Высокоэффективный метод предохранения от нежеланной беременности – комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – обладает множеством положительных качеств, в числе которых контроль менструального цикла, снижение менструальной кровопотери, устранение дисменореи, лечение андрогензависимых дермопатий, проявлений предменструального синдрома и другие позитивные терапевтические и профилактические свойства [1]. Но как и любому другому вмешательству, гормональной контрацепции присущи свои недостатки, и главным недостатком КОК, как и парентерально применяемых комбинированных препаратов, признается небольшое достоверное повышение риска тромбоэмболических осложнений. Поскольку КОК крайне редко применяют для лечения угрожающих жизни состояний, их назначение всегда должно происходить в условиях строгого взвешивания соотношения пользы и риска, причем польза, вытекающая от предотвращения нежеланной беременности, принимается во внимание в первую очередь. Специфику воздействия прогестинов, входящих в состав КОК, можно использовать для получения дополнительных лечебных преимуществ, но одновременно следует помнить о рисках, которые хотя и встречаются в абсолютных числах весьма редко [2], но в сознании общественности, в том числе медицинской, занимают порой неадекватно высокое место. Психологию этого явления легко понять: КОК назначают молодым здоровым женщинам, и внезапное тромботическое осложнение, вне зависимости от его исхода, всегда становится трагедией. В этой связи закономерно возникают вопросы как об оценке исходного статуса здоровья женщин, принимающих КОК, так и о тромботическом потенциале самих контрацептивов. Только зная ответы на эти два вопроса, мы можем надеяться, что индивидуальный подбор противозачаточного средства реально позволит соблюсти баланс эффективности и безопасности.
Рассматривая риски тромботических осложнений у женщин, использующих контрацепцию, надо принимать во внимание не только вызывающую непреходящий интерес проблему венозной тромбоэмболии (ВТЭ), но и менее обсуждаемую проблему артериального тромбоза, тем более что сегодня стала очевидной связь этих видов тромбоза в контексте повышения их риска [3]. В совокупности острые эксцессы, вызванные артериальным и венозным тромбозом у пользователей КОК, оцениваются как 6–9,9 инцидентов на 10 000 женщин в год [4]. У женщин, принимающих комбинированные контрацептивы, отмечено двукратное повышение риска ишемического инсульта, в то время как риск геморрагического инсульта не меняется [5–7]. В целом инсульт редко встречается у женщин в детородном возрасте (1 случай на 10 000 в год). Таким же редким событием у молодых женщин является инфаркт миокарда, и применение КОК здоровыми некурящими женщинами не повышает его риск вплоть до менопаузы [5, 7]. Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) – тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии среди населения в целом низкий (1 на 10 000), но при приеме КОК он повышается до 3 на 10 000 [8]. Однако это трехкратное повышение несоизмеримо с 5–10-кратным увеличением риска ВТЭ во время беременности, а также в течение 6 недель после родов, когда вероятность венозной тромбоэмболии вырастает в 16—84 раза [9].
Известно, что степень повышения риска тромботических осложнений у женщин зависит от многих факторов, сходных и различающихся для отдельных форм тромбозов [10]. Риск и артериальных, и венозных осложнений возрастает при наследственной предрасположенности к тромбозам, в частности у носительниц мутации V фактора Лейдена и/или гена протромбина [11], но в гораздо большей степени для ВТЭ, по сравнению с артериальным тромбозом. В любом случае, если в семейной истории есть указания на тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) или инсульт/инфаркт в молодом возрасте, имеет смысл провести обследование женщины для исключения лейденской мутации и других форм тромбофилии, а в случае обнаружения этих дефектов отдать предпочтение чисто прогестагенной контрацепции, применение которой не связано с повышением риска тромбоэмболических осложнений [12]. Клинически значимые мутации, наличие которых несовместимо с приемом комбинированных гормональных контрацептивов, указаны в руководствах «Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции», выпущенных ВОЗ и национальными обществами акушеров-гинекологов.
Возраст также является фактором, увеличивающим риск любого тромбоза [10]. Например, для ВТЭ ежегодный риск негативных событий у женщин младше 40 лет составляет 1 на 10 000, в 60–69 лет – 1 на 1000, а у женщин старше 80 лет – 1 на 100. Аналогичная тенденция характеризует артериальный тромбоз, и, по-видимому, возраст является единственным фактором риска, имеющим сходное значение для обоих видов сосудистых осложнений. Напротив, курение, избыточный вес и дислипидемия хотя и рассматриваются с позиций общего негативного влияния на сосуды и свертывание крови [13, 14], их значимость в реализации артериальных или венозных тромбозов существенно различается. Так, исследования случай-контроль выявили ассоциацию между венозным тромбозом и дислипидемией и/или курением [15], но когортные исследования не подтвердили эти наблюдения [16], в то время как связь перечисленных факторов с риском инсульта и инфаркта миокарда очевидна.
