Продолжительность типичного менструального цикла (МЦ) составляет 28 дней, однако она может варьировать от 21 до 35 дней [1, 2]. Распространенность АМК в общей популяции составляет 11–13% [1, 3]; к 36–40 годам данный показатель возрастает до 24% [3]. Данное состояние может оказывать существенное влияние на качество жизни женщины как в физическом, так и в психическом плане [4]. Согласно опубликованным данным, в России АМК наблюдаются у 10–30% женщин репродуктивного возраста и до половины женщин в перименопаузе [2].
После исключения органических причин первой линией терапии АМК является консервативное лечение – обычно гормональные лекарственные препараты, такие как прогестины [2]. Пероральный прогестин дидрогестерон представляет собой хорошо известный ретропрогестерон (стереоизомер прогестерона), имеющий дополнительную двойную связь между шестым и седьмым атомами углерода [5]. Данное отличие в химической структуре обусловливает селективность дидрогестерона в отношении прогестероновых рецепторов и его высокую биодоступность при пероральном приеме, что увеличивает его эффективность вплоть до двадцатикратного преимущества над пероральным прогестероном [5].
Ранее было продемонстрировано, что терапия дидрогестероном может повысить регулярность МЦ и снизить длительность менструальных кровотечений [4].
В 2014–2016 гг. на территории четырех стран (России, Украины, Казахстана и Узбекистана) проводилось исследование, посвященное оценке эффективности терапии дидрогестероном для нормализации МЦ [6]. В настоящей статье представлен анализ данных, полученных для подгруппы пациенток, проходивших терапию в рамках этого исследования в российских центрах [6]. Необходимость подобного анализа продиктована высокой распространенностью АМК на территории России. Целью исследования была оценка эффективности терапии дидрогестероном для нормализации МЦ у российских пациенток и продолжительности сохранения эффекта после окончания лечения.
Материал и методы исследования
Проспективное наблюдательное нерандомизированное пострегистрационное исследование (NCT01711216) было проведено в 64 исследовательских центрах на территории России, Украины, Казахстана и Узбекистана в 2012–2014 гг. [6]. В исследование включали женщин в возрасте 18–40 лет с нерегулярным МЦ на протяжении как минимум 3 месяцев, которым до включения в исследование назначали дидрогестерон (дюфастон, Abbott Healthcare Products B.V., Нидерланды) в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению.
Визиты пациенток были: (1) исходно/в период скрининга; (2) после 3 циклов терапии дидрогестероном (если продолжительность лечения составляла >3 МЦ); (3) после окончания терапии; (4) после окончания 3-месячного периода ПН (если у пациентки произошла нормализация МЦ в конце лечения) и (5) после окончания 6-месячного периода ПН (если у пациентки сохранялся регулярный МЦ через 3 месяца наблюдения). Для большей объективизации данных все пациентки вели дневник, в котором фиксировались: даты начала и окончания менструального периода, длительность менструального кровотечения, оценка психического состояния (тревоги) в течение менструации (по 11-бальной шкале), длительность боли (в днях), выраженность боли (по 11-бальной шкале). В случае пропуска визита к врачу данные дневника пациентки в этот день не учитывались.
Все пациентки получали дидрогестерон в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата в России (по 10 мг один или два раза в день с 11-го по 25-й день МЦ).
Мониторинг нежелательных явлений (НЯ) и случаев наступления беременности осуществляли на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы дидрогестерона. На основании характера нарушения МЦ были сформированы 3 подгруппы пациенток: с полименореей (МЦ менее 21 дня), с олигоменореей (МЦ свыше 35 дней) или нарушениями смешанного характера.
Настоящий анализ включает подгруппу пациенток, проходивших лечение в 20 исследовательских центрах на территории России в рамках исследования, проведенного Подзолковой и соавт. (2016) [6]. В ходе анализа определяли долю пациенток с одним или более нормальным МЦ в течение периода терапии, долю пациенток с 6 или более нормальными МЦ в течение периода ПН; влияние длительности терапии на сохранение регулярных МЦ в течение периода ПН, интенсивность менструальных болей и тревоги в конце периода терапии и в конце ПН, общая удовлетворенность пациенток лечением и клинический ответ в конце периода терапии. С целью оценки возможной связи между длительностью применения дидрогестерона и количеством последующих нормальных МЦ проводили анализ подгрупп пациенток, получивших 3 или 6 полных циклов лечения дидрогестероном.
