Мезенхимальная дисплазия плаценты (МДП) (placental mesenchymal dysplasia) относится к редким аномалиям плацентарных сосудов. Впервые она была описана в 1991 г. G. Moscoso и соавт. [28] как гиперплазия стволовых ворсин в двух наблюдениях последов у беременных с высоким уровнем плазменного α-фетопротеина, крупной плацентой и УЗ-признаками частичного пузырного заноса. На плодной поверхности плаценты имелось множество аневризматически расширенных сосудов, а в субхориальной зоне — расширенные стволовые ворсины, заполненные прозрачным студенистым веществом. Однако при гистологическом исследовании признаки частичного пузырного заноса в виде пролиферации трофобласта отсутствовали. В последующем для описания данного заболевания использовались следующие термины: плацентомегалия с массивным отеком стволовых ворсин, псевдопузырный занос [30], мезенхимальная гиперплазия плаценты [22].
Истинная частота МДП неизвестна. Прежде всего это связано с малой изученностью данного заболевания и терминологической путаницей. Многие патологи вообще не знакомы с подобным поражением плаценты. По данным Медицинского центра Осаки, частота МДП составляет 0,02% [2]. F.J. Paradinas и соавт. [30] сообщают о том, что МДП выявляется в 1 из 500 наблюдений, подозрительных на развитие пузырного заноса.
Причина развития МДП, к сожалению, не установлена. Некоторые авторы [29, 30] полагают, что она представляет собой врожденную мальформацию мезодермы. Эта теория основана на частом сочетании мезенхимальной гиперплазии стволовых ворсин с другими мезенхимальными пролиферативными заболеваниями плаценты, такими как хорангиомы и расширение хорионических сосудов, а также с гемангиомами плода. Кроме того, расширенные стволовые ворсины при МДП содержат кислые мукополисахариды, идентичные таковым в соединительной ткани нормальной хориальной мезодермы [10].
Достаточно часто (до 23% наблюдений) МДП сочетается с внутриутробной задержкой роста плода и синдромом Беквита—Видемана [12]. Последний характеризуется макросомией, макроглоссией, висцеромегалией, гемигипертрофией, врожденными дефектами брюшной стенки, адренокортикальной цитомегалией, недоразвитием мозгового слоя почек, гипогликемией, а также высокой частотой развития у детей карциномы надпочечников, нефробластомы, гепатобластомы и рабдомиосаркомы [9]. Считается, что МДП и синдром Беквита—Видемана представляют собой широкий спектр фенотипических изменений общей этиологии, на одной стороне которого находится МДП с изменениями, затрагивающими только плаценту, а на другом — синдром Беквита—Видемана, при котором поражены плацента и плод. Установлено, что к развитию синдрома Беквита—Видемана приводит аномальная экспрессия или нарушение функции одного или более импринтных генов в участке 11p15.5 (так называемые кандидатные гены синдрома Беквита—Видемана) [25, 30].
К.A. Kaiser-Roger и соавт. [18] предполагают, что причиной развития МДП является мозаицизм генов, наследуемых как по линии отца, так и по мнению обоих родителей. Авторы подтверждают это тем, что в тканях плаценты ими были выделены две различные клеточные линии. Одна из них, андрогенетическая, возникает в результате эндоредупликации гаплоидного отцовского генома, а другая — в результате объединения гаплоидных отцовского и материнского геномов. К аномальным клеткам андрогенетической линии относят клетки хорионической мезодермы, оболочек и плацентарных сосудов. Генотип клеток трофобласта при этом не изменен. Вышесказанное объясняет отсутствие аномальной пролиферации трофобласта при МДП в отличие от пузырного заноса, при котором аномальные андрогенетические клетки обнаруживаются среди клеток трофобласта.
