Пандемия COVID-19 официально закончилась. Об этом Всемирная организация здравоохранения заявила 5 мая 2023 г. [1]. В течение трех последних лет активно изучается влияние COVID-19 на течение беременности и перинатальные исходы. На сегодняшний день имеются как доказанные, так и противоречивые сведения по данной проблеме.
Цель обзора: обобщение мирового опыта изучения перинатальных аспектов перенесенной при беременности новой коронавирусной инфекции (НКВИ).
Эпидемиологические аспекты
История изучения коронавирусов началась с 1931 г.: ветеринары Schalk A.F. и Hawn M.C. впервые выделили возбудителя, вызывающего бронхит у цыплят (Infectious bronchitis virus – IBV, «инфекционный бронхит кур») [2]. В 1965 г. первый штамм коронавируса, поражающий человека (Human coronavirus, HCoV), был выявлен вирусологами Tyrrell D.A. и Bynoe M.L. [3].
До 2002 г. сезонные коронавирусы вызывали заболевания, клиническая картина которых соответствовала «стандартным» острым респираторно-вирусным инфекциям (ОРВИ), протекающим в легкой и среднетяжелой форме. В 2002 г. в южнокитайской провинции Гуандун впервые выявлена респираторная инфекция – «тяжелый острый респираторный синдром, ТОРС» (Severe acute respiratory syndrome, SARS), или «атипичная пневмония», которая вызвала летальность в 11% случаев. Эпидемия распространилась на 29 стран, было зарегистрировано 8098 случаев, умерли 774 человека. В сентябре 2012 г. на Ближнем Востоке зарегистрирован «ближневосточный респираторный синдром» (Middle East respiratory syndrome, MERS), до начала 2020 г. было выявлено более 2494 подтвержденных случаев заболевания, умерли около 858 человек [4].
В декабре 2019 г. были выявлены первые случаи пневмонии, вызванные новым коронавирусом острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2). Согласно официальной статистике, число подтвержденных случаев заболевания, зарегистрированных во всем мире, составляет более 764 млн, около 7 млн случаев смертей, но реальные цифры намного выше и достигают 20 млн погибших (по состоянию на 10 мая 2023 г.) [1].
В зависимости от таксономического положения, морфологических и молекулярно-биологических свойств видов коронавирусов выделяют 2 группы. Первая группа – особо опасные для человека коронавирусы (SARS-CoV, MERS-CoV-SARS-CoV-2), вторая группа – сезонные коронавирусы (HCoV 229E, HCoV NL63, HCoV HKU1, HCoV OC43 и др.) [5].
SARS-CoV-2 – оболочечный РНК-вирус, принадлежащий к роду Betacoronavirus, относится к зооантропонозным эпидемическим вирусам. Промежуточными хозяевами в природе являются летучие мыши и панголины. Источником инфекции является больной человек, в том числе находящийся в инкубационном периоде заболевания, и бессимптомный носитель SARS-CoV-2. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактным путями [6].
Зарегистрировано 3 основные группы мутаций вируса, которые формировали «три ветви эволюционного развития». В 2020 г. г. в мире доминировали 4 основных штамма – «уханьский», «альфа», «бета», «дельта». Геномы «уханьского» варианта были выявлены у пациентов в декабре 2019 г. Данная разновидность дала начало эпидемическому процессу. «Альфа», или «британский», – штамм второй «волны» обнаружили в октябре 2020 г. в Великобритании. Его заразность была в несколько раз выше «уханьского» предка. Вариант «дельта», второе название «индийский» штамм, отличался от «уханьского» предка высокой контагиозностью, коротким инкубационным периодом с быстрым развитием новой симптоматики, распространение этого варианта привело к «антирекорду» смертности как в России, так и в других странах мира. На сегодняшний день циркулирующие штаммы являются гибридами, которые возникли в результате генетического обмена различных вариантов вируса («омикрон» и его разновидности – «кракен», «арктур») [1].
Опыт предыдущих эпидемий респираторных вирусов
Опыт предыдущих эпидемий респираторных вирусов дает представление о повышенной подверженности организма беременной к НКВИ и частоте осложнений в период гестации. Так, во время пандемии гриппа в 1918–1919 гг. летальность среди инфицированных беременных составила 25% [7]. Во время эпидемии азиатского гриппа 1957–1958 гг. 10% всех смертей приходилось на беременных женщин, летальность была в 2 раза выше, чем у небеременных [8].
