МикроРНК и преждевременная овариальная недостаточность

Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А., Романова А.А., Логвинов С.В.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
Актуальность изучения роли микроРНК в патогенезе заболеваний органов и систем не вызывает сомнения. Репродуктивная система не является исключением. С начала 2000-х гг. было проведено множество исследований по выявлению микроРНК в яичниках. Обзор литературы демонстрирует важную роль микроРНК в фолликулогенезе, в том числе в качестве регуляторов апоптоза в клетках гранулезы, при овуляции и лютеинизации. Установлено, что микроРНК могут быть важными регуляторными молекулами, участвующими непосредственно в формировании преждевременной овариальной недостаточности и синдрома поликистозных яичников. МикроРНК могут стать биологическими маркерами овариального резерва, что имеет большое значение в репродуктологии.

Ключевые слова

микроРНК
яичник
репродукция
фолликулогенез
овариальная недостаточность

Основную функцию РНК определяли в роли мессенджеров между генами ДНК и функциональными единицами клетки. Примерно 20 лет назад были выделены небольшие некодирующие РНК, которые получили название микроРНК – регуляторные РНК без какого-либо белок-кодирующего потенциала. Были открыты многие новые классы нормативного кодирования РНК, включая эндогенные мелкие интерферирующие РНК (эндо-сиРНК), PIVI-ассоциированные РНК (пиРНК) и длинные некодирующие РНК. Их значимость была определена во многих биологических процессах экспрессии, биогенеза, функции, механизмов и способов действия [1].

Проведено множество исследований и выделено более 35 000 микроРНК. Создана специальная база miRBase, в которой опубликованы все известные микроРНК, распределенные по видовой принадлежности.

МикроРНК способны регулировать трансляцию и/или деградацию матричных РНК (мРНК), снижая или усиливая синтез белков, которые кодируются мРНК [1], обеспечивая регуляцию экспрессии генов на посттранскрипционном уровне. Эта функциональная способность микроРНК расценивается с позиции биологических маркеров различных патологических процессов, в том числе опухолей. Интерес представляет изучение профиля микроРНК, участвующих в регуляции процессов репродуктивной системы и функции яичников.

Исследование экспрессии микроРНК при раке яичников имеет большое значение для практической медицины, на эту тему в современной литературе представлено большое количество оригинальных исследований и обзорных статей [1]. Однако микроРНК при нарушениях фертильности у женщин изучены в меньшей степени, исследования в этой области науки разноплановы и не структурированы. В статье приведены результаты опытов, которые позволяют получить данные о функциональных возможностях микроРНК, участвующих в стероидогенезе и фолликулогенезе яичников и при развитии синдрома преждевременной овариальной недостаточности (ПОН).

Синдром ПОН характеризуется преждевременным прекращением функции яичников, что приводит к развитию гипергонадотропной аменореи у женщин в возрасте до 40 лет. Триггер патологии в настоящее время не выявлен. ПОН относят к гетерогенным заболеваниям [2]. Генетические причины обнаруживаются у 20–25% женщин с ПОН. Подход с выявлением генов-кандидатов основан на изучении экспрессии и функции гена в течение фолликулогенеза или развития яичников на экспериментальных моделях или культуре клеток. За последние десятилетия установлено множество генов-кандидатов, но только несколько из них заслуживают внимания с позиции функциональной валидации [3]. К ним относят гены, связанные с миграцией и пролиферацией первичных зародышевых клеток (NANOS3), гибелью клеток (PGRMC1 и FMR1), специфическими факторами транскрипции ооцитов (FIGLA и NOBOX), другими факторами транскрипции, влияющими на фолликулогенез (NR5A1, WT1 и FOXL2), суперсемейством трансформирующих факторов роста (BMP15 и GDF9), и гены, кодирующие рецепторы к половым стероидам (FSHR, AMH и AMHR2).

В 6–13% случаев ПОН встречают премутацию гена FMR1, что связывают с повышенным риском развития патологии [2]. FMR1-белок экспрессируется в больших количествах в стволовых клетках яичников у плода, в клетках гранулезы зрелых фолликулов. Он представляет собой РНК-связывающий протеин, который оказывает супрессивное действие на трансляцию подмножества мРНК, избыточная экспрессия которого может ухудшить экспрессию генов развития ооцитов, что приводит к уменьшению размера исходного фолликулярного пула и формированию ПОН [4]. Также было высказано предположение, что накопление мутированной мРНК может оказывать долгосрочное токсическое действие на яичник и приводить к избыточной атрезии фолликулов [5].

