Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода
Цель. Изучить профиль метилирования ДНК в плаценте при задержке роста плода. Материалы и методы. В ходе исследования было изучено 38 образцов плацент, полученных от пациенток после самопроизвольных и оперативных родов. Женщины были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 18 пациенток с подтвержденным диагнозом задержки роста плода, 2-ю группу – 20 пациенток с физиологическим течением беременности. Выделение ДНК из тканей проводилось с использованием колонок «К-сорб» («Синтол», Россия). Далее проводились бисульфитная конверсия и полимеразная цепная реакция с праймерами к фрагменту островка метилирования изучаемых генов. Уровень метилирования определяли с помощью анализа кривых плавления с высоким разрешением (methylation-specific high resolution melts, MSHRM) с использованием программного обеспечения Precision Melt Analysis Software (BioRad, США). Результаты. Выявлено, что относительный уровень метилирования гена TLR2 в плацентах с задержкой роста плода достоверно ниже по сравнению с группой с физиологическим течением беременности (р=0,01). Изучение метилирования импринтинг-контролирующей области (ICR) IGF2/H19 также показало достоверное снижение относительного уровня метилирования в плацентах с задержкой роста плода по сравнению с группой сравнения (p<0,001). Заключение. Полученные результаты указывают на роль метилирования гена TLR2 и импринтинг-контролирующей области (ICR) IGF2/H19 в формировании задержки роста плода и перспективность дальнейшего изучения уровня метилирования данных генов в других биологических субстратах с целью разработки новых методов диагностики.Хачатрян З.В., Кан Н.Е., Красный А.М., Садекова А.А., Куревлев С.В., Тютюнник В.Л.
Ключевые слова
задержка роста плода
эпигенетика
метилирование ДНК
плацента
Список литературы
- Barker D.J.P., Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet. 1986; 10, 1(8489): 1077–81. doi: 10.1016/s0140-6736(86)91340-1
- Kwon E.J., Kim Y.J. What is fetal programming: a lifetime health is under the control of in utero health. Obstet Gynecol Sci. 2017; 60(6): 506–19. doi: 10.5468/ogs.2017.60.6.506
- Hales C.N., Barker D.J.P. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Int J Epidemiol. 2013; 42(5): 1215–22 doi: 10.1093/ije/dyt133
Дегтярева Е.И., Григорян О.Р., Волеводз Н.Н., Андреева Е.Н., Клименченко Н.И., Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Сухих Г.Т. Роль импринтинга генов при внутриутробной задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2015; 12: 5–10.
- Marciniak A., Patro-Małysza J., Kimber-Trojnar Ż., Marciniak B., Oleszczuk J., Leszczyńska-Gorzelak B. Fetal programming of the metabolic syndrome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2017; 56(2):133–8. doi: 10.1016/j.tjog.2017.01.001
- Menendez-Castro C., Rascher W., Hartner A. Intrauterine growth restriction - impact on cardiovascular diseases later in life. Mol Cell Pediatr. 2018; 5(1): 4. doi: 10.1186/s40348-018-0082-5
- Faa G., Manchia M., Pintus R., Gerosa C., Marcialis M.A.,Fanos V. Fetal programming of neuropsychiatric disorders.Birth Defects Res C Embryo Today. 2016; 108(3): 207–223. doi: 10.1002/bdrc.21139
- Feil R., Fraga M.F. Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications. Nat Rev Genet. 2012;13(2): 97–109. doi: 10.1038/nrg3142.
- Manolio T. A., Collins F.S., Cox N.J., Goldstein D.B., Hindorff L.A., Hunter D.J. et al. Finding the missing heritability of complex diseases.Nature. 2009; 461(7265): 747–53. doi: 10.1038/nature08494
- Salam R.A., Das J.K., Bhutta Z.A. Impact of intrauterine growth restriction on long-term health. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(3): 249–54. doi: 10.1097/MCO.0000000000000051
- Chen P.Y., Ganguly A., Rubbi L., Orozco L.D., Morselli M., Ashraf D., et al. Intrauterine calorie restriction affects placental DNA methylation and gene expression. Physiol Genomics. 2013; 45(14): 565–76. doi: 10.1152/physiolgenomics.00034.2013
- Banister C.E., Koestler D.C., Maccani M.A., Padbury J.F., Houseman E.A., Marsit C.J. Infant growth restriction is associated with distinct patterns of DNA methylation in human placentas. Epigenetics. 2011; 6(7): 920–7. doi: 10.4161/epi.6.7.16079
- Vaiman D. Genes, epigenetics and miRNA regulation in the placenta. Placenta. 2017; 52:127–33. doi: 10.1016/j.placenta.2016.12.026
- Marsit C.J. Placental epigenetics in children’s environmental health. Semin Reprod Med. 2016; 34(1): 36–41. doi:10.1055/s-0035-1570028
- Lillycrop K.A., Burdge G.C. Environmental challenge, epigenetic plasticity and the induction of altered phenotypes in mammals. Epigenomics. 2014; 6(6): 623–36. doi: 10.2217/epi.14.51
- Nelissen E.C.M., van Montfoort A.P., Dumoulin J.C., Evers J.L. Epigenetics and the placenta. Hum Reprod Update. 2011;17(3): 397–417. doi: 10.1093/humupd/dmq052
- Moore L.D., Le T., Fan G. DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology. 2013; 38(1): 23–38. doi: 10.1038/npp.2012.112
- Wojdacz T.K., Dobrovic A., Hansen L.L. Methylation-sensitive high-resolution melting. Nat Protoc. 2008 3(12):1903–8. doi: 10.1093/nar/gkm013
Красный А.М., Садекова А.А., Волгина Н.Е., Машаева Р.И., Кометова В.В., Хабас Г.Н., Голицына Ю.С., Носова Ю.В., Оводенко Д.Л. Исследование уровня метилирования гена RASSF1 в плазме и опухоли при раке эндометрия. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019; 2: 223–7.