Беременные, инфицированные вирусом свиного гриппа типа А (H1N1) в 2009 г., имели повышенный риск летального исхода и тяжелого течения заболевания; преждевременные роды происходили в 3 раза чаще, перинатальная смертность – в 5 раз выше, чем в общей популяции [9]. Беременные, больные гриппом, нуждались в госпитализации в 4 раза чаще, чем небеременные женщины, а более 8% госпитализированных требовали проведения интенсивной терапии. Наибольший риск представляет инфицирование вирусом гриппа в III триместре беременности: летальность от гриппа среди пациенток в III триместре достигала 16,9% [10].
Эпидемия атипичной пневмонии, виновником которой стал SARS-CoV в 2002–2003 гг., привела к высокой материнской летальности (у 10–30% заболевших) [1], увеличению частоты самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов, задержки роста плода [11]. Не было выявлено случаев вертикальной передачи вируса от матери плоду и заражения новорожденного при первичном контакте с матерью [12]. В немногочисленных исследованиях описана патология плацент у матерей с атипичной пневмонией. У женщин, перенесших инфекцию в III триместре беременности, в плацентах обнаружены повышенный уровень субхориального и межворсинчатого фибрина и тромботическая васкулопатия плодовой части. Беременность данных пациенток осложнилась маловодием, задержкой внутриутробного роста плода. Ни в одной из этих плацент не идентифицирован виллит [13].
Имеются ограниченные данные о распространенности и клинических особенностях вируса MERS во время беременности, родов и послеродового периода. Из 11 описанных в литературе случаев 6 пациенткам потребовалась искусственная вентиляция легких, 3 умерли. Младенческая летальность составила 27%. Вертикальной передачи вируса отмечено не было [14].
Таким образом, предыдущий опыт, обобщающий влияние коронавирусных инфекций на беременность (SARS-CoV и MERS-CoV), указывает на то, что разновидности коронавирусов способны приводить к материнской смерти, неблагоприятным исходам для плода и новорожденного, включая задержку развития внутриутробного роста, преждевременные роды, самопроизвольное прерывание беременности, перинатальную смерть. Не было задокументировано случаев вертикальной передачи ни SARS-CoV, ни MERS-CoV.
Особенности течения беременности при COVID-19
В начале пандемии считалось, что беременные имеют равную заболеваемость и смертность от НКВИ по сравнению c общей популяцией [1]. О частоте акушерских и неонатальных осложнений сведений было немного: в течение первых месяцев пандемии только авторы из Китая опубликовали свои наблюдения [15].
Однако в течение пандемии было установлено, что заболеваемость НКВИ у беременных выше, чем в популяции, в связи с иммуносупрессией и другими физиологическими изменениями [16]. В первые месяцы пандемии были определены факторы риска заражения НКВИ при беременности: сопутствующая патология и поздний репродуктивный возраст [17]. Клинические проявления НКВИ у беременных варьируют от бессимптомной формы до развития острой дыхательной и полиорганной недостаточности [18]. По данным отечественных исследований, беременные с НКВИ находились в отделении интенсивной терапии в 5 раз чаще, получали искусственную вентиляцию легких в 4 раза чаще, чем небеременные пациентки с НКВИ [16]. Ранее нами выявлено, что клиническое течение НКВИ у беременных имеет тенденцию к увеличению скорости прогрессирования в динамике эпидемического процесса [19]. Смертность от НКВИ среди беременных составляет около 2,5% [16, 20].
В настоящее время влияние SARS-CoV-2 на течение беременности и перинатальные исходы стало более изученным.
НКВИ и гипертензивные расстройства
Доказана роль НКВИ в развитии гипертензивных расстройств. Причиной плацентарных аномалий, нарушений регуляции материнской ренин-ангиотензинпревращающей системы определена эндотелиальная дисфункция, которая является звеном патогенеза НКВИ [21]. По данным зарубежных и отечественных авторов, частота преэклампсии у женщин, перенесших НКВИ во время беременности, составляет 5,9–19,0% [18, 21]. Sobieray N. et al. (2023) предлагают новый HELLP-подобный синдром, связанный с COVID-19 (COVID-19-linked HELLP-like syndrome). Авторы выделили отличия данной нозологии от классического HELLP-синдрома при COVID-19. При классическом HELLP-синдроме повышенное артериальное давление, изменение лабораторных показателей сохраняются даже после выздоровления от вирусной инфекции, что указывает на необходимость родоразрешения. В случае HELLP-подобного синдрома, связанного с COVID-19, после выздоровления происходит нормализация клинических и лабораторных показателей у беременных [22]. В двух исследованиях представлена схожая характеристика данного синдрома, выявленного в 28,6% случаев при тяжелом течении инфекции [23, 24].