Считают, что рекрутирование примордиальных фолликулов в основном контролируется паракринной взаимосвязью между ооцитом, фолликулярным эпителием, соседними текальными и интерстициальными клетками. Инициация роста примордиальных фолликулов и их дифференцировка в первичные фолликулы зависит от экспрессии ооцит-специфичных генов, которые регулируются специфическими факторами транскрипции [6]. При исследовании факторов транскрипции, участвующих в фолликулогенезе, были идентифицированы некоторые мутации, приводящие к формированию ПОН, в генах NR5A1, NOBOX, FIGLA и FOXL2 [7, 8].

NR5A1 известен как стероидогенный фактор 1, относящийся к ранней дифференцировке гонад [8, 9], модулирующий стероидогенез посредством регуляции генов, участвующих в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, таких как STAR, CYP11A1, CYP17A1, CYP19A1, LH и INH. Нокаут в гене NR5A1 у мышей вызывает бесплодие в связи с развитием гипоплазии яичников и снижением количества ооцитов. У пациентов с ПОН дефект в гене NR5A1 приводит к нарушению фолликулогенеза [10].

NOBOX и FIGLA кодируют транскрипционные факторы ооцита, которые регулируют ооцит-специфичные гены, необходимые на ранних стадиях фолликулогенеза [11]. Полагают, что NOBOX регулирует экспрессию различных генов, специфичных для ооцитов, включая BMP-15 и GDF-9. Нокаут NOBOX у мышей приводит к постнатальной потере ооцитов [11]. FIGLA регулирует экспрессию генов блестящей зоны, поэтому нокаут этого гена у мышей также приводит к постнатальной потере примордиальных фолликулов. Мутации генов NOBOX и FIGLA были выявлены у небольшой части женщин с ПОН в некоторых исследованиях [12], поэтому был сделан вывод, что данный вид мутации встречается нечасто.

Ген FOXL2 экспрессируется главным образом в клетках гранулезы в период эмбриогенеза и весь репродуктивный период, отвечая за их дифференцировку. При нокауте гена у мышей возникают нарушения дифференцировки клеток гранулезы, что приводит к истощению примордиальных фолликулов. Мутации в гене FOXL2 могут быть связаны с развитием идиопатической формы ПОН [13].

SOHLH 1 и 2 вида экспрессируются исключительно в примордиальных фолликулах до стадии первичного фолликула и являются главными регуляторами ооцит-специфичных генов на стадии раннего фолликулярного роста и дифференцировки, включая гены NOBOX, FIGLA, BMP-15, GDF-9 [6]. При нокауте двух видов SOHLH у мышей возникали идентичные изменения в яичниках, приводящие к их атрофии в результате нарушения дифференцировки фолликулов [14]. При исследовании генетического материала женщин с ПОН также были выявлены гетерогенные варианты гена [15], однако необходимы исследования в разных этнических группах для установления причинно-следственных связей SOНLH 1 и 2 вариантов с ПОН.

BMP-15 является членом надсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β), который кодирует ооцит-специфический фактор роста и дифференцировки, участвует в фолликулогенезе, способствует созреванию фолликулов, регулируя дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. В модели на нокаутированных мышах по гену BMP-15 отмечено нарушение процессов овуляции [16]. Предполагают, что дефект в гене BMP-15 может приводить к изменению сигнализации клеток гранулезы и торможению процессов антиапоптоза, что приводит к ускорению атрезии фолликулов [16].

Ген GDF-9 – гомолог BMP-15, также относится к членам надсемейства TGF-β и выполняет те же функции. Кроме того, GDF-9 относят к генам, способным модулировать чувствительность клеток гранулезы к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) [17]. Нокаутированные мыши по гену GDF-9 полностью бесплодны. В отношении связи мутации генов BMP-15 и GDF-9 и ПОН достоверных исследований не существует, однако некоторые варианты мутаций этих генов встречаются у женщин с ПОН [17].

INHA кодирует α-субъединицу ингибина А и ингибина B, которые вместе со своими β-субъединицами представляют класс димерных гликопротеинов, принадлежащих также к надсемейству TGF-β. Ингибины, как известно, синтезируются в клетках гранулезы и контролируют работу гипофиза путем подавления синтеза ФСГ. Снижение синтеза ингибина приводит к увеличению выработки ФСГ, что в конечном итоге ведет к истощению фолликулярного пула. Женщины с идиопатической формой ПОН имеют более низкие значения концентрации ингибинов и более высокие концентрации ФСГ, чем фертильные женщины [18]. Исследования генетического материала женщин с ПОН выявили три полиморфизма гена [18]. Однако, по аналогии с геном SOLH 1 и 2 варианта, необходимы исследования в разных этнических группах для выявления значимости влияния полиморфизма гена на формирование ПОН.