Все статистические анализы были проведены с помощью пакета SAS (версия 9.4). Тесты были 2-сторонними и выполнялись для 5% уровня значимости, все доверительные интервалы были 2-сторонними 95% интервалами, если не указано иное.
Оценивались количество и процент пациенток с нормальным МЦ к моменту окончания лечения и в течение периода ПН. Были оценены количество и процент пациенток в каждой категории удовлетворенности и категории клинического ответа на момент окончания лечения.
Результаты исследования
В основное исследование были включены 996 женщин, проходивших лечение в исследовательских центрах на территории России, Украины, Казахстана и Узбекистана [6]. В общей сложности у 99,1% (946 из 955) пациенток был отмечен один или более нормальный MЦ в течение периода лечения и у 79,1% (680 из 860) пациенток наблюдались 6 или более нормальных МЦ в периоде ПН [6]. Общая доля пациенток, у которых был достигнут нормальный МЦ во время лечения и зарегистрировано 6 или более последовательных нормальных MЦ во время периода ПН, составила 78,5% (675 из 860) [6].
Продолжительность МЦ была достоверно приближена к норме (p≤0,0001 по сравнению с исходными показателями) во всех подгруппах пациенток [6].
Продолжительность MЦ (медиана) в конце периода терапии во всех подгруппах составила 28–29 дней (среднее: 27,9–29,6 дня), что находится в пределах диапазона нормальной продолжительности MЦ (21–35 дней). Изменение продолжительности MЦ по медиане составило +7 дней для пациенток с полименореей, -11 дней для пациенток с олигоменореей и -2 дня для пациенток с нарушениями неопределенного характера [6].
Настоящий анализ проведен на подгруппе из 389 включенных в исследование женщин из российских центров, из которых 382 пациентки были включены в популяцию полного анализа (ППА), 369 пациенток – в популяцию для анализа в период ПН (ПАПН), 383 пациентки – в популяцию для анализа безопасности (все пациентки, получившие хотя бы 1 дозу дидрогестерона). В ППА у 41 пациентки наблюдалась полименорея, у 319 – олигоменорея, а у 22 – нарушения МЦ смешанного характера. Средний возраст пациенток в подгрупповом анализе составил 28,7 года, большинство принадлежало к европеоидной расе (таблица).
В общей сложности у 99,0% (378 из 382) пациенток в ППА был отмечен один и более нормальный МЦ на протяжении периода лечения (рис. 1). После окончания лечения, в период ПН, у 89,5% (307 из 343) пациенток наблюдался нормальный МЦ, у 76,7% (263 из 343) пациенток регистрировали ≥6 последовательных нормальных МЦ (рис. 1).
Для подгруппы пациенток из России была выявлена статистически значимая взаимосвязь (p=0,0016; критерий χ2 Мантеля–Хэнзля с оценкой по методу Монте-Карло) и некоторая положительная статистически значимая корреляция (p=0,0377; ранговая корреляция Спирмена) между числом циклов лечения дидрогестероном и количеством регулярных МЦ (рис. 2). Анализ выполнен на пациентках, которые получили или ≤3, или 4–6 циклов лечения дидрогестероном (141 и 202 пациентки соответственно). Необходимо отметить, что в первичной публикации исследования не было показано данной взаимосвязи.
В ходе лечения наблюдалась нормализация длительности МЦ как у пациенток с полименореей, так и пациенток с олигоменореей (p≤0,0001 относительно начала лечения). Средняя продолжительность МЦ до начала лечения и после его окончания составляла, соответственно, 20,1 и 27,6 дня при полименорее, 41,6 и 28,3 дня при олигоменорее, и 27,4 и 35,6 дня при нарушениях МЦ неопределенного характера. Среднее изменение продолжительности МЦ на момент окончания лечения составило +7,8±4,4 дня у пациенток с полименореей, -13,5±22,1 дня у пациенток с олигоменореей и +0,5±2,9 дня у пациенток с нарушениями МЦ смешанного характера.