НКВИ и преждевременные роды
Можно считать доказанным факт, что у женщин с НКВИ, по сравнению с общей популяцией беременных, выше частота преждевременных родов, которая составляет от 13,8 до 25,0% [25, 26]. Это, возможно, связано с активацией гипоталамо-гипофизарной системы в результате стрессового воздействия и с развитием системного воспалительного ответа. При повышенной продукции кортикотропин-рилизинг-гормона в маточно-плацентарном комплексе происходит повышение концентрации простагландинов Е и F2a, что приводит к развитию родовой деятельности. Активация вирусом SARS-CoV-2 Тoll-подобных рецепторов приводит к повышенной выработке провоспалительных цитокинов в маточно-плацентарном комплексе (интерлейкина-6, -8, фактора некроза опухоли-α), которые, в свою очередь, активируют выработку матричных металлопротеиназ в шейке матки, что приводит к ее размягчению, укорочению и раскрытию [27].
НКВИ и самопроизвольное прерывание беременности
Если на первых этапах пандемии большинство исследований не выявляли повышенного риска преждевременной потери беременности [28, 29], то в настоящее время с уверенностью можно сказать, что коронавирус провоцирует самопроизвольное прерывание беременности. В проведенном нами исследовании среди пациенток, перенесших НКВИ в легкой и среднетяжелой форме в I триместре, беременность прервалась в 9,2% случаев [30]. Это соответствует результатам когортного исследования авторов из Великобритании, которые констатируют, что из 3545 пациенток I триместра с бессимптомной и легкой формой НКВИ беременность прервалась в 8% случаев [31].
НКВИ и поражение плаценты
Беременные женщины относятся к группе высокого риска по развитию не только типичных для SARS-CoV-2 поражений органов, но и осложнений со стороны плаценты и плода. Рецепторы, к которым тропен вирус, экспрессируются на плаценте: ангиотензинпревращающий фермент-2, сериновая протеаза TMPRSS2 и Cd147. Рецепторы локализуются в синцитиотрофобласте, ворсинковом и вневорсинковом цитотрофобласте, эндотелиоцитах и миоцитах сосудов ворсин, децидуальных клетках [32].
Выделяют следующие механизмы повреждения плаценты. Первое – прямое цитопатическое действие SARS-CoV-2 на клетки плаценты, и в первую очередь на синцитиотрофобласт, содержащий рецепторы к SARS-CoV-2. Второе – повреждение вирусом эндотелиальных клеток приводит к гиперкоагуляции и образованию межворсинчатых микротромбов, инфарктов ворсин, приводящих к нарушению материнского кровообращения в плаценте. Кроме этого, следствием пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома при COVID-19 являются гипоксемия и гипоксия структур плаценты. Третье – результатом воздействия цитокинов на клетки плаценты является воспаление в материнской и плодной ее поверхности. Щеголев А.И. и соавт. (2020) [33] уже на первом этапе развития пандемии провели подробный анализ литературы о поражении плаценты у беременных с SARS-CoV-2. Суммируя данные разных исследований, выяснили, что наиболее часто в плаценте выявлялись сосудистые нарушения, такие как децидуальная васкулопатия, ускоренное созревание и дистальная гипоплазия ворсин, отложения периворсинкового фибрина, межворсинковые тромбы и инфаркты ворсин. Описано также развитие плодной тромботической васкулопатии и аваскулярных ворсин. Достаточно часто встречаются воспалительные изменения плаценты в виде хориоамнионита, а также виллита неустановленной этиологии. На последующих этапах пандемии авторы приводят собственные исследования [34].
НКВИ и способ родоразрешения
В одном из крупных когортных исследований проведен сравнительный анализ способа родоразрешения у беременных с НКВИ, более половины беременных родоразрешены абдоминальным путем. Как правило, к операции кесарева сечения прибегают по таким экстренным показаниям, как критическое состояние матери или страдание плода [35].
НКВИ и исходы для плода
Заслуживает внимания влияние материнской инфекции на состояние плода, так как антенатальный период является важным этапом, определяющим здоровье будущего человека.
Многочисленные исследования доказывают, что НКВИ во время беременности увеличивает риск развития дистресса плода [36, 37].
Имеющаяся на сегодняшний день информация о врожденных пороках развития (MCMS) противоречива и представлена среди малых объемов выборки. Более глобальных исследований в настоящий момент не опубликовано. Однако даже описание единичных случаев представляет огромный интерес. Обсуждаются механизмы возможного повреждения эмбриона и плода в I триместре беременности. Так, в публикации Shende P. et al. описано, что нуклеокапсидный белок, РНК SARS-CoV-2 и частицы, соответствующие коронавирусу, были обнаружены в плаценте и тканях легких и почек плода [38]. При исследовании околоплодных вод у пациенток, перенесших НКВИ в I и II триместре беременности, приведены данные об отсутствии следов наличия вируса в околоплодных водах [28]. Однако было исследовано всего 2 случая взятия околоплодных вод, поэтому выводы на основании этого делать некорректно. В исследованиях [39, 40] не подтвержден риск врожденных пороков развития плода. Таким образом, вопрос о развитии врожденных пороков у плода после перенесенной НКВИ остается дискутабельным.