Стероидзависимая фаза фолликулогенеза напрямую зависит от качества рецепторов ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) (FSHR и LHR) и их лигандов. ФСГ, связываясь со своим рецептором, расположенным на поверхности клеток гранулезы малых антральных фолликулов, вызывает их активацию, синтез эстрадиола и рост фолликула. ЛГ участвует в созревании ооцита, стероидогенезе и овуляции. Были идентифицированы мутации в генах FSHR и LHR у женщин с ПОН. Однако для развернутой клинической картины ПОН мутации в генах должны быть выражены настолько, чтобы полностью вызывать резистентность к гонадотропинам, что встречается крайне редко. Обычно резистентность рецепторов к гонадотропинам не выражена, приводит к периодическим ановуляциям, иногда с появлением симптома олигоменореи [4].

ESR1- и ESR2-рецепторы к эстрогенам 1 и 2 являются лиганд-зависимыми и расположены на поверхности клеток гранулезы, регулируют экспрессию различных генов, участвующих в росте и пролиферации. Сигнализация эстрогенами поддерживает ФСГ-индуцированный фолликулярный рост (регулирует активность ФСГ, ингибирует апоптоз фолликулов) [19]. Нокаут мышей по гену рецептора ESR1 позволяет отследить потерю фертильности в результате отсутствия возможности роста фолликулов до антральной стадии, что проявляется наличием большого количества в яичниках атретических фолликулов. При исследовании женщин с ПОН в отношении генов к рецепторам эстрогенов однозначных заключений сделано не было, лишь установлена связь с повышенным риском формирования ПОН [20].

Первые исследования, посвященные изучению микроРНК в соматических клетках яичника и роли фермента Dicer1 в его продукции, были проведены Richards и соавт. (2002) [21]. Так, удаление фермента Dicer1 у экспериментальных животных приводило к бесплодию, преимущественно вызванному изменением среды в пределах маточной трубы и матки, влияющим на жизнеспособность эмбриона [22]. Кроме того, Hong и соавт. [22] наблюдали заметное ухудшение показателей овуляции в естественном цикле.

Lei и соавт. (2010 г.) установили важную роль сигнального пути микроРНК, регулируемого Direc1, в развитии фолликулов у мышей. Гены, в том числе 17-альфа-гидроксилазы (Cyp17A1), ароматазы (Cyp19A1), GDF-9 и BMP-15, среди прочих, были дифференциально выражены в условном нокауте [23]. В этом исследовании также оценивали экспрессию микроРНК-503, которая уменьшалась у нокаутированных мышей и временно восстанавливалась после стимуляции гонадотропином [23]. Однако специфическая роль для микроРНК-503 в функции яичника не была установлена.

В альтернативном подходе Otsuka и соавт. (2008) использовали гипоморфный аллель Dicer1 для глобального истощения Dicer1 до ~20% нормального уровня у мышей [24]. У животных выявлялось бесплодие, в желтом теле уменьшалась васкуляризация и сокращалось производство прогестерона.

Эти исследования указывают на то, что поддержание биодоступности микроРНК внутри гранулезы и лютеиновых клеток имеет значение для фолликулогенеза, овуляции и лютеиновой функции.

Дополнительные доказательства для микроРНК-опосредованной посттранскрипционной регуляции генов в качестве контроля над функцией яичников получены из ряда исследований, в которых изучали специфическую экспрессию микроРНК в ткани (фолликулярной и лютеиновой) или клеточной культуре (гранулеза) на разных стадиях развития фолликулов, в разные фазы менструального цикла или во время беременности. Было показано, что микроРНК может изменять свои модели экспрессии в зависимости от стадии развития фолликулов [25–27].

Yao и соавт. (2009) изучили небольшое подмножество микроРНК с низкой экспрессией в примордиальных фолликулах и выраженной экспрессией в первичных фолликулах, включая let-7a, микроРНК-125b и микроРНК-143 [25]. Целью исследования было доказать, что экспрессия микроРНК регулируется ФСГ. Для этого клеточную линию яичников (KK1) обрабатывали ФСГ на 6, 12, 24 и 48 ч и оценивали экспрессию микроРНК. Было установлено, что уровень экспрессии микроРНК-143 был значительно снижен в клеточных культурах, обработанных ФСГ, в отличие от необработанных клеток, тогда как уровень экспрессии let-7a и микроРНК-125b, наоборот, увеличивался [25], что предполагает гормонзависимую экспрессию микроРНК. Однако степень гормональной регуляции микроРНК в клетках гранулезы и их роль при овуляции и лютеинизации остаются неизвестными.

Yao и соавт. (2010) исследовали влияние TGF-β1, участвующего в процессах роста и развития фолликулов, и экспрессию микроРНК в гранулезе преантральных фолликулов [26]. Было выявлено усиление экспрессии микро-РНК-712, микроРНК-224 и микроРНК-764- 3с. Также было показано, что участвующая в регуляции пролиферации гранулезы микроРНК-224 может способствовать высвобождению эстрадиола из клеток гранулезы за счет увеличения уровней мРНК CYP19A1 (ароматазы) [26]. Таким образом, в клетках яичника интраовариальные факторы могут координировать экспрессию микроРНК.

