Изучение распространенности недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) среди женщин репродуктивного возраста является важным направлением медицинских исследований, так как нДСТ относится к группе заболеваний соединительной ткани с вовлечением различных систем организма, включая дыхательную, пищеварительную, костно-суставную, мышечную, сердечно-сосудистую, эндокринную, мочевыделительную и репродуктивную систему. Точная причина нДСТ не всегда известна; однако считается, что соединительнотканная дисплазия может возникать вследствие генетических мутаций или воздействия различных факторов внешней среды [1]. Течение беременности у женщин с нДСТ может сопровождаться развитием различных патологических состояний, которые, в свою очередь, могут приводить к преждевременному прерыванию беременности на разных ее сроках [2, 3].
Понимание превалентности нДСТ среди женщин репродуктивного возраста имеет важное значение для улучшения клинической практики, особенно в отношении диагностики и лечения женщин, планирующих беременность.
Цель исследования: установить распространенность нДСТ и ее связь с отягощенным акушерским анамнезом (ОАА) по невынашиванию беременности у женщин репродуктивного возраста, проживающих в Минской области (Республика Беларусь).
Материалы и методы
Дизайн исследования: с марта 2022 г. по май 2022 г. проведено кросс-секционное (поперечное) исследование (неселективная целевая выборка) с участием 384 женщин от 22 до 46 лет, обратившихся для прегравидарной подготовки в кабинет планирования семьи учреждения здравоохранения «Клинический родильный дом Минской области» и приглашенных в исследование (рисунок).
В ходе работы с пациентками авторы придерживались этических принципов, предложенных Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki) в 1964 г. и пересмотренных в октябре 2013 г. в Бразилии. Исследование было одобрено Комитетом по этике государственного учреждения образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования» (протокол № 1 от 06.02.2020) в рамках выполнения темы НИР «Разработать метод медицинской профилактики самопроизвольного аборта и преждевременных родов у беременных с дисплазией соединительной ткани».
Критерии включения в группу с нДСТ: наличие у женщины не менее 6 внешних и/или висцеральных признаков ДСТ с вовлечением 3 и более органов из разных систем организма. Учитывали признаки: кожные (тонкая, легкоранимая кожа; дряблая, вялая, сухая кожа; растяжимая (>3 см) кожа; атрофические стрии; заживление кожи в виде широких атрофических рубцов по типу «папиросной бумаги»; келоидные рубцы; ломкость ногтей; «мятые» ушные раковины), костные (долихостеномелия; арахнодактилия; воронкообразная деформация грудной клетки 1 степени; сколиотическая деформация позвоночника; ретрогнатия; «арковидное» небо; искривление носовой перегородки; нарушение роста и скученность зубов; Х-образное искривление конечностей), суставные (гипермобильность суставов; подвывихи и вывихи, повторяющиеся в одном или более чем в одном суставе), сердечно-сосудистые (пролапс митрального клапана; хроническая гипотензия, артериальная гипертензия; варикозная болезнь вен нижних конечностей, вульвы, малого таза в молодом возрасте), глазные (миопия; отслойка сетчатки; астигматизм), мочеполовые (нефроптоз; пролапс гениталий), желудочно-кишечные (несостоятельность кардии желудка; перегибы желчного пузыря), кроветворения (коагулопатии; повышенная кровоточивость).
Критерии включения для обеих групп: возраст от 18 до 49 лет, 2 и более клинически подтвержденные беременности, закончившиеся 2 и более родами в срок или 2 и более самопроизвольными абортами, готовность участника полностью соблюдать все процедуры исследования, подписание информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения: беременность на момент обращения, моногенные формы нарушений соединительных тканей, отказ от ответов на вопросы, осмотра или инструментального обследования, присутствие факторов, которые увеличивали риск для субъекта или препятствовали полному выполнению условий исследования, или препятствовали его завершению; нежелание включаемого участвовать в исследовании или сложности в понимании информированного согласия, целей или требований исследования.
Приглашены в исследование 480 женщин репродуктивного возраста, из которых 390 согласились принять участие в исследовании, соответствовали критериям включения, и у них отсутствовали критерии исключения. У 6 из обследованных женщин анкета была заполнена частично. Таким образом, для анализа были использованы данные 384 обследуемых. Средний возраст женщин, включенных в исследование, составил 33,02 (4,5) года.
Первичным изучаемым исходом являлась превалентность нДСТ среди женщин репродуктивного возраста. Вторичный изучаемый исход – связь нДСТ с привычным выкидышем, распространенность признаков нДСТ у женщин репродуктивного возраста.