Вероятность развития венозной тромбоэмболии дополнительно определяется такими факторами, как варикозная болезнь вен нижних конечностей, наличие злокачественных и других заболеваний, сопровождающихся увеличением свертывания крови. Неподвижность, в том числе вынужденная, поездки на дальние расстояния и длительные авиаперелеты, госпитализация, невольно ограничивающая мобильность, также являются причинами, приводящими к повышению заболеваемости ВТЭ.
Среди эксклюзивных факторов артериального тромбоза упоминаются артериальная гипертензия, гипергомоцистеинемия [9]. Специфическим фактором риска ишемического инсульта является мигрень (в большей степени мигрень с аурой) [17]. Повышение риска инфаркта миокарда наблюдается только у использующих КОК курильщиц в возрасте 35 лет и старше [5, 7], этот риск исчезает после прекращения приема КОК и не оказывает влияния на формирование ишемической болезни сердца в будущем [18].
Таким образом, оценивая вероятность тромбозов, необходимо прежде всего учитывать наличие сопутствующих факторов риска и взвешивать уровень их значимости в каждом индивидуальном случае.
Значимость фактора приема КОК также различается для венозного и артериального тромбозов, как и причины возникновения того или иного вида тромботических осложнений.
Риск ВТЭ, более всего ассоциированный с беременностью и ее окончанием, повышается при использовании гормональной контрацепции в результате той же перестройки системы гемостаза, связанной с повышением концентрации факторов коагуляции и фибриногена, снижением уровня протеина S и увеличением резистентности к активированному протеину С [19].
Риск тромботических осложнений зависит от количественного и качественного состава КОК. Известно, что КОК увеличивают риск ВТЭ в прямой зависимости от дозы этинилэстрадиола (ЭЭ) в своем составе [5]. Но у женщин с тромбофилическими мутациями повышенный риск ВТЭ сохраняется даже при использовании низкодозированных КОК, поэтому выявленные тромбофилические мутации, как и наличие тромбоза глубоких вен или ТЭЛА в анамнезе, являются основанием для отказа от применения эстрогенсодержащих контрацептивов.
Степень риска инсульта также зависит от дозы ЭЭ в составе КОК: повышение от 1,7 до 4,1 отмечается при использовании низкодозированных и высокодозированных контрацептивов. Повышение риска инфаркта миокарда у курящих женщин старше 35 лет прямо зависит от дозы. Прием низкодозированных КОК женщинами младше 35 лет не увеличивает риска инфаркта, так же как и их применение некурящими женщинами вплоть до менопаузы [5, 7].
Влияние типа прогестина на риск тромбоза широко обсуждается в течение последних лет, но окончательной ясности в этом вопросе нет [20]. В соответствии с химической структурой различают несколько групп прогестинов, отличающихся по уровню прогестагенной активности и наличию парциальных эффектов [21]. Производные 19-нортестостерона характеризуются наиболее выраженным прогестагенным действием и слабой андрогенной активностью. Исключение составляет диеногест, который обладает антиандрогенным эффектом, и прогестагенным влиянием, сопоставимым с другими прогестинами. Производные 19-норпрогестерона демонстрируют избирательное прогестагенное действие при отсутствии других значимых эффектов. Производные 17-гидроксипрогестерона обладают прогестагенной активностью и существенным антиандрогенным потенциалом при весьма незначительном глюкокортикоидном действии. Производное 17-ɑ-спиролактона дроспиренон имеет прогестагенный, умеренный антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты. Прогестины можно классифицировать и по принадлежности к различным поколениям, и хотя это чисто историческое подразделение не имеет ничего общего с химическими особенностями или фармакологическими свойствами прогестинов, оно всегда упоминаются в связи с венозной тромбоэмболией.
Прогестины второго поколения, основным представителем которого является левоноргестрел, частота вероятности возникновения ВТЭ при приеме которого в составе КОК относительна низка, служат сегодня инструментом для градации частоты наступления ВТЭ при использовании других комбинированных противозачаточных средств. Впервые вопрос о таком сравнении был поставлен в конце прошлого столетия в связи с обнаруженным некоторыми исследователями факта двукратного повышения риска ВТЭ у женщин, принимающих КОК с прогестинами третьего поколения (дезогестрел и гестоден) [22, 23]. Позже было продемонстрировано, что повышенный риск присущ КОК, содержащим дроспиренон и ципротерона ацетат (ЦПА) [24, 25].