Появляются отечественные [30, 36] и зарубежные [28, 29, 41] публикации, посвященные анализу исхода беременности в зависимости от гестационного срока, в котором беременная перенесла НКВИ.
Перинатальные потери зарегистрированы даже у женщин с бессимптомным течением НКВИ, но с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, с аномалиями плаценты или ее отслойкой, возникшей через 2 недели после выздоровления матери. Неонатальные потери в основном были связаны с сепсисом в результате сверхранних преждевременных родов у матерей с тяжелым течением НКВИ [16].
НКВИ и вертикальная передача вируса плоду
Опубликованные в начале пандемии исследования не подтверждали возможность вертикальной передачи вируса SARS-CoV-2 от матери плоду [25].
В динамике эпидемического процесса, с возрастанием агрессивности вируса, начали появляться описания случаев проникновения вируса через плаценту к плоду [42, 43]. В систематическом обзоре Jeganathan K. et al. (2022) представлена информация о вертикальной передаче у 0,3% пациентов [44]. Объяснены возможные пути внутриутробной передачи вируса от матери плоду: через эндотелий материнских сосудов, трофобласт ворсин и эндотелий капилляров ворсин; через инфицированные макрофаги материнской крови и трофобласт ворсин; путем внеклеточного проникновения из крови матери в капилляры ворсин. Как правило, материнским фактором риска передачи вируса вертикальным путем является тяжелое течение НКВИ [45].
Ближайшие и отдаленные последствия влияния инфекции COVID-19 при беременности на состояние здоровья новорожденных
В настоящее время в научной литературе, посвященной состоянию здоровья новорожденных, матери которых перенесли COVID-19, имеются 2 противоположных мнения: перенесенная матерью инфекция не оказывает значительного влияния на здоровье ребенка; а в других исследованиях показано увеличение частоты критических состояний и общей заболеваемости новорожденных. Так, в обзоре Neef V. et al. (2022) у 80,4% детей, рожденных от инфицированных матерей, не было выявлено никаких клинических отклонений [46]. Однако в работе Villar J. et al. (2021) [47] доказано, что у новорожденных отмечалась повышенная частота критических состояний, приводящих к госпитализации в отделение реанимации новорожденных (ОРИТН) (33,5% новорожденных наблюдались в отделении реанимации) и летальности в ранний неонатальный период. В другом систематическом обзоре [48] сообщается, что 27,9% (24/86) новорожденных были госпитализированы в ОРИТН, а летальность составила 0,8% (1/118). Показаниями для поступления новорожденных в ОРИТН были недоношенность и низкий вес при рождении, асфиксия, пневмония, респираторный дистресс-синдром.
В исследовании Raschetti R. et al. (2020) [49], также подтверждается, что новорожденные от матерей, перенесших НКВИ, чаще нуждались в госпитализации в отделение реанимации по сравнению с детьми того же гестационного возраста. Респираторные нарушения наблюдались в виде клинических признаков дыхательной недостаточности, таких как тахипноэ, нарушение биомеханики дыхания и ринита. Желудочно-кишечные нарушения клинически проявлялись диареей, срыгиваниями и рвотой. Неврологическая патология проявлялась в виде повышенного мышечного тонуса и повышенной возбудимости либо гипотонии, вялости и апноэ. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены тахикардия и артериальная гипотензия. Другие проявления инфекционного процесса включали конъюнктивит, гипотермию и кожную сыпь. Лабораторные показатели были изменены в меньшинстве случаев: 14 (14,4%) и 4 (4,1%) из 97 новорожденных выявлена лимфопения и повышенные уровни АСТ и АЛТ. Маркеры воспаления (С-реактивный белок и прокальцитонин) были повышены у 15 (15,5%) из 97 детей. Патологическая картина при визуализации легких была отмечена у 62 (64%) из 97 новорожденных (усиленный интерстициально-альвеолярный рисунок на эхограммах легких или рентгенограмме грудной клетки и затемнения по типу матового стекла). Так же, как и в зарубежных публикациях, отечественные авторы склоняются к мнению, что у этой категории новорожденных имеются нарушения ранней неонатальной адаптации, но отмечают отсутствие специфичных клинических проявлений инфекции COVID-19 [50].