Применяли клинические и инструментальные методы исследования, в том числе, сбор анамнеза и изучение жалоб, общий медицинский и гинекологический осмотр, антропометрию, включающую измерение веса тела (кг), рост, длину кисти, стопы, размах рук, длину верхнего и нижнего сегмента (см), оценку индекса массы тела. Проводили измерение корня аорты с помощью ультразвукового исследования путем трансторакальной эхокардиографии, применяя подход «от переднего края до переднего края» и по методике «от внутреннего края –
до внутреннего края» во время систолы (получали максимальный диаметр выносящего тракта левого желудочка) [4]. Заключение о наличии нДСТ делали в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями Белорусского научного общества кардиологов «Диагностика и лечение наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани» с учетом выявленных клинических признаков [5].
Z-критерий применяли для оценки расширения корня аорты (на сколько фактический диаметр аорты отличается от должного). Увеличением размера аорты считали значение z-критерия ≥2. Для расчета z-критерия применяли следующую формулу:
Z=(ФР(Д)А-ДДА)/SE,
где ФР(Д)А – фактический размер (диаметр) аорты (см), ДДА – должный диаметр аорты (см), SE – стандартная ошибка среднего, рассчитанная для используемой регрессионной модели (0,261) [5].
Расчет ДДА для взрослых проводили по формуле Devereux R.B. (2012) [4]:
ДДА=2,423+(возраст (лет)*0,009)+(ППТ*0,461)- -(Пол[М=1; Ж=2]*0,267),
где стандартная ошибка среднего – 0,267, ППТ – площадь поверхности тела (м2).
Значение ППТ рассчитывали по методу Du Bois D. and Du Bois E.F. (1916) [6]:
ППТ=0,007184*Рост(см)0,725*Вес(кг)0,425.
Диагноз «привычный выкидыш» устанавливали на основании имеющихся в анамнезе 2 и более клинически подтвержденных, самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 22 недель [7].
Статистический анализ
Размер выборки рассчитывался по формуле:
N = (Z1-α)2 Р((1-Р))/D2,
где N – размер выборки,
Z1-α = 1,96 (при α =0,05),
Р – распространенность нДСТ среди женщин репродуктивного возраста, D – абсолютная ошибка [8].
Распространенность нДСТ в популяции составляет 1:5 или 20% (или 0,2) [1]. Данные о распространенности нДСТ среди женщин репродуктивного возраста имеют большую разбежку от 20–30% [9] до 60–80% [10], при отсутствии точной информации ожидаемую частоту считали равной 50% [8].
Выборку увеличили на 25% с учетом того, что часть приглашенных может отказаться от участия в исследовании, либо быть исключенными из исследования [8]. Окончательный объем выборки составил 480 человек.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 12.0 (StatSoft, США), Microsoft Office Exсel 2016, MedCalc 15.8 (MedCalc Software, Бельгия). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, представлены в виде среднего значения (М), среднеквадратического отклонения (SD), качественные и порядковые показатели представлены в виде частоты (%). Соответствие нормальному распределению количественных показателей проверяли с помощью критерия Шапиро–Уилка. По категориальным признакам группы сравнивали попарно при помощи точного критерия Фишера. Оценивали отношение шансов (OШ) и статистическую значимость отношения шансов исходя из значений 95% доверительного интервала. Для расчета 95% доверительного интервала для доли использовали метод Уилсона. При проверке гипотез статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Из 384 обследованных женщин репродуктивного возраста нДСТ выявлена у 137 человек. Распространенность нДСТ составила: (137/384)*100%=35,7%.
Для экстраполирования полученных данных на всю популяцию женщин репродуктивного возраста Минской области был рассчитан доверительный интервал с поправкой на непрерывность для доли (интервал значений распространенности, в который попадет популяционное значение распространенности нДСТ с 95% вероятностью). Истинное значение превалентности нДСТ у женщин репродуктивного возраста Минской области с 95% вероятностью будет находиться в интервале 30,9–40,7%. Таким образом, распространенность нДСТ у женщин репродуктивного возраста Минской области составляет 35,7 (95% ДИ 30,9–40,7)%. Полученные результаты продемонстрировали, что распространенность нДСТ среди женщин репродуктивного возраста выше, чем в популяции. Имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют, что частота встречаемости нДСТ зависит от возраста и пола обследованных лиц. Критерии нДСТ могут отсутствовать в детском возрасте и манифестировать к 40 годам в 80% случаев [11]. Средний возраст женщин, включенных в исследование, составил 33,02 (4,5) года, когда проявление признаков нДСТ нарастает. По данным литературы, нДСТ реализуется по женской линии и у родственников первой линии (мать, сестра) выявляется в 93,4 и 84,6% случаев, а беременность и роды протекают на фоне угрожающего аборта в сроке до 22 недель до 42% случаев [9].