На основании этих исследований был сделан вывод, что тромбогенный эффект эстрогенов модулируется типом прогестина, включенного в КОК. Но дебаты в отношении различий риска ВТЭ при использовании КОК продолжаются [7, 26, 27].
Неоднократно высказывалось мнение, что предпочтение врачей в назначении впервые обратившимся пользователям новых КОК, появляющихся на фармацевтическом рынке, играет злую шутку со всеми участниками процесса: в реализации тромбогенных рисков важен эффект первичного использования. Исключение из анализа случаев ВТЭ, связанных с эффектом первичного использования, дает сравнимую частоту венозного тромбоза у женщин, применяющих разные КОК [28, 29]. Но будучи несомненно ценным в осуществлении методологически правильной научной оценки проблемы, является ли такой подход этичным в ежедневной практике общения врачей с женщинами, впервые предполагающими начать прием КОК?
Принцип использования наиболее безопасного КОК именно для первичного назначения остается одним из самых важных. Конечно, выбирая конкретный препарат, врач должен принять во внимание все особенности здоровья пациентки и ее медицинские потребности. Но в случаях, когда речь идет о применении контрацепции молодой здоровой женщиной, не накопившей груз заболеваний и не имеющей истории беременностей и родов, которая как лакмусовая бумажка высвечивает тромбогенные риски, стоит подумать о назначении КОК, в наименьшей мере скомпрометированного вероятностью возникновения ВТЭ. К таким КОК сегодня относятся препараты, содержащие левоноргестрел, доказавшие наименьшее повышение риска по сравнению с другими комбинациями, и ряд КОК, не участвовавших в «разбирательствах» тромбогенного риска ввиду отсутствия компрометирующего материала. Относительно недавно появившиеся препараты, содержащие эстрадиол, следует, очевидно, исключить из ряда предпочтительных для первичного назначения по той причине, что они более приемлемы в старших возрастных группах. В результате остается еще один вариант КОК, который может быть привлекательным «первым выбором» – низкодозированная комбинация ЭЭ и производного 17-гидроксипрогестерона хлормадинона ацетата (ХМА), КОК-ХМА, ровесник КОК-ЦПА, имеющий столь же долгую историю применения, но не ставший участником тромбоэмболических «скандалов». Исторически ХМА относится к первому или второму поколению прогестинов, но всегда рассматривается несколько обособленно, а иногда совершенно необоснованно относится к последним поколениям. Присутствующий на фармацевтическом рынке более 30 лет ХМА никак нельзя назвать прогестином последнего поколения [30], но его свойства достаточно уникальны для того, чтобы поддерживать интерес к КОК-ХМА на протяжении нескольких десятилетий.
Хлормадинона ацетат присутствует в комбинированным оральном гормональном контрацептиве белара (30 мкг этинилэстрадиола + 2 мг хлормадинона ацетата). Прием этого КОК приносит значительную дополнительную пользу в виде улучшения состояния кожи и качества волос благодаря подтвержденному антиандрогенному действию, снижения болевых ощущений при дисменорее, и других позитивных эффектов, свойственных классу комбинированной гормональной контрацепции. Долговременное наблюдение за женщинами, использовавшими КОК-ХМА, продемонстрировало его хорошую переносимость и высокий уровень безопасности [31].
Комбинация этинилэстрадиола и ХМА подвергалась исследованию в отношении риска тромбоэмболических событий [32]. При оценке ответа системы гемостаза на использование КОК-ХМА было отмечено усиление процессов коагуляции и фибринолиза. Это подтверждает тезис о том, что у предрасположенных женщин существует повышенный риск ВТЭ, свойственный всем КОК. Но через 6 месяцев приема КОК-ХМА все суррогатные лабораторные параметры возвращались к норме. При использовании только ХМА даже у пациенток с высоким уровнем риска ВТЭ частота тромбоэмболических осложнений не повышалась.
Следует также упомянуть, что в ходе исследования ESTHER прогестины – прегнаны продемонстрировали отношение шансов равное 0,9 по наступлению тромбоэмболического события в противоположность прогестинам – норпрегнанам, для которых отношение шансов составило 3,9 [33]. Повышение риска тромбоэмболических событий при использовании норпрегнанов в составе эстроген-прогестагенных комбинаций продемонстрировали и другие исследования, проведенные среди женщин, получающих менопаузальную гормональную терапию [34].
