Во многих странах мира ожирением (индекс массы тела >30 кг/м2) страдают более 20% населения. В мире насчитывается около 775 млн людей с ожирением, включая взрослых, детей и подростков [1]. По мнению участников Второй Международной конференции по проблемам питания, прошедшей в 2014 г., вопрос ожирения может коснуться половины населения Земли уже к 2030 г. [2].
Актуальность проблемы избыточного веса привела к тому, что в МКБ 11 пересмотра диагнозом является не только ожирение, но и избыточная масса тела. Избыточный вес выделен в отдельную группу заболеваний эндокринной системы, расстройств питания и нарушения обмена веществ и кодируется 5В60. Ожирение также остается заболеванием и имеет код – 5В61 [3].
Именно ожирение (по данным экспертов ВОЗ) является одним из девяти глобальных факторов риска развития всех злокачественных новообразований [4]. Ожирение занимает третью позицию после возраста и курения [5], увеличивает риск развития не только сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, психических расстройств, но и 13 наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований, по данным Международного Агентства Исследования Рака (МАИР, 2017 г.), в том числе рака молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря и эндометрия [5]. По оценкам экспертов МАИР, заболеваемость злокачественными опухолями, причиной которых являются избыточная масса тела и ожирение, среди женщин составляет 5,4%. Популяционная атрибутивная доля злокачественных новообразований (ЗНО), этиологически связанных с избыточной массой тела, для рака молочной железы (РМЖ) – 9%, рака эндометрия (РЭ) – 34% [6].
Менопаузальный метаболический синдром – это тот же метаболический синдром, но обусловленный развитием гипогонадизма (снижением функции яичников). Менопаузальный метаболический синдром встречается у 40% женщин в постменопаузе и наиболее часто проявляется избыточной массой тела и ожирением.
Менопаузальный переход представляет собой период физиологических изменений, неизбежного снижения уровней половых гормонов по мере приближения женщины к этапу старения репродуктивной системы. Клинические признаки менопаузального перехода у большинства женщин характеризуются вазомоторными симптомами, нарушением сна, депрессией, а также стойкими урогенитальными симптомами. Снижается минеральная плотность костной ткани, развиваются метаболические нарушения и сексуальная дисфункция, повышаются риски развития поздних осложнений климактерического синдрома, что ведет к снижению качества жизни пациенток [7].
Старение и изменение образа жизни, сопровождающиеся снижением энергетического обмена, уменьшением физической активности, приводят к увеличению массы тела у женщин на этапе менопаузального перехода [8].
Менопауза ассоциирована с быстрым увеличением количества жировой ткани и ее перераспределением с периферии в область живота (с гиноидного на андроидный тип), а также снижением костной и мышечной массы. Прибавка массы тела, особенно за счет висцерального жира (вокруг внутренних органов), происходит в первые годы после последней менструации. Прогнозируемо, что в первые 3 года менопаузы масса тела у 80% женщин возрастает на 2,3 кг, у 20% – на 4,5 кг и более, а через 8 лет прибавка может достигнуть 5,5 кг [9].
В работах с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) у женщин, находящихся в постменопаузальном периоде, обнаружено увеличение количества жировых отложений в области туловища. Более того, с помощью компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) продемонстрировано, что у женщин, находящихся в постменопаузе, интраабдоминальных жировых отложений больше по сравнению с женщинами, находящимися в пре- и перименопаузальном периодах. Все эти исследования подтвердили, что менопаузальный переход ассоциирован с накоплением жировой ткани по «центральному» типу. У женщин, находящихся в постменопаузальном периоде, процент жировых отложений в области туловища выше на 36%, интраабдоминальных – на 49% и подкожных в области живота – на 22%. Различия в количестве интраабдоминальных жировых отложений, связанных с менопаузой, сохранялись после реанализа с учетом возраста, массы жировой ткани, тогда как различия в отношении жировых отложений на туловище или количества подкожного жира отсутствовали [10].