Интенсивность боли и уровень тревоги во время менструации достоверно снизились в конце периода терапии и ПН (p≤0,0001 по сравнению с исходными данными в первом случае и окончанием лечения – во втором).
На момент окончания терапии 91,6% (350 из 382) пациенток были удовлетворены или очень удовлетворены результатами лечения. По оценке врачей клинический ответ на лечение рассматривался как хороший или отличный у 90,3% (345 из 382) пациенток.
В общей сложности 1,8% (7 из 383) пациенток в популяции для анализа безопасности сообщили о 10 НЯ. Степень тяжести всех НЯ была классифицирована как легкая или умеренная; 8 из 10 НЯ классифицировались как «расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез», а наиболее часто встречающимися была меноррагия (3 случая) и дисменорея (3 случая). Серьезных НЯ отмечено не было.
Из 100 пациенток (25,7% из 389 включенных пациенток), досрочно закончивших исследование, 1 пациентка прекратила лечение вследствие несерьезного НЯ, 25 пациенток – вследствие наступления беременности, 4 – в связи с отзывом согласия участия в исследовании, 24 – вследствие потери связи и 46 – по другим причинам.
Обсуждение
Дидрогестерон применяется в клинической практике более 55 лет. Препарат доступен более чем в 100 странах мира и применяется для лечения заболеваний, связанных с дефицитом прогестерона, таких как АМК [2, 4–7], эндометриоз [2, 4, 8, 9], предменструальный синдром [2], бесплодие вследствие недостаточности лютеиновой фазы [2, 10], угроза прерывания беременности [2, 10], привычное невынашивание беременности, а также для поддержки лютеиновой фазы при использовании вспомогательных репродуктивных технологий [2, 10, 11–13]. Согласно данным о безопасности, полученным в пострегистрационный период, суммарное число пациенток, принимавших дидрогестерон в период с 1960 г. по 2017 г., превысило 113 млн, при этом более 20 млн женщин принимали препарат во время беременности [11].
Результаты анализа показали, что дидрогестерон эффективен для нормализации МЦ и у российских пациенток, у большинства из которых после окончания лечения отмечалось ≥6 нормальных МЦ. В целом, продемонстрированная в настоящем исследовании эффективность дидрогестерона согласуется с результатами других проспективных исследований, по результатам которых регулярные МЦ наблюдались у 82–96,7% пациенток, принимавших дидрогестерон [4, 6].
Было установлено, что длительность терапии дидрогестероном связана с количеством последующих нормальных МЦ. Анализ показал положительную статистически значимую корреляцию, что говорит в пользу большей эффективности терапии при ее продолжительности в течение 6 месяцев.
Помимо нормализации МЦ, терапия дидрогестероном была эффективной с точки зрения значимого снижения интенсивности менструальных болей и тревоги, как в ходе лечения, так и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Поскольку АМК оказывает существенное влияние на качество жизни женщин [14], данные результаты особенно значимы.
Согласно позиции Российского общества акушеров-гинекологов, прогестины являются препаратами выбора для профилактики рецидивов АМК, так как они нормализуют МЦ, уменьшают продолжительность и интенсивность кровотечения, купируются менструальные боли [2]. В качестве терапии первой линии при АМК, не связанных с органическими изменениями, рассматривается медикаментозное лечение, позволяющее женщинам сохранить репродуктивную функцию. При этом у женщин, которые не полностью или совсем не реализовали свои репродуктивные планы и планируют беременность в будущем, дидрогестерон имеет особое преимущество перед другими гормональными препаратами и в частности, перед комбинированными оральными контрацептивами (КОК). Входящие в состав КОК прогестины обладают антигонадотропным эффектом, подавляют пики фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, а также блокируют овуляцию [2, 15]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дидрогестерон в терапевтических дозах не ингибирует овуляцию [5, 9, 12]. Наиболее убедительным клиническим подтверждением того, что дидрогестерон не оказывает ингибирующего влияния на овуляцию, является его применение в лечении бесплодия, связанного с эндометриозом: существенная доля пациенток, принимавших дидрогестерон, забеременели на фоне лечения [8, 9]. Было показано, что назначение дидрогестерона с 11-го по 25-й день МЦ при нарушениях МЦ способствует физиологической поддержке преовуляторного подъема прогестерона [5].