Yao и соавт. показали, что экспрессия микро-РНК-224 регулируется путем TGF-β 1/SMADS. Повышение экспрессии микроРНК-224 может усилить TGF-индуцированную пролиферацию клеток гранулезы и способствовать высвобождению эстрадиола при переходе от преантральной к ранней антральной стадии (in vitro) [26]. В другом экспериментальном исследовании было представлено, что инъекция в полость фолликула микроРНК-224 снижает экспрессию PTX-3 и нарушает овуляцию, что приводит к снижению числа участков имплантации [28]. Это исследование предполагает новые методы лечения бесплодия, связанные с нарушением овуляции и создание новых методов контрацепции.

Антимюллеров гормон (AMH) является членом подсемейства TGF-β и имеет решающую роль в тестикулярной и яичниковой функциях. В клинической практике AMH используется как маркер овариального резерва. Hayes E. и соавт. [29] на экспериментальной модели проде­мон­стрировали, что действие AMH опо­средовано индукцией микроРНК-181a и микроРНК-181b, которые регулируют передачу сигналов ФСГ и фолликулярный рост, влияя на последующую экспрессию гена AMH. Необходимы дальнейшие исследования, позволяющие подтвердить представленную роль микроРНК-181а in vivo.

Анализ биоинформации выявил наличие нескольких микроРНК-сайтов распознавания в пределах 3›UTR гена ароматазы у свиньи. Экспрессия микроРНК-378 в малых (1–3 мм) фолликулах была примерно в два раза больше, чем в больших (3–6 мм) фолликулах [30]. Чтобы определить, действительно ли микроРНК-378 способна непосредственно регулировать экспрессию ароматазы, in vitro, Xu и соавт. [30] сверхэкспрессировали микроРНК-378 в клетках гранулезы, выделенных из малых и больших фолликулов, и установили, что микроРНК-378 посттрансляционно снижает экспрессию ароматазы и, как следствие, синтез эстрадиола в клетках гранулезы. Таким образом, была установлена роль микроРНК-378 в фолликулогенезе. Toms D. и соавт. [31] показали, что микроРНК-378 может влиять на созревание ооцита посредством подавления экспрессии генов, связанных с его ростом и развитием (HAS2, PTGS2, CX43, ADAMTS1, PGR), что приводило к уменьшению экспрессии GDF-9, BMP-15, zona pellucida 3 (ZP3) и CX37 в ооцитах.

Yin и соавт. [32] в исследовании на мышах обнаружили, что микроРНК-383 в основном выражена в клетках гранулезы и ооцитах. Сверхэкспрессия микроРНК-383 позволила выявить, что она ингибирует RBMS1 (одноцепочечный взаимодействующий белок-1), влияя на его устойчивость к мРНК. Принудительная экспрессия RBMS1 ослабляет микроРНК-383-опосредованный эффект, способствующий стероидогенезу. Нокдаун SF-1 (стероидогенного фактора-1) угнетает экспрессию гена-хозяина микроРНК-383, что указывает на транскрипционную регуляцию микроРНК SF-1. Также SF-1 участвует в регуляции высвобождения эстрадиола микроРНК-383 и RMBS1 из клеток гранулезы. Это исследование раскрывает уникальную роль для микроРНК-383 в посредничестве фактора SF-1 и синтезе эстрадиола клетками гранулезы [32].

Активины, которые синтезируются яичником, важны для развития фолликулов и поддержания фертильности, способствуют росту преантральных фолликулов и пролиферации клеток гранулезы. Zhang и соавт. [33] на культуре клеток гранулезы яичников мыши показали, что подавление экспрессии микроРНК-181а зависит от дозы и времени обработки активином А. Чрезмерная экспрессия микроРНК-181a в культуре клеток приводила к уменьшению пролиферации клеток гранулезы путем прямого связывания с 3›UTR рецептором активина IIA (Acvr2a) мРНК, с последующим ингибированием клеточной пролиферации [33]. Кроме того, в фолликулах у мыши экспрессия микроРНК-181a снижалась по мере прогрессирования от примордиальных, преантральных до антральных стадий. По мнению Zhang Q. и соавт., результаты исследований свидетельствуют о том, что микроРНК-181а может ингибировать пролиферацию клеток гранулезы и развитие фолликулов в яичниках in vivo на посттранскрипционном уровне. Подтверждение своей гипотезы исследователи наблюдали в небольшой выборке пациентов с ПОН, в сыворотке крови которых микроРНК-181a была увеличена в 4,5 раза [33].

Yan и соавт. показали, что микроРНК-145 непосредственно регулирует экспрессию рецептора 1 активина, ингибирует пролиферацию клеток гранулезы у мышей [34], и в дальнейшем было установлено, что данная микроРНК способна регулировать развитие примордиальных фолликулов у мышей [35].