А. Genazzani изучил влияние климактерических изменений на массу тела и характер распределения жировой ткани. В исследование были включены 2175 здоровых женщин, которые обратились с клиническими признаками климактерического синдрома. Женщины были распределены на 3 группы: в пременопаузе, в перименопаузе и в постменопаузе. Группу сравнения составили 354 пациентки в постменопаузальном периоде на фоне приема менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Общее количество жировой ткани в организме и характер ее распределения анализировали методом ДЭРА [11].
Индекс массы тела оказался статистически значимо выше у женщин в пери- и постменопаузе по сравнению с женщинами, находящимися в пременопаузе. Также у них было больше жировой ткани в области туловища и рук по сравнению с женщинами в пременопаузе. Напротив, у женщин, находящихся в постменопаузе, получавших МГТ, жировая ткань и ее распределение оставались такими же, как и у женщин соответствующего возраста из группы пременопаузы. В группах женщин, находящихся в пери- и постменопаузальном периоде, наблюдалось перераспределение жировой ткани в сторону центрального, «андроидного» типа, развитию которого в группе сравнения препятствовала применяемая МГТ [11].
Ведущая роль в изменении состава тела и перераспределении жировой ткани, связанных с менопаузой, принадлежит половым гормонам. Дефицит эстрогенов и относительная гиперандрогения являются основными причинами развития центрального ожирения [12, 13].
Эстрогены влияют на метаболизм глюкозы за счет увеличения ее транспорта в клетки. Отсутствие эстрогенов ассоциировано с прогрессирующим снижением стимулируемой глюкозой секреции инсулина и чувствительности к инсулину, с последующим развитием инсулинорезистентности [14].
После наступления менопаузы увеличивается распространенность метаболического синдрома, включающего абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемию и повышение артериального давления. Синдром инсулинорезистентности обычно предшествует развитию сахарного диабета 2 типа и в 2 раза увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий [15].
У женщин с избыточной массой тела и ожирением в период менопаузального перехода и ранней постменопаузы наблюдается увеличение частоты и тяжести вазомоторных симптомов (ВМС), увеличивается риск развития дисфункции мышц тазового дна и заболеваний скелетно-мышечной системы, возрастает спектр сопутствующих заболеваний. При этом снижается физическая активность и ухудшается качество жизни по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Женщины с избыточной массой тела чаще страдают психосоциальными расстройствами, снижающими их самооценку.
При ожирении метаболические нарушения ассоциированы:
- с хроническим воспалением, которое вызывает повреждение ДНК; избыточным синтезом эстрогенов в жировой ткани, связанным с повышенным риском развития таких форм злокачественных опухолей, как рак молочной железы, первый патогенетический вариант рака эндометрия, рак яичника и колоректальный рак; повышенным уровнем инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), которые могут способствовать развитию рака толстой кишки, рака почки и рака эндометрия первого патогенетического варианта; продукцией жировыми клетками адипокинов – гормонов, которые могут стимулировать или ингибировать рост клеток. Например, адипокин (лептин) способствует избыточной клеточной пролиферации и повышает риск развития злокачественной трансформации;
- прямым и косвенным воздействием жировых клеток на регуляторы роста клеток, включая mTOR и активированную протеинкиназу; изменением иммунного ответа, воздействием на бета-систему каппа ядерного фактора и развитием оксидативного стресса. Эти патологические процессы могут привести к развитию онкологических заболеваний [16].
Nelson и соавт. обратили внимание на то, что ожирению зачастую сопутствует гиперхолестеринемия. Исследователи обнаружили, что основной метаболит холестерина, 27-гидроксихолестерин, образующийся при участии фермента CYP27A1, обладает эстрогенподобным действием и способен стимулировать пролиферацию клеток рака молочной железы. Более того, 27-гидроксихолестерин может стимулировать еще один рецептор – LXR (Liver X receptor), принимающий участие в метастазировании клеток РМЖ. CYP27A1 экспрессируется в опухолях молочной железы, причем уровень этого фермента повышается с увеличением степени злокачественности карцином [17, 18].
