ISSN 0300-9092 (Print)
ISSN 2412-5679 (Online)

Влияние эндогенного тестостерона на здоровье и качество жизни у женщин в постменопаузе