В клетках гранулезы мышей до и после овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) были определены десять микроРНК с уменьшенной экспрессией (miR-483, miR-491, miR-484, miR-329, miR-433-3p, miR-532, miR-431, miR-672, miR-99b и miR-351) и три микроРНК с увеличенной экспрессией (miR-132, miR-212 и miR-21) [27]. Было продемонстрировано, что гормоны могут иметь in vivo влияние на уровень экспрессии микроРНК, и выдвинута гипотеза, что микроРНК-212 и микроРНК-132 могут играть ключевую роль в регуляции транскрипции генов в клетках овариальной гранулезы.

МикроРНК-21 играет физиологическую роль при функционировании яичников [27, 36]. Анализ экспрессии на протяжении всего периовуляторного периода (период времени между началом стимуляции ЛГ/ХГЧ и овуляции) у мышей показал, что ЛГ транскрипционно регулируется pri-miR-21 [36]. Кроме того, комплементарные блокированные нуклеиновые кислотные олигонуклеотидные ингибиторы микроРНК-21 были способны индуцировать апоптоз. Было показано, что потеря активности микроРНК-21 in vivo у мышей, подвергающихся стимуляции яичников, вызвала значительное подавление овуляции, по сравнению с группой контрольных животных [36].

Была предположена функция микроРНК-143 в регуляции сигналов TGF-B и FSHR и регуляции апоптоза и атрезии фолликулов [37]. Кроме того, Zhang J. и соавт. [38] установили, что микроРНК-143 у мышей способна ингибировать пролиферацию клеток прегранулезы в примордиальных фолликулах и снижать регуляцию экспрессии генов, связанных с клеточным циклом, что имеет решающее значение для определения овариального резерва яичников.

Wang C. и соавт. [39], исследовав микроРНК-125a-5p, определили, что ее сверхэкспрессия усиливает апоптотические изменения в клетках гранулезы у мышей, и предположили, что роль данной микроРНК может быть важной в патогенезе ПОН.

Интерес представляют исследования, в которых изучали экспрессию микроРНК-23a в сыворотке крови у пациентов с ПОН. Влияние микроРНК-23a на апоптоз клеток гранулезы изучалось путем выявления экспрессии X-связанного ингибитора белка апоптоза (XIAP) и каспазы-3 с последующим подсчетом апоптотических клеток после окрашивания [40]. При этом у пациенток с ПОН в плазме крови определялся высокий уровень микроРНК-23а.

Lin и соавт. [41] сравнили экспрессию микроРНК в свиных фолликулах и определили, что микроРНК-26b значимо повышен в атретических фолликулах. Авторы представили, что мутантный ген атаксии телеангиэктазии (Atm), участвующий в репарации ДНК, был прямой мишенью микроРНК-26b, поэтому при обработке микроРНК-26b клеток гранулезы число разрывов в ДНК увеличивалось.

Chen и соавт. [42], изучив уровень микроРНК-146a у пациенток с ПОН, установили, что микроРНК оказывает стимулирующее действие на апоптоз клеток гранулезы через гены IRAK1 и TRAF6. Cho S. и соавт. [43] подтвердили активность микроРНК-146a в отношении гранулезы на культуре клеток посредством регуляции генов-мишеней (FOXO3, FOXL2 и CCND2).

При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) изучали микроРНК в фолликулярной жидкости пациентов и идентифицировали ~120 микроРНК. Наиболее высокоэкспрессируемые микроРНК нацелены на гены, связанные с репродуктивными, эндокринными и метаболическими процессами (микроРНК-132, микроРНК-320, микроРНК -520c-3p, микроРНК-24, микроРНК-222 – регулируют концентрацию эстрадиола; микроРНК-24, микроРНК-193b, микроРНК-483-5b – регулируют концентрацию прогестерона). Активность микроРНК-132 и микроРНК-320 у пациентов группы контроля была значительно ниже, чем у пациентов с СПКЯ [44]. Стоит напомнить, что ранее эти молекулы были идентифицированы, как ЛГ-регулируемые в клетках гранулезы у мышей [27]. В 2015 г. было проведено подобное исследование, в котором в фолликулярной жидкости у женщин были идентифицированы микроРНК-320a и микроРНК-197 с повышенной экспрессией [45]. Исследователи предположили, что эти микроРНК могут влиять на качество эмбрионов, что было продемонстрировано на лабораторных животных (мышах). Функцию исследовали на ооцитах экспериментальных животных, вводя в фолликулы микроРНК-320a и микроРНК-197 и наблюдая увеличение потомства. Предполагаемые цели и любые возможные роли для микроРНК-320a и микроРНК-197 еще предстоит определить.