Хлормадинона ацетат является производным прогестерона, относящимся к группе прегнанов.
Анализ данных клинических и неинтервенционных исследований, проведенный европейским институтом лекарственных препаратов ЕМА [35], показал, что вероятность наступления венозной тромбоэмболии, равная 3,35 на 10 000 женщин, принимающих препарат белара, в год, сравнима с препаратами, содержащими левоногестрел и ЭЭ в аналогичной дозировке и ниже, чем у женщин, принимающих низкодозированные КОК с дезогестрелом и гестоденом (5–7 на 10 000 женщин в год). У юных женщин была отмечена тенденция к повышению частоты ВТЭ по сравнению с женщинами, перешагнувшими 18-летний рубеж, что неудивительно, так как среди пациенток моложе 18 лет многие впервые начинают принимать КОК (эффект первичного приема в повышении риска ВТЭ) и часто выбирают КОК белара из-за его антиандрогенного потенциала [36]. Между тем, среди молодых женщин, впервые начинающих использовать контрацепцию с антиандрогенным эффектом чаще оказываются те, кто страдает синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) или метаболическим синдромом, а эти заболевания также повышают риск ВТЭ. Надо отметить, что у всех препаратов, в том числе, содержащих левоногестрел, процент ВТЭ среди новичков оказывается выше, чем среди пациенток, имевших опыт применения контрацепции.
Ожирение, метаболический синдром, СПКЯ, обеспечивающие повышение риска любого тромбоза, связаны с рядом изменений работы биохимической лаборатории организма – печени, среди этих альтераций описана зависимое от ожирения и инсулинорезистентности снижение уровня секреции глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ). И здесь возникает диссонанс в нашем понимании риска, связанного с применением КОК. Некоторое время назад на основании анализа литературных источников был выдвинут постулат о том, что повышение уровня ГСПГ и риск тромбоэмболического события могут быть связаны между собой и вызваны приемом определенных КОК, прежде всего, обладающих антиандрогенным действием. Правда, авторы были осторожны в интерпретации и подчеркивали, что ГСПГ является суррогатным параметром, на основании анализа которого можно делать лишь выводы по аналогии.
Известно, что уровень ГСПГ повышается в результате действия ЭЭ, но степень его прироста зависит от прогестина и максимальна при использовании прогестина с антиандрогенным потенциалом, что отчасти объясняло повышенный риск ВТЭ при использовании КОК, содержащих ЦПА или дроспиренон, по сравнению с КОК, содержащих левоноргестрел [37]. Но ассоциация повышенного уровня ГСПГ с риском наступления тромбоэмболического события, образуется в результате определенного «смещения». Уровень ГСПГ подвержен влиянию одиночного нуклеотидного полиморфизма в гене, кодирующем этот белок, однако, данный полиморфизм не имеет отношения к ВТЭ [38]. Далее, уровень ГСПГ не соотносится с резистентностью активированного белка С. Таким образом, повышенный уровень ГСПГ не является причиной повышенной частоты ВТЭ, и, скорее всего, косвенно отражает общее повышение печеночного биосинтеза, в том числе, повышение синтеза белков свертывания крови, и в таком контексте его можно использовать в виде маркера риска ВТЭ при применении КОК [39]. Повышение секреции исходно сниженного ГСПГ, возникающее при приеме КОК с антиандрогенным прогестином у пациенток с метаболическими нарушениями, сопровождается улучшение обменных компонентов, снижает выраженность гиперандрогенемии, и поэтому не должно интерпретироваться как негативное событие, отражающее увеличение тромбоэмболического риска.
Все вышесказанное о риске негативных событий при использовании разных гормональных комбинаций имеет отношение исключительно к венозному тромбозу. Риск артериального тромбоза (инсульт и инфаркт миокарда) при использовании КОК, по-видимому, не зависит от типа прогестина, входящего в состав препаратов [7]. При расчете индивидуального риска принимаются во внимание такие факторы как курение, артериальная гипертензия и возраст [30].
Риск артериального тромбоза патогенетически зависит от эндотелиальной дисфункции и метаболических нарушений. Поскольку прием КОК сопровождается изменением ряда биохимических показателей, профиль их действия на обмен веществ также следует учитывать при выборе безопасной комбинации.