Вопрос о развитии синдрома задержки роста плода и низкой массы тела новорожденного остается дискутабельным. Наряду с доказательствами, подтверждающими взаимосвязь НКВИ с формированием задержки роста плода и низкой массы тела новорожденного [25, 51, 52], имеются свидетельства обратного [53–55]. Хотя ученые из России доказали, что вирус SARS-CoV-2 может вызывать изменения в метаболомном профиле амниотической жидкости, плазме пуповины и венозной крови, что чревато замедлением набора массы плода [56].
Наибольший интерес к моменту завершения пандемии представляют отдаленные последствия COVID-19 для потомства. В течение 6 месяцев Shufrey L.C. et al. (2022) наблюдали за 255 младенцами, рожденными женщинами с НКВИ. Ученые доказали, что дети, родившиеся в период пандемии, имели значимо низкие показатели крупной и мелкой моторики и личностно-социального развития, по сравнению с когортой младенцев, родившихся до пандемии COVID-19. Авторы объясняют результаты исследования сильным стрессом и тревогой беременных женщин [57].
Ayed M. et al. (2023) оценивали состояние нервной системы у детей, которые перенесли НКВИ в бессимптомной и легкой форме в раннем неонатальном периоде. В целом прогноз новорожденных НКВИ был благоприятным: у одного ребенка выявлена серьезная задержка развития, у другого – задержка речи [58].
Buonsenso D. et al. (2022) провели офтальмологическое обследование детей в возрасте 2–7 месяцев, которое включало спектрально-оптическую когерентную томографию, флуоресцентную ангиографию и оценку зрительных функций. Специалисты выявили сосудистые аномалии сетчатки у 15,0%, снижение остроты зрения у 25,0% и нарушение аккомодации у 30% обследованных детей.
При проведении аудиологического теста транзиторная гипоакузия была выявлена у 18,9% новорожденных. Однако к 6 месяцам жизни функция восстановилась, и у всех детей был нормальный порог слышимости (20 дБ).
Таким образом, авторы не могут исключить патологические нарушения, особенно в тех органах, которые подвержены микрососудистым повреждениям (глаз и улитка внутреннего уха). При этом отмечается, что материнские симптомы во время COVID-19, степень воспалительных маркеров и триместр материнской инфекции не коррелируют с этими неонатальными осложнениями [59].
Можно предположить, что, как и при любой другой вирусной инфекции, системное воспаление, вызванное цитокинами, может привести к повреждению нейронов с последующим некрозом и апоптозом клеток в головном мозге и нарушению развития нервной системы с отдаленными клиническими проявлениями [60].
НКВИ и передача вируса с грудным молоком
На сегодняшний день ученые продолжают изучение вопроса о возможности передачи вируса с грудным молоком. Российские ученые выявили sIgA-антитела к эпитопам N-белка SARS-CoV-2 в грудном молоке у женщин, переболевших НКВИ, что может обеспечить пассивный иммунитет новорожденному ребенку [61]. Имеются случаи обнаружения РНК SARS-CoV-2 в образцах грудного молока [62], однако вирусной культуры не выявлено, что свидетельствует о том, что в грудном молоке вирус SARS-CoV-2 не способен к репликации, и материнское молоко не может быть источником инфекции для младенца.
Заключение
В течение пандемии было установлено, что беременные чаще, чем небеременные, подвержены риску заражения вирусом SARS-CoV-2, которому способствуют сопутствующая патология и поздний репродуктивный возраст. Клинические проявления НКВИ у беременных варьируют от бессимптомной формы до развития острой дыхательной и полиорганной недостаточности. Большинство ученых разных стран сходятся во мнении о том, что НКВИ во время беременности является фактором риска самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов, гипертензивных расстройств, дистресса плода. В дальнейшем предстоит изучение патогенетических механизмов осложнений беременности.
Заслуживает внимания влияние НКВИ на состояние плода и новорожденного. Вопрос о развитии врожденных пороков развития плода, синдрома задержки роста плода и низкой массы тела новорожденного остается дискутабельным.
В настоящее время не изучены отдаленные последствия влияния материнской инфекции на здоровье ребенка. Для полноценной оценки отдаленных осложнений потребуется длительное наблюдение, так как нарушения на перинатальном этапе являются определяющими состояние здоровья во все последующие периоды жизни человека.
Несмотря на то что официально пандемия COVID-19 завершена, продолжить изучение ее влияния на здоровье будущих поколений крайне важно, а накопленный опыт поможет обществу быть готовым к следующим вызовам времени.