В другом исследовании микроРНК-93, -133 и -223, которые нацелены на GLUT4, чувствительный к инсулину транспортер глюкозы, были оценены в жировой ткани пациентов с СПКЯ. Авторы демонстрируют прямое действие микроРНК-93 на GLUT4 и указывают, что микроРНК-93, -133 и -223 сверхэкспрессируются у пациентов с СПКЯ и у женщин с резистентностью к инсулину, поэтому была выдвинута гипотеза, что изменения в экспрессии микроРНК могут частично объяснить патогенез двух патологических состояний [46].

Заключение

МикроРНК представляют собой регуляторные некодирующие белок малые РНК, способные снижать либо усиливать синтез белков, что позволяет рассматривать их с позиции биологических маркеров патологических процессов в различных системах и органах. Была установлена роль микроРНК в фолликулогенезе, в том числе в качестве регуляторов апоптоза в клетках гранулезы, при овуляции и лютеинизации, что позволяет рассматривать их как регуляторов репродуктивной функции. Экспериментально показано, что экспрессия микроРНК в клеточных культурах модулируется факторами роста и стероидными гормонами, но не определены степень регуляции и роль в овуляции, кроме того, не все микроРНК демонстрируют такие же изменения in vivo. Однако было установлено, что микроРНК могут быть важными регуляторными молекулами, участвующими непосредственно в формировании ПОН и СПКЯ, биологическими маркерами овариального резерва, что имеет большое значение в репродуктологии. Необходимы дальнейшие систематизированные исследования по выявлению микроРНК.

Список литературы

  1. Герштейн Е.С., Кушлинский Д.Н., Адамян Л.В., и cоавт. МикроРНК как биологические маркеры рака яичников. Молекулярная медицина. 2016; 14 (5): 3–14.

