., Fenton A.; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2): 109-50. https://doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166.
  2. Panay N., Kalu E. Management of premature ovarian failure. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2009; 23(1): 129-40. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2008.10.008.
  3. Габибуллаева З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников: автореф. дисc. … канд. мед. наук. M.; 2008.
  4. Li J., Kawamura K., Cheng Y., Liu S., Klein C., Liu S. et al. Activation of dormant ovarian follicles to generate mature eggs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(22): 10280-4. https://doi.org/10.1073/pnas.1001198107.
  5. Kawamura K., Cheng Y., Suzuki N., Deguchi M., Sato Y., Takae S. et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(43): 17474-9. https://doi.org/10.1073/pnas.1312830110.
  6. Diaz-Garcia C., Pellicer A. Follicle activation in patients with poor ovarian response through fragmentation of the ovarian tissue. 2016. Available at: https://trialbulletin.com/lib/entry/ct-02354963 Accessed July 17, 2018.
  7. Fabregues F., Ferreri J., Calafell J.M., Moreno V., Borrás A., Manau D., Carmona F. Pregnancy after drug-free in vitro activation of follicles and fresh tissue autotransplantation in primary ovarian insufficiency patient: a case report and literature review J. Ovarian Res. 2018; 11(1): 76. https://doi.org/10.1186/s13048-018-0447-3.
  8. Kawashima I., Kawamura K. Regulation of follicle growth through hormonal factors and mechanical cues mediated by Hippo signaling pathway. Syst. Biol. Reprod. Med. 2018; 64(1): 3-11. https://doi.org/10.1080/19396368.2017.1411990.

Поступила 15.02.2019

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Адамян Лейла Владимировна, д.м.н., академик РАН, профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава России, Заместитель директора ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова МЗ РФ, руководитель отделения оперативной гинекологии ФГБУ НМИЦ АГП им. Академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, улица Академика Опарина 4, Телефон: 8 (495) 438-40-68. E-mail: adamyanleila@gmail.com
Дементьева Виктория Олеговна, аспирант 1 года ФГБУ НМИЦ АГП им. Академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия,
Москва, улица Академика Опарина 4. E-mail: victoriadementyeva93@gmail.com. orcid.org/0000-0001-9850-7982
Асатурова Александра Вячеславовна, к.м.н., старший научный сотрудник патологоанатомического отделения ФГБУ НМИЦ АГП им. Академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Е-mail: a_asaturova@oparina4.ru

Для цитирования: Адамян Л.В., Дементьева В.О., Асатурова А.В. Новое в репродуктивной хирургии: одноэтапный хирургический метод активации функции яичников. Акушерство и гинекология. 2019; 3: 147-51.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.3.147-151

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.