Ожирение является обоснованным с биологической точки зрения фактором риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), однако механизмы, лежащие в основе взаимосвязи ожирения и ВТЭ, окончательно не изучены. Обнаружена положительная корреляция между уровнем ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и ИМТ. Установлено, что PAI-1 является основным ингибитором фибринолиза, и снижение фибринолитического потенциала плазмы может быть фактором риска развития венозного тромбоза. Снижение фибринолиза, обусловленное высоким уровнем PAI-1, может частично объяснять ассоциацию ВТЭ у женщин с избыточным весом и ожирением. Более того, установлено, что увеличение ИМТ связано с более высокими уровнями протромботических факторов, таких как фибриноген и фактор (F) VII.
Кроме того, сообщалось об увеличении уровня С-реактивного белка у лиц с ожирением и наличием в анамнезе ВТЭ. Помимо влияния на гемостаз и воспаление, ожирение также может оказывать прямое механическое воздействие на область вен, увеличивать внутрибрюшное давление и снижать венозный возврат. Это приводит к венозной гипертензии, варикозному расширению вен и венозному стазу, повышающему риск развития ВТЭ [19].
Данные, полученные в Women’s Healthy Lifestyle Project (проект «Здоровый образ жизни женщин»), однозначно свидетельствуют том, что прибавку массы тела и увеличение окружности талии, а также повышение уровня липидов и других факторов риска развития ССЗ можно предотвратить путем изменения образа жизни у здоровых женщин, находящихся в возрасте наступления менопаузы. Действительно, несмотря на то, что развитие данных изменений с возрастом и наступлением менопаузы неизбежно, физическая активность позволяет уменьшить влияние обоих событий. У женщин с ожирением снижение массы тела позволяет уменьшить выраженность вазомоторных симптомов и снизить риск развития ССЗ, СД 2 типа, недержания мочи, рака молочной железы, рака поджелудочной железы и эндометрия, а также деменции. Таким образом, профилактика увеличения массы тела и гиподинамии, целесообразность здорового питания, ограничение потребления алкоголя и отказ от курения до наступления менопаузы должны быть признаны важной стратегией сохранения здоровья женщин [8]. Дефицит эстрогенов представляет собой основной патофизиологический механизм, лежащий в основе симптомов менопаузы. По-прежнему наиболее эффективным доступным методом лечения остается назначение различных эстрогенсодержащих препаратов в качестве МГТ. Прогестерон добавляют для профилактики развития осложнений, связанных с системным применением эстрогенов (таких как патология эндометрия, включая гиперплазию и рак), только у женщин с интактной маткой [20].
Рак эндометрия занимает первое место в структуре онкогинекологической заболеваемости. Наблюдается неуклонный рост показателей заболеваемости РЭ во всем мире. В России за последние 10 лет прирост стандартизованных показателей заболеваемости с 2007 по 2017 гг. составил 24,04% со средним возрастом заболевших 62,1 года [21]. По оценкам экспертов, при увеличении индекса массы тела (ИМТ, кг/м2) на каждые 5 единиц, риск развития рака эндометрия возрастает примерно на 59%, а избыточный вес и ожирение являются причинами 57% всех случаев РЭ в США [22]. Ожирение увеличивает влияние эстрогена, не уравновешиваемое прогестероном, у женщин в пери- и постменопаузальном периоде. Включение синтетического прогестагена может повышать риск развития рака молочной железы, но по-прежнему необходимо для профилактики гиперплазии и РЭ [23]. Использование производных прогестерона – дидрогестерона или микронизированного прогестерона в составе МГТ не ассоциировано с повышением риска РМЖ в течение 5 лет применения в составе МГТ и является предпочтительным на сегодняшний день [24].
МГТ может в определенной степени предупредить развитие связанных с менопаузой изменений состава тела и сопутствующих метаболических осложнений. Решение о начале МГТ у женщины в период перименопаузы требует индивидуального анализа баланса рисков и преимуществ. Перед назначением МГТ необходимы сбор анамнеза с определением индивидуальных факторов риска развития РМЖ и проведение комплексного обследования, в том числе молочной железы [25, 26]. Необходимо провести подробное консультирование по улучшению образа жизни, здоровому питанию и обеспечению физической активности.