По данным M.C. Cohen [12], МДП встречается в 3,6 раза чаще у детей женского пола. Подобная особенность позволила предположить связь заболевания с х-хромосомой [2], хотя механизм такой связи не доказан. Преобладание плодов женского пола объясняется и андрогенетическим мозаицизмом. Так как клетки андрогенетической линии возникают в результате удвоения гаплоидного отцовского генотипа, то их генотип будет 46 хх, потому что генотип 46 YY не совместим с жизнью [18]. Но поскольку МДП встречается и у плодов мужского пола, то причины заболевания, скорее всего, гетерогенны.
МДП характеризуется избыточным ростом тканей плаценты. Механизмы этого роста выяснены лишь частично. Считается, что к избыточному росту тканей плаценты ведет дефект генов, контролирующих клеточный цикл. Так, C.P. Chen и соавт. [10], исследуя ДНК плода и клеток разных частей плаценты в двух наблюдениях МДП, подтвердили генетическую идентичность клеток хорангиомы, пузырьковидных ворсин и плода.
Бóльшая часть информации о молекулярно-генетических механизмах развития МДП получена в ходе исследований синдрома Беквита—Видемана. Группа генов, вовлеченных в развитие синдрома Беквита—Видемана, выявлена в участке хромосомы 11p15.5, при этом один или несколько генов этой группы дефектны [33]. Ведущая роль принадлежит генам CDKN1C (p57KIP2), H19, IGF-II, и KVLQT. Геномный импринтинг данных генов зависит от того, кто из родителей передал ребенку определенный аллель гена [31].
Ген CDKN1C (p57KIP2) экспрессируется материнской хромосомой, тогда как его аллель в хромосоме отца не участвует в транскрипции [27]. Данный ген принадлежит семейству генов-регуляторов клеточного цикла и кодирует синтез циклинзависимого ингибитора киназы. Механизм влияния CDKN1C на развитие МДП заключается в инактивации гена с последующими нарушениями подавления клеточного цикла и избыточной пролиферации [5].
Ген инсулиноподобного фактора роста II (IGFII), транскрипционно-активной аллелью которого является отцовская, кодирует синтез специфического для плода фактора роста [14]. Аномалии гена IGF-II или гена, кодирующего синтез рецептора IGF-II, ведут к избыточному синтезу данного фактора роста и, соответственно, избыточному росту тканей плаценты [23]. Установлено, что гиперпродукция IGF-II связана с отсутствием супрессии материнского аллеля гена или с наличием двух копий гена в отцовской хромосоме [30]. Считается, что IGF-II и CDKN1C оказывают реципрокное влияние на одни и те же механизмы регуляции клеточного цикла. Повышение активности IGF-II или снижение активности CDKN1C ведет к одному и тому же результату: избыточному росту тканей [36].
Определенная роль отводится и сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF), ген которого расположен в х-хромосоме. VEGF взаимодействует с тирозинкиназными рецепторами, расположенными на поверхности эндотелиоцитов. А Flt-4, тирозинкиназный рецептор, экспрессируемый эндотелиоцитами плаценты, взаимодействует с VEGF-C и из-за структурного сходства факторов — с VEGF-D [17, 35]. Подобное взаимодействие ведет к усилению ангиогенеза и может играть роль в развитии сосудистых мальформаций, типичных для МДП.
Говоря о клинических проявлениях МДП, следует отметить отсутствие патогномоничных симптомов. В большинстве наблюдений МДП обнаруживается при проведении беременным плановой или выполняемой по поводу других заболеваний ультрасонографии.