  2. Chapman C., Cree L., Shelling A.N. The genetic of premature ovarian failure: current perspectives. Int J Womans Health. 2015; 7: 799–810. doi:10.2147/IJWH.S64024.
  3. Jiao X., Ke H., Qin Y., Chen Z.J. Molecular Genetics of Premature Ovarian Insufficiency. 2018; 29(11): 795–807. doi: 10.1016/j.tem.2018.07.002
  4. Cordts E., Christofolini D., Amaro dos Santos A., et al. Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Gynecol Obstet. 2011; 283: 635–43. doi: 10.1007/s00404-010-1815-4.
  5. Wood M.A., Rajkovic A. Genomic markers of ovarian reserve. Semin Reprod Med. 2013; 31: 399–415. doi: 10.1055/s-0033-1356476.
  6. Qin Y., Jiao X., Dalgleish R., et al. Novel variants in the SOHLH2 gene are implicated in human premature ovarian failure. Fertil Steril. 2014; 101(4): 1104–1109.e6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.001.
  7. Qin Y., Choi Y., Zhao H., Simpson J.L., Chen Z.J., Rajkovic A. NOBOX homeobox mutation causes premature ovarian failure. Am J Hum Genet. 2007; 81: 576–581. doi: 10.1086/519496
  8. Lourenco D., Brauner R., Lin L., et al. Mutations in NR5A1 associated with ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009; 360: 1200–10. doi: 10.1056/NEJMoa0806228.
  9. Persani L., Rossetti R., Cacciatore C. Genes involved in human premature ovarian failure. J Mol Endocrinol. 2010; 45: 257–79. doi: 10.1677/JME-10-0070.
  10. Bashamboo A., McElreavey K. NR5A1/SF-1 and development and function of the ovary. Ann Endocrinol (Paris) 2010; 71: 177–82. doi: 10.1016/j.ando.2010.02.013.
  11. Rajkovic A., Pangas S.A., Ballow D., Suzumori N., Matzuk M.M. NOBOX deficiency disrupts early folliculogenesis and oocyte-specific gene expression. Science. 2004; 305: 1157–9. doi: 10.1126/science.1099755.
  12. Zhao H., Chen Z.J., Qin Y., et al. Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet. 2008; 82: 1342–8.doi: 10.1016/j.ajhg.2008.04.018.
  13. Harris S., Chand A., Winship I., Gersak K., Aittomaki K., Shelling A. Identification of novel mutations in FOXL2 associated with premature ovarian failure. Mol Hum Reprod. 2002; 8: 729–33. doi: 10.1093/molehr/8.8.729
  14. Choi Y., Yuan D., Rajkovic A. Germ cell-specific transcriptional regulator Sohlh2 is essential for early mouse folliculogenesis and oocyte-specific gene expression. Biol Reprod. 2008; 79(6): 1176–82.doi: 10.1095/biolreprod.108.071217.
  15. Zhao H., Li G., Dalgleish R., et al. Transcription factor SOHLH1 potentially associated with primary ovarian insufficiency. Fertil Steril. 2015; 103(2): 548–53.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.11.011.
  16. Tiotiu D., Alvaro Mercadal B., Imbert R., et al. Variants of the BMP15 gene in a cohort of patients with premature ovarian failure. Hum Reprod. 2010; 25(6): 1581–7. doi: 10.1093/humrep/deq073.
  17. Chand A.L., Ponnampolam A., Harris S.E., et al. Mutational analysis of GDF9 and BMP15 as candidate genes in premature ovarian failure. Fertil Steril. 2006; 86(4): 1009–12. doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.02.017.
  18. Rah H., Jeon Y.J., Ko J.J., et al. Association of inhibin α gene promoter polymorphisms with risk of idiopathic primary ovarian insufficiency in Korean women. Maturitas. 2014; 77(2): 163–7. doi: 10.1016/j.maturitas.2013.10.015.
  19. M’Rabet N., Moffat R., Helbing S., Kaech A., Zhang H., de Geyter C. The CC-allee of the pvull polymorphic variant in intron 1 of the a-estrogen receptor gene is significanlty more prevalent amoung infertile woman at risk of premature aging. Fertil Steri. 2012; 98(4): 965–72. e1-5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.048.
  20. Cordts E., Santos A., Peluso C., Bianco B., Barbosa C., Christofolini D. Risk of premature ovarian failure is associated with the PvuII polymorphism at estrogen receptor gene ESR1. J Assist Reprod Genet. 2012; 29: 1421–1425.doi: 10.1007/s10815-012-9884-x.
  21. Richards J.S., Russell D.L., Ochsner S., et al. Novel signaling pathways that control ovarian follicular development, ovulation, and luteinization. Recent Prog Horm Res. 2002; 57(1): 195–200. doi: 10.1210/rp.57.1.195
  22. Hong X., Luense L.J., McGinnis L.K., et al. Dicer1 is essential for female fertility and normal development of the female reproductive system. Endocrinology. 2008; 149(12): 6207–12. doi: 10.1210/en.2008-0294.
  23. Lei L., Jin S., Gonzalez G., et al. The regulatory role of Dicer in folliculogenesis in mice. Mol Cell Endocrinol. 2010; 315(1): 63–73. doi: 10.1016/j.mce.2009.09.021
  24. Otsuka M., Zheng M., Hayashi M., et al. Impaired microRNA processing causes corpus luteum insufficiency and infertility in mice. J Clin Invest. 2008; 118(5): 1944–54. doi: 10.1172/jci33680
  25. Yao N., Lu C.L., Zhao J.J., et al. A network of miRNAs expressed in the ovary are regulated by FSH. Front Biosci 2009; 14: 3239–45. doi: 10.2741/3447
  26. Yao G., Yin M., Lian J., et al. MicroRNA-224 is involved in transforming growth factor-β-mediated mouse granulosa cell proliferation and granulosa cell function by targeting Smad4. Mol Endocrinol. 2010; 24(3): 540–551.doi: 10.1210/me.2009-0432
  27. Fiedler S.D., Carletti M.Z., Hong X., et al. MicroRNA expression within periovulatory mural granulosa cells. Biology Reproduction. 2008; 79: 1030–37. doi:10.1095/biolreprod.108.069690
  28. Yao G., Liang M., Liang N., et al. MicroRNA-224 is involved in the regulation of mouse cumulus expansion by targeting Ptx3. Elsevier Science. 2014; 382 (1): 244–53. DOI 10.1016/j.mce.2013.10.014
  29. Hayes E., Kushnir V., Ma X., et al. Intra-cellular mechanism of Anti-Müllerian hormone (AMH) in regulation of follicular development. Elsevier Moll Cel Endocrinol. 2016; 463: 56-65. doi: 10.1016/j.mce.2016.05.019
  30. Xu S., Linher-Melville K., Yang B.B., et al. Micro-RNA378 (miR-378) regulates ovarian estradiol production by targeting aromatase. Endocrinology. 2011; 152(10): 3941–3951. doi: 10.1210/en.2011-1147
  31. Toms D., Xu S., Pan B., et al. Progesterone receptor expression in granulosa cells is suppressed by microRNA-378-3p. Elsevier Science. 2016; 399: 95–102. doi: 10.1016/j.mce.2014.07.022
  32. Yin M., Lu M., Yao G., et al. Transactivation of microRNA-383 by steroidogenic factor-1 promotes estradiol release from mouse ovarian granulosa cells by targeting RBMS1. Mol Endocrinol. 2012; 26(7): 1129–43. doi: 10.1210/me.2011-1341
  33. Zhang Q., Sun H., Jiang Y., et al. MicroRNA-181a suppresses mouse granulosa cell proliferation by targeting activin receptor IIA. PLoS ONE. 2013; 8(3): e59667. doi: 10.1371/journal.pone.0059667
  34. Yan G., Zhang L., Fang T., et al. MicroRNA-145 suppresses mouse granulosa cell proliferation by targeting activin receptor IB. FEBS Lett. 2012; 586(19): 3263–3270. doi: 10.1016/j.febslet.2012.06.048.
  35. Yang S., Wang S., Luo A., et al. Expression patterns and regulatory functions of microRNAs during the initiation of primordial follicle development in the neonatal mouse ovary. Biol Reprod. 2013; 89(5): 126.doi:10.1095/biolreprod.113.107730.
  36. Carletti M.Z., Fiedler S.D., Christenson L.K. MicroRNA 21 blocks apoptosis in mouse periovulatory granulosa cells. Biol Reprod. 2010; 83(2): 286-95.doi: 10.1095/biolreprod.109.081448
  37. Du X., Zhang L., Li X., et al. TGF-β signaling controls FSHR signaling-reduced ovarian granulosa cell apoptosis through the SMAD4/miR-143 axis. Cell Death Dis. 2016; 7(11): e2476. doi: 10.1038/cddis.2016.379
  38. Zhang J., Ji X., Zhou D. et al. MiR-143 is critical for the formation of primordial follicles in mice. Frontiers in Bioscience. 2013; 18: 588–97. doi:10.2741/4122
  39. Wang C., Li D., Zhang S., et al. MicroRNA-125a-5p induces mouse granulosa cell apoptosis by targeting signal transducer and activator of transcription 3. Wolter Kluwer. 2016; 23(1): 100–7. doi: 10.1097/GME.0000000000000507
  40. Nie M., Yu S., Peng S., et al. miR-23a and miR-27a promote human granulosa cell apoptosis by targeting SMAD5. Biol Reprod. 2015; 93(4): 98.doi: 10.1095/biolreprod.115.130690.
  41. Lin F., Li R., Pan Z.X., et al. miR-26b promotes granulosa cell apoptosis by targeting ATM during follicular atresia in porcine ovary. PLoS ONE. 2012; 7(6): e38640. doi: 10.1371/journal.pone.0038640
  42. Chen X., Xie M., Liu D., et al. Downregulation of microRNA146a inhibits ovarian granulosa cell apoptosis by simultaneously targeting interleukin1 receptorassociated kinase and tumor necrosis factor receptorassociated factor 6. Mol Med Rep. 2015; 12 (4): 5155–62. doi: 10.3892/mmr.2015.4036.
  43. Cho S.H., An H.J., Kim K.A., et al. Single nucleotide polymorphisms at miR-146a/196a2 and their primary ovarian insufficiency-related target gene regulation in granulosa cells. Public Library of Science. 2017; 12(8): e0183479. doi: 10.1371/journal.pone.0183479.
  44. Sang Q., Yao Z., Wang H., et al. Identification of microRNAs in human follicular fluid: characterization of microRNAs that govern steroidogenesis in vitro and are associated with polycystic ovary syndrome in vivo. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(7): 3068–79. doi: 10.1210/jc.2013-1715.
  45. Feng R., Sang Q., Zhu Y., et al. MiRNA-320 in the human follicular fluid is associated with embryo quality in vivo and affects mouse embryonic development in vitro. Sci Rep. 2015; 5: 8689. doi: 10.1038/srep08689.
  46. Liang M., Yao G., Yin M., et al. Transcriptional cooperation between p53 and NF-κB p65 regulates microRNA-224 transcription in mouse ovarian granulosa cells. Mol Cell Endocrinol. 2013; 370(1–2): 119–29.doi: 10.1016/j.mce.2013.02.014