Стандартно рекомендуемый режим маммографического скрининга для пациенток старше 50 лет, согласно 572 приказу, – ежегодно, а следуя приказу о диспансеризации взрослого населения и большинству рекомендаций экспертных организаций мира – 1 раз в 2 года, недостаточен для групп женщин, страдающих ожирением. Среди женщин с избыточной массой тела и ожирением РМЖ возникает в 2 раза чаще по сравнению с общей популяцией. Для РМЖ наиболее объективным показателем риска является центральное ожирение, независимо от менопаузального статуса женщин [27]. В исследовании, которое включало 2012 случая инвазивного РМЖ с 2001 по 2008 гг., было выявлено, что доля интервальных РМЖ, обнаруженных в течение двух лет после нормальной маммографической картины, выше у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Таким образом, данной группе пациенток целесообразно выполнять маммографическое исследование чаще, чем 1 раз в 2 года [28]. Результаты целого ряда исследований подтверждают, что комбинации эстрадиола с дидрогестероном эффективно облегчают менопаузальные симптомы и предотвращают развитие постменопаузального остеопороза, обладая при этом дополнительными преимуществами в отношении определенных показателей метаболизма, включая липиды, инсулин, глюкозу и распределение жировой ткани. В исследованиях было показано, что у женщин, принимавших эстрадиол с дидрогестероном, не наблюдалось соответствующих изменений, связанных с менопаузой (увеличение общей массы жировой ткани и сдвиг в сторону мужского типа распределения жировой ткани) [29].
Метаанализ базы литературных данных за почти 40 лет позволил заключить, что «МГТ снижает центральное ожирение, инсулинорезистентность, возникновение новых случаев диабета, уровни атерогенных липидов, артериальное давление, адгезивные молекулы и ряд факторов свертывающей системы крови у женщин без диабета и снижает инсулинорезистентность и уровень глюкозы натощак у женщин с диабетом [30]». В РКИ показано, что пероральный прием эстрадиола снижает уровень инсулина и глюкозы натощак, одновременно увеличивая чувствительность к инсулину. Использование пероральной МГТ приводило к снижению частоты случаев диабета на 35% и существенному снижению уровня глюкозы натощак у женщин с кардиологическими заболеваниями [31, 32].
В исследованиях продемонстрировано, что применение комбинированной МГТ, содержащей эстрадиол с дидрогестероном, у женщин в постменопаузе способствует восстановлению нарушенной секреции инсулина. Это позволяет сделать вывод о том, что дидрогестерон в составе МГТ не оказывает негативного влияния на положительный эффект эстрогена [29, 33].
Заключение
МГТ, назначенная в терапевтическом окне с целью купирования ВМС, значительно улучшает качество жизни женщин. Долгосрочные профилактические стратегии МГТ снижают частоту сердечно-сосудистых событий примерно на 40–50% в большинстве клинических исследований.
Таким образом, на основании проведенных исследований достоверно доказано, что назначение МГТ приводит к повышению мышечной массы тела, уменьшению окружности талии и абдоминального жира, благоприятно влияет на углеводный обмен, приводит к снижению базальных уровней инсулина и инсулинорезистентности.
Конечная цель назначения МГТ состоит в том, чтобы приблизиться к профилю идеальной терапии симптомов менопаузы, т. е. облегчить неприятные симптомы, связанные с менопаузой, и снизить риск развития остеопороза и ССЗ, не увеличивая риск развития рака эндометрия или молочной железы. Своевременное назначение МГТ позволяет уменьшить риск изменения композиционного состава тела и развития висцерального ожирения, выраженность ВМС, а также снизить риск развития не только ССЗ, инсулинорезистентности и СД 2 типа, но и РМЖ, рака поджелудочной железы и РЭ.