Ультразвуковые признаки МДП сходны с таковыми при частичном пузырном заносе: увеличение толщины плаценты с наличием гипоэхогенных зон в виде «участков, изъеденных молью» [28]. Дифференциальную диагностику при подозрении на МДП следует также проводить с хориоангиомами и субхориальными гематомами. В последних случаях изменения плаценты носят не такой диффузный характер, как при МДП, а кистозные участки локализуются в поверхностных зонах плацентарной паренхимы [15]. В некоторых наблюдениях в ткани плаценты могут определяться анэхогенные зоны небольшого размера, которые, однако, не имеют клинического значения [19]. Однако в случае диффузной распространенности процесса необходим тщательный мониторинг течения беременности. В первой половине беременности аномалий хорионических сосудов, как правило, не наблюдается. По мере увеличения срока беременности при МДП отмечается перемещение кистозных полостей ближе к хорионической площадке, а также расширение сосудов (артерий и вен) с развитием аневризм. Таким образом, выявление при УЗИ крупной кистозно-измененной плаценты и нормально сформированного плода должно расцениваться как подозрение на МДП.
При лабораторных исследованиях может определяться высокий уровень плазменного α-фетопротеина, что, видимо, связано с его высоким содержанием в крови плода. Считается, что увеличение площади фетоплацентарного барьера в результате увеличения объема плаценты и количества сосудов стволовых ворсин может вести к высокому уровню транспорта α-фетопротеина из крови плода в кровоток матери [28]. Уровень хорионического гонадотропина β остается в пределах нормы или медленно повышается с увеличением срока беременности, однако быстро возвращается к нормальным значениям после родов [12, 30]. На поздних сроках типичными проявлениями МДП являются внутриутробная задержка роста или гибель плода. Кроме того, МДП может проявляться многоводием, в частности при сочетании с синдромом Беквита—Видемана. Во многих случаях МДП остается нераспознанной в течение всей беременности и выявляется только при исследовании последа после родов.
При макроскопическом исследовании плацента обычно имеет очень крупные размеры для данного срока беременности. По данным M.C. Cohen [12], более чем в 90% наблюдений масса плаценты превышает 90 центилей. При этом изменения плаценты при МДП зависят от срока беременности. Так, в III триместре МДП характеризуется аневризматически расширенными и извилистыми сосудами хорионической площадки. Их диаметр может достигать 2,5 см, и в большинстве случаев они аномально ветвятся [30]. В просвете сосудов хорионической площадки встречаются тромбы, а стенка сосудов может иметь разрывы, результатом которых становятся субамниотические кровоизлияния, ведущие к задержке роста плода [21, 30]. Как в ранние, так и в поздние сроки беременности в паренхиме плаценты при МДП могут определяться бледные рыхлые участки с выраженными стволовыми ворсинами и множественными кистами, расположенными перпендикулярно к хорионической площадке [12]. Подобные кисты диаметром 0,3—2,5 см напоминают грозди винограда и сходны с таковыми при пузырном заносе [21].
При сроке беременности менее 20 нед сосуды хорионической площадки не изменены, а описанные выше аномальные участки плохо различимы. Это позволяет предположить, что формирование сосудистых мальформаций при МДП происходит вторично в ответ на неполноценное кровоснабжение и васкуляризацию диспластичных ворсин [16]. По мере увеличения срока беременности извитые и переполненные кровью сосуды все больше напоминают серовато-белые или темно-красные червеобразные структуры, более выраженные в субхориальной зоне рядом с плодной поверхностью плаценты [24].
В ряде наблюдений при МДП выявляются аномалии пупочного канатика: краевое или оболочечное прикрепление, извитость, аномально длинная пуповина, единственная пупочная артерия [8]. Кроме того, могут встречаться амниотические перетяжки [34].
Несмотря на сходство макроскопических проявлений МДП и пузырного заноса, гистологическая их картина различна. Микроскопические изменения при МДП также зависит от срока беременности. На ранних сроках беременности изменения ворсин еще не выражены, лишь в стволовых ворсинах выявляются расширенные полости малого размера, окруженные плохо развитой миксоматозной стромой с небольшими сосудами, расположенными непосредственно под трофобластом. Стволовые ворсины расширены как на ранних, так и на поздних сроках беременности, а их диаметр может превышать нормальный в10 раз и более. В центральных зонах таких расширенных ворсин расположены полости, заполненные желеобразной массой, а в периферических участках локализуются сосуды с фибромышечной дисплазией стенки [29]. Число таких сосудов возрастает по мере увеличения срока беременности, а в их стенке могут определяться очаги фибриноидного некроза и дегенеративные изменения.