По результату оценки репродуктивного анамнеза из 384 женщин, вошедших в исследование, о двух и более несостоявшихся беременностях, сообщили 99 женщин (25,8 (95% ДИ 21,5–30,5)%). Согласно рекомендациям ESHRE (2022), для установления диагноза «Привычный выкидыш» (ПВ) следует учитывать только случаи беременности, клинически подтвержденные в результате ультразвукового или патоморфологического исследования [7]. К неучитываемым потерям отнесены случаи неудач имплантации в протоколах ЭКО, внематочных беременностей, трофобластической болезни. Уточнение анамнестических данных позволило установить, что ПВ был установлен у 30 женщин.
Распространенность ПВ=(30/384)*100%=7,8%.
Для экстраполирования полученных данных на всю популяцию женщин репродуктивного возраста Минской области был рассчитан доверительный интервал с поправкой на непрерывность для доли. Истинное значение пациенток с ПВ в популяции женщин репродуктивного возраста Минской области с 95% вероятностью будет находиться в интервале 5,4–11,1%. Таким образом, распространенность ПВ у женщин репродуктивного возраста Минской области составляет 7,8 (95% ДИ 5,4–11,1)%.
У женщин с нДСТ ПВ был установлен в 19/137 (13,4%) случаях, при отсутствии нДСТ ПВ встречался в 11/247 (4,5%) случаях, ОШ 3,5 [1,6; 7,5]; ПВ статистически значимо связан с нДСТ.
Полученные данные согласуются с данными литературы об увеличении риска развития некоторых заболеваний у пациентов с нДСТ. Так, в частности, при изучении распространенности нДСТ во взрослой популяции больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью оказалось, что у 45,7% пациентов было установлено наличие фенотипических и висцеральных проявлений нДСТ, а шанс развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц с диспластикозависимым фенотипом возрастал в 3,7 раза [12].
Отдельные исследователи относят нДСТ к «опасным состояниям у женщин» в связи с отсутствием общепринятой диагностики и развитием ряда ассоциированных состояний/заболеваний [13].
Клинические проявления нДСТ не укладываются в критерии известных наследственных болезней/моногенных синдромов, но, они могут частично совпадать или напоминать генные синдромы. Мы оценили фенотипические признаки нДСТ, обнаруженные у женщин репродуктивного возраста Минской области, планирующих беременность и представили их в таблице.
По 4 фенотипическим признакам: гиперрастяжимая кожа, заживление кожи в виде папиросной бумаги, артериальная гипертензия и отслойка сетчатки статистически значимых различий выявлено не было.
Несмотря на статистическую значимость различий, полученную по восьми признакам (дряблая, вялая кожа; келоидные рубцы; воронкообразная деформация грудной клетки; ретрогнатия; арковидное небе; нарушение прикуса; гипермобильность в суставах; хроническая гипотензия), шанс обнаружения их в группе с нДСТ является неопределенным из-за большого разброса данных в диапазоне значений доверительного интервала.
Среди выявленных фенотипических признаков у женщин репродуктивного возраста с нДСТ статистически значимыми были тонкая кожа; атрофические стрии; ломкость ногтей; «мятые» ушные раковины; долихостеномелия; сколиотическая деформация позвоночника; искривление носовой перегородки; нарушение прикуса; пролапс митрального клапана; варикозная болезнь вен нижних конечностей, вульвы, малого таза, развившаяся в молодом возрасте; миопия; нефроптоз; пролапс гениталий; несостоятельность кардии желудка; перегиб желчного пузыря; коагулопатии; носовые кровотечения. Пять признаков из семнадцати встречались с наибольшей частотой в группе женщин с нДСТ – это ломкость ногтей, миопия, нефроптоз, нарушение прикуса и коагулопатии.
Полученные результаты согласуются с данными литературы: ведущими синдромами у женщин репродуктивного возраста многие исследователи называют сосудистый, клапанный, глазной,
тромбогеморрагический, кожный, костный [1, 5, 14, 15].
Заключение
В результате проведенного исследования мы установили, что нДСТ может быть обнаружена у каждой третьей женщины репродуктивного возраста, проживающей в Минской области, – 35,7 (95% ДИ 30,9–40,7)%.
Выявлена связь между нДСТ и ПВ, который встречался у женщин с нДСТ в 3,5 раза чаще – 19/137 (13,4%), чем среди женщин без нДСТ – 11/247 (4,5%); ОШ 3,5 [1,6; 7,5].
Учитывая высокую распространенность нДСТ у женщин детородного возраста и серьезные риски для беременности, внедрение в клиническую практику стандартизированных методов диагностики нДСТ на этапе прегравидарной подготовки имеет большое значение. Это позволит своевременно выявлять нарушения и принимать профилактические и лечебные меры. Ранняя диагностика нДСТ играет решающую роль в снижении рисков акушерских осложнений, таких как выкидыши, преждевременные роды.
Дополнительные исследования в этой области могут способствовать разработке эффективных стратегий управления здоровьем женщин с нДСТ с учетом их репродуктивных планов.