Низкодозированные КОК мало влияют на уровни липопротеидов, поэтому их протективное действие в отношении атеросклероза маловероятно, но они повышают уровень триглицеридов, что должно рассматриваться в контексте риска. У пациенток с исходно нормальным содержанием триглицеридов этот эффект не имеет значения, но при исходной гипертриглицеридемии назначение КОК нежелательно. Среди тканевых особенностей, сопровождающих прием КОК, рассматривают повышение окислительного потенциала, которое идентифицируется по росту некоторых маркеров окислительного стресса, в том числе перекисного окисления липидов, уровня меди и соотношения меди и цинка, а также снижению концентрации β-каротина [40] и может приводить к развитию окислительного стресса, принимающего непосредственное участие в развитии кардиоваскулярной патологии. Для предотвращения окислительного стресса прием КОК можно сопровождать периодическим приемом антиоксидантов, например, витаминно-минеральных комплексов или фитопрепаратов.
Значимый фактор риска артериального тромбоза – наличие ожирения. Влияние КОК на массу тела остается актуальным вопросом, несмотря на то, что систематизированные обзоры подтвердили отсутствие существенного эффекта их приема в отношении веса. Однако в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) крайне редко ставилась задача оценить динамику объема жировой массы при использовании тех или иных КОК, хотя именно этот фактор является решающим в отношении рисков нарушения здоровья, в том числе тромбозов. Для КОК-ХМА доказана способность редуцировать жировую массу без изменения таких параметров, как общее содержание жидкости, внутриклеточная жидкость и экстрацеллюлярная жидкость [41].
Существуют и другие аргументы в пользу относительной безопасности применения КОК-ХМА. В ходе одного шестимесячного РКИ [42] сравнивались параметры кардиоваскулярного риска у женщин, принимавших КОК с хлормадинона ацетатом или левоноргестрелом. При этом оценивались систолическое и диастолическое артериальное давление, а также параметры функции эндотелия, в том числе, дилатацию плечевой артерии, толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА). В результате было выявлено, что при приеме КОК-ХМА происходит достоверное снижение диастолического давления, как по отношению к исходному значению, так и по сравнению с приемом КОК с левоноргестрелом. У женщин, принимавших КОК с левоноргестрелом, наблюдалось значимое увеличение ТИМ ОСА, в 7,5 раз превышающее при окончании исследования показатель у женщин, использовавших КОК-ХМА, и снижение дилатации, в 3 раза более выраженное по сравнению с участницами, принимавшими КОК-ХМА. Приведенные данные демонстрируют, что параметры эндотелиальной функции, играющей важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, значительно меньше подвергались, если вообще подвергались, воздействию при приеме препаратов, содержащих КОК-ХМА, чем при приеме КОК, содержащих левоноргестрел. Биохимическая подоплека такого эффекта ясна. С позиции функции эндотелия прогестины рассматриваются как субстанции, способные нивелировать благоприятное действие эндогенного эстрадиола на сосудистую стенку, в лучшем случае – не модифицировать эстрогенный эффект. Прогестины, лишенные андрогенной активности или имеющие антиандрогенный потенциал, имеют здесь однозначное преимущество перед производными нортестостерона.
В заключение следует сказать, что все комбинированные гормональные контрацептивы воздействуют на систему гемостаза, увеличивая прокоагулянтную и фибринолитическую активность, в основном в течение первых шести месяцев приема, после чего показатели гемостаза возвращаются к норме. В результате такого ответа свертывающей системы крови реализуется имеющаяся тромбофилическая предрасположенность. Прогнозирование негативных событий при использовании КОК должно базироваться на тщательной оценке анамнеза пациентки с проведением, при необходимости, дополнительного обследования.
Повышение риска тромботических осложнений при приеме комбинированных гормональных контрацептивов, несомненно, существует. Однако, вероятность этих негативных событий при использовании низкодозированных КОК весьма незначительна, и в подавляющем большинстве случаев несопоставима низка по отношению к позитивным профилактическим и лечебным эффектам КОК, а также самой возможности предотвратить наступление нежеланной беременности [43]. Для минимизации тромботического риска необходимо проводить тщательное консультирование всех женщин, планирующих прием КОК, с отбором групп риска и индивидуальной оценкой возможности использования комбинированной гормональной контрацепции в этих группах. Следует подчеркнуть также, что КОК с различными прогестинами могут различаться не только по спектру позитивных эффектов, но и по профилю рисков. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении, но сегодня представляется, что КОК-ХМА можно рассматривать как один из лучших вариантов соблюдения положительного баланса пользы и риска.