Независимо от срока беременности строма стволовых ворсин при МДП обеднена соединительнотканными волокнами, но богата фибробластами и содержит очаги миксоидной дегенерации и отложения фибрина [21, 29]. Терминальные ворсины при МДП характеризуются гиперклеточностью и фиброзом стромы [2, 24]. При этом вокруг расширенных стволовых ворсин обычно выявляются как нормальные, так и отечные вторичные и третичные ворсины [2, 12]. Сосуды в отечных ворсинах могут быть неизмененными, формировать хорангиоматозно- или миксомоангиоматозно-подобные структуры, кроме того, может отмечаться снижение числа сосудов и облитерация их просвета [12, 24].
В III триместре в плаценте определяются расширенные толстостенные сосуды хорионической площадки с признаками фибромышечной гиперплазии, а также свежие или организованные тромбы, частично или полностью закрывающие просвет этих сосудов [20]. Тромбы могут обнаруживаться как в венах, так ив артериях хорионической площадки. Значительное расширение этих сосудов вызывает деформацию их стенки и нарушение тока крови, что ведет к повреждениям эндотелиоцитов и тромбозу [21].
При МДП могут также наблюдаться единичные хорангиомы [8]. В редких случаях определяются очаги внекостномозгового гемопоэза. Ядросодержащие предшественники эритроцитов наблюдаются преимущественно в участках хорангиоза или хорангиом, причем на сроках беременности, когда такие клетки не должны еще определяться в сосудах плода. Подобные изменения возникают в результате гипоксии [30]. В некоторых случаях при МДП развиваются кровоизлияния в ворсины [2].
Следует подчеркнуть, что важной особенностью микроскопической картины МДП является отсутствие пролиферации клеток трофобласта, стромальных включений трофобласта, а также вдавлений и дефектов на поверхности ворсин, характерных для пузырного заноса [21, 26].
При иммуногистохимических исследованиях МДП клетки стромы стволовых ворсин характеризуются положительной реакцией на виментин и десмин и отрицательной — на α-гладкомышечный актин [29]. То есть при МДП стромальные клетки ворсин на любом сроке беременности обладают иммуногистохимическими характеристиками фибробластов [4]. При нормальном же течении беременности стромальные клетки ворсин начинают экспрессировать виментин и десмин в конце 2-го месяца гестации, и на этой стадии они называются ретикулярными клетками или фибробластами. В дальнейшем по мере дифференцировки эти фибробласты начинают экспрессировать α-гладкомышечный актин и таким образом становятся миофибробластами.
Основное вещество соединительной ткани при МДП содержит кислые мукополисахариды, что подтверждается окрашиванием альциановым синим [29]. Последний окрашивает и вакуоли в цитоплазме макрофагов стромы ворсин [28].
Одним из потенциальных маркеров, позволяющих провести дифференциальную диагностику между МДП и пузырным заносом, является белок p57KIP2. D.H. Castrillon и соавт. [7] использовали его для дифференциальной диагностики между тканями нормальной плаценты, остатками плодного яйца при спонтанных абортах, а также частичным и полным пузырным заносом. При иммуногистохимическом исследовании во всех наблюдениях МДП выявлено отсутствие экспрессии p57 в стромальных клетках ворсин [1].
Цитогенетическими методами установлено, что в большинстве наблюдений МДП клетки имели диплоидный женский кариотип (46, XX), при частичном пузырном заносе клетки триплоидны [24]. За редким исключением при МДП отсутствуют грубые хромосомные аномалии [20]. Лишь в единичных наблюдениях МДП были выявлены трисомия по 13-й паре, синдром Клайнфелтера (47, XXY), триплоидия (69, XXX) и 46, XXp — [2, 12].
Основным заболеванием, с которым следует проводить дифференциальную диагностику МДП, является пузырный занос, поскольку неверная диагностика последнего может повлечь за собой прерывание беременности. Другими заболеваниями, которые необходимо дифференцировать с МДП, являются частичный гидатиформный пузырный занос, двойня с полным пузырным заносом, спонтанный аборт с гидропическими изменениями, ограниченный плацентарный мозаицизм. В отличие от частичного пузырного заноса МДП характеризуется клетками с диплоидными ядрами, а также отсутствием пролиферации трофобласта и трофобластными включениями в строме. В наблюдениях двойни с полным пузырным заносом в стволовых ворсинах отсутствуют типичные для МДП вышеописанные изменения сосудов, хотя кариотип клеток плода может быть и диплоидным. Полный гидатиформный пузырный занос характеризуется высоким уровнем экспрессии IGF-II и отсутствием экспрессии p57KIP2 [11]. При спонтанных абортах с гидропическими изменениями плаценты в паренхиме последней также может наблюдаться формирование кист, что может приводить к ошибочной диагностике МДП. Однако эти кисты обычно небольших размеров и никогда не распространяются диффузно. При гистологическом исследовании в них отсутствуют типичные признаки МДП. При УЗИ в наблюдениях ограниченного плацентарного мозаицизма могут обнаруживаться кистозно-измененные ворсины, однако кариотипирование тканей плода и плаценты позволяет провести дифференциальную диагностику [3].
Говоря об осложнениях МДП, следует отметить, что приблизительно в четверти наблюдений она сочетается с синдромом Беквита—Видемана. В связи с этим осложнения МДП по своей сути являются осложнениями или проявлениями данного синдрома. Так, описываемая при МДП гиперинсулинемическая гипергликемия новорожденного является вторичной по отношению к гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы, характерной для синдрома Беквита—Видемана [13].
Тем не менее, наиболее частыми осложнениями МДП являются преждевременные роды, задержка роста и внутриутробная смерть плода [21, 29]. Задержка внутриутробного роста плода встречается в половине наблюдений МДП, не связанных с синдромом Беквита—Видемана. Масса большинства из них при рождении составляла менее 5 центилей. Основными причинами задержки развития плода при МДП, видимо, являются шунтирование крови в участках сосудистых мальформаций стволовых ворсин и/или тромбоз сосудов стволовых ворсин, приводящие к гипоперфузии и гипоксии тканей плода [21]. Внутриутробная гибель плода наблюдается приблизительно в 40% всех наблюдений МДП, при этом большинство погибших плодов были без признаков задержки внутриутробного развития [32].
При сочетании МДП схорангиомой уплода гораздо чаще выявляются анемия и тромбоцитопения, обусловленные микроангиопатической гемолитической анемией при аномальном шунтировании крови [4]. Кроме того, в литературе имеются отдельные описания МДП, осложнившейся врожденной гиперплазией коры надпочечников, сосудистыми мальформациями кожи, мезенхимальной гамартомой печени [6]. По мнению большинства авторов [15, 16], дефекты плацентарной и эмбриональной мезодермы имеют общие причины и патогенез.
Материнские осложнения при МДП встречаются значительно реже. При этом описанные при МДП наблюдения гестоза являются, скорее всего, не осложнением, а сопутствующим заболеванием. Макроглоссия и другие проявления синдрома Беквита—Видемана, вызывающие расстройства акта глотания плода, могут приводить к развитию полигидрамниоза [13]. Однако следует отметить, что в 15% наблюдений МДП носит семейный характер и теоретически существует шанс развития МДП при повторных беременностях [31].
Таким образом, МДП является редким заболеванием, основными признаками которого являются плацентомегалия с большим количеством кист в виде виноградной грозди, которые при ультразвуковом и макроскопическом исследовании напоминают картину частичного пузырного заноса.