Это также способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия без подавления овуляции [12].
Профиль безопасности дидрогестерона продемонстрирован в различных клинических исследованиях, в том числе в рандомизированных контролируемых исследованиях [4, 6, 9, 11, 12]. Наблюдаемые в настоящем анализе НЯ соответствуют установленному профилю безопасности дидрогестерона [4, 6, 10, 11]. Благодаря благоприятному профилю безопасности дидрогестерон может служить препаратом выбора для нормализации МЦ у женщин репродуктивного возраста, особенно у тех, кто планирует беременность [2, 5, 10]. Недавно опубликованы результаты исследования, проведенного в Японии, в нем дидрогестерон продемонстрировал преимущество перед КОК при лечении нарушений менструального цикла у женщин позднего репродуктивного периода. Применение в течение 3 месяцев КОК у данной категории пациенток приводило к повышению показателей оксидативного стресса, в то время как этого не наблюдалось в группе дидрогестерона [16]. Более того, после смены терапии с КОК на дидрогестерон вновь наблюдалась нормализация этих показателей [16].
В нашем исследовании отмечена высокая удовлетворенность терапией дидрогестероном как среди пациенток, так и среди врачей; эти данные согласуются с полученными ранее [4, 6]. Этот фактор также важно учитывать при выборе терапии нарушений МЦ. Согласно результатам недавнего исследования, при назначении КОК женщины часто были не полностью удовлетворены терапией – 69% сообщили хотя бы об одном нежелательном эффекте. Среди женщин, у которых возникали побочные эффекты, 65% сообщили, что вынуждены отказаться от дальнейшего использования КОК из-за побочных эффектов [14]. У таких женщин, а также у пациенток с противопоказаниями к приему КОК (у женщин с избыточной массой тела, у курящих женщин старше 35 лет, повышенном риске тромбозов и пр.) применение прогестинов является наиболее приемлемой терапией нарушений МЦ [2].
Заключение
Благодаря благоприятному профилю безопасности и доказанной эффективности дидрогестерон можно рассматривать в качестве препарата выбора для терапии нарушений МЦ у российских женщин. Лечение дидрогестероном способствовало нормализации МЦ у абсолютного большинства пациенток. Дидрогестерон значимо снижал боль и тревогу, связанную с менструальными кровотечениями, и ассоциировался с хорошим клиническим ответом и высокой удовлетворенностью пациенток лечением.
Благодарности
Помощь в написании настоящей статьи была оказана медицинскими писателями Сандрой Вайтлоу и Викторией Харви-Джонс (Alpharmaxim Healthcare Communications). Авторы выражают благодарность сотрудникам медицинского отдела ООО «Эбботт Лэбораториз» Сергею Кочеткову и Кириллу Соколову за помощь в проведении дополнительного анализа данных и редакционные предложения.
Список исследователей из центров РФ, которые участвовали в исследовании: Артымук Н.В. (Кемерово), Бельская А.А. (Москва), Денюкова Р.Б. (Казань), Енькова Е.В. (Воронеж), Евсеев А.А. (Москва), Евтушенко И.Д. (Томск), Ишмаева Д.А. (Казань), Карахалис Л.Ю. (Краснодар), Картушина И.А. (Воронеж), Касян В.Н. (Москва), Мазитова М.И. (Казань, Москва), Обоскалова Т.А. (Екатеринбург), Пасман Н.М. (Новосибирск), Подзолкова Н.М. (Москва), Сумятина Л.В. (Москва), Сутурина Л.В. (Иркутск), Тапильская Н.И. (Санкт-Петербург), Татарова Н.А. (Санкт-Петербург), Тихомиров А.Л. (Москва), Ткаченко Л.В.(Волгоград), Ульрих Е.А. (Санкт-Петербург).
Финансирование
Настоящее исследование было спонсировано и поддержано Abbott Products Operations (Швейцария) и ООО «Эбботт» (Россия).