Поступила 04.06.2019

Принята в печать 21.06.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Дмитриева Маргарита Леонидовна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства гинекологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. Тел.: +7 (913) 845-04-75.
E-mail: margarita0708@yandex.ru; orcid.org/0000-0002-2958-9424.
Адрес: 634050, Россия, Томск, ул. Московский тракт, д. 2.
Тихоновская Ольга Анатольевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
Тел.: +7 (3822) 901-101 доб.1736. E-mail: tikhonovskaya2012@mail.ru; orcid.org/0000-0003-4309-5831.
Адрес: 634050, Россия, Томск, ул. Московский тракт, д. 2.
Романова Анастасия Александровна, студент 3 курса лечебного факультета ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. E-mail: doch.aleksandraromanova@gmail.com.
Адрес: 634050, Россия, Томск, ул. Московский тракт, 2.
Логвинов Сергей Валентинович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой гистологии, эмбриологии и цитологии, проректор по учебной работе ФГБОУ ВО СибГМУ.
Минздрава России. Тел.: +7 (3822) 901-101 доб. 1929. E-mail: s_logvinov@mail.ru; orcid.org/0000-0002-9876-6957.
Адрес: 634050, Россия, Томск, ул. Московский тракт, 2.

Для цитирования: Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А., Романова А.А., Логвинов С.В. МикроРНК и преждевременная овариальная недостаточность.
Акушерство и гинекология. 2020; 1: 40-6.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.1.40-46

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.