- Ma Y., Krikun G., Abrahams V.M., Mor G., Guller S. Cell type-specific expression and function of toll-like receptors 2 and 4 in human placenta: implications in fetal infection. Placenta. 2007; 28(10): 1024–31. doi: 10.1016/j.placenta.2007.05.003
- Erboga M., Kanter M. Trophoblast cell proliferation and apoptosis in placental development during early gestation period in rats. Anal Quant Cytopathol Histpathol. 2015; 37(5): 286–94.
- Koga K., Aldo P.B., Mor G. Toll‐like receptors and pregnancy: trophoblast as modulators of the immune response. J Obstet Gynaecol Res. 2009; 35(2): 191–202. doi: 10.1111/j.1447-0756.2008.00963.x
- Abrahams V.M., Bole-Aldo P., Kim Y.M., Straszewski-Chavez S.L., Chaiworapongsa T., Romero R., et al. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by TLRs. J Immunol. 2004; 173(7): 4286–96. doi: 10.4049/jimmunol.173.7.4286
- Silva J.F., Ocarino N.M., Serakides R. Spatiotemporal expression profile of proteases and immunological, angiogenic, hormonal and apoptotic mediators in rat placenta before and during intrauterine trophoblast migration. Reprod Fertil Dev. 2017; 29(9): 1774–86. doi:10.1071/RD16280
- Tycko B. Imprinted genes in placental growth and obstetric disorders. Cytogenet Genome Res. 2006; 113(1–4): 271–8. doi: 10.1159/000090842
- John R.M. Imprinted genes and the regulation of placental endocrine function: Pregnancy and beyond. Placenta. 2017; 56: 86–90. doi: 10.1016/j.placenta.2017.01.099
- Christians J.K., Leavey K., Cox B.J. Associations between imprinted gene expression in the placenta, human fetal growth and preeclampsia. Biol Lett. 2017;13(11): pii: 20170643.doi: 10.1098/rsbl.2017.0643
- Bartholdi D., Krajewska-Walasek M., Ounap K., Gaspar H., Chrzanowska K.H., Ilyana H. et al. Epigenetic mutations of the imprinted IGF2-H19 domain in Silver–Russell syndrome (SRS): results from a large cohort of patients with SRS and SRS-like phenotypes. J Med Genet. 2009; 46(3): 192–7. doi: 10.1136/jmg.2008.061820
- Du M., Zhou W., Beatty L.G., Weksberg R., Sadowski P.D., et al. The KCNQ1OT1 promoter, a key regulator of genomic imprinting in human chromosome 11p15. 5. Genomics. 2004; 84(2): 288–300. DOI: 10.1016/j.ygeno.2004.03.008
- Koukoura O., Sifakis S., Soufla G., Zaravinos A., Apostolidou S., Jones A., et al. Loss of imprinting and aberrant methylation of IGF2 in placentas from pregnancies complicated with fetal growth restriction. Int J Mol Med. 2011; 28(4): 481–7. doi: 10.3892/ijmm.2011.754.
- Tabano S., Colapietro P., Cetin I., Grati F.R., Zanutto S., Mandò C., Antonazzo P. et al. Epigenetic modulation of the IGF2/H19 imprinted domain in human embryonic and extra-embryonic compartments and its possible role in fetal growth restriction. Epigenetics. 2010; 5(4): 313–24. DOI: 10.4161/epi.5.4.11637
- Xiao X., Zhao Y., Jin R., Chen J., Wang X., et al. Fetal growth restriction and methylation of growth-related genes in the placenta. Epigenomics. 2016; 8(1): 33–42. doi: 10.2217/epi.15.101.
- St-Pierre J., Hivert M.F., Perron P., Poirier P., Guay S.P., Brisson D., et al. IGF2 DNA methylation is a modulator of newborn’s fetal growth and development. Epigenetics. 2012; 7(10): 1125–32. doi: 10.4161/epi.21855.
Поступила 20.06.2019
Принята в печать 21.06.2019
Об авторах / Для корреспонденции
Хачатрян Зарине Варужановна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологииим. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (909)656-2456. E-mail: z.v.khachatryan@gmail.com
Адрес:117997 Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4.
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., профессор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (926)220-86-55. E-mail: kan-med@mail.ru. Researcher ID B-2370-2015. ORCID ID 0000-0001-5087-5946
Адрес: 117997 Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4.
Красный Алексей Михайлович, к.б.н., заведующий лабораторией цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; старший научный сотрудник лаборатории эволюционной биологии развития ФГБУН «Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова» РАН. Тел.: +7 (495)438-22-72. E-mail: alexred@list.ru.
Адрес: 119334 Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 26.
Садекова Алсу Амировна, к.б.н., научный сотрудник лаборатории цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (495)438-22-72. E-mail: a_sadekova@oparina4.ru.
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Куревлев Сергей Владимирович, младший научный сотрудник лаборатории цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (985)693-66-33. E-mail: s_kurevlev@oparina4.ru
Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., профессор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (903)969-50-41. E-mail: tioutiounnik@mail.ru. Researcher ID B-2364-2015.ORCID ID 0000-0002-5830-5099.
117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Для цитирования: Хачатрян З.В., Кан Н.Е., Красный А.М., Садекова А.А., Куревлев С.В., Тютюнник В.Л. Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода.
Акушерство и гинекология. 2019; 12:54-8.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.12.54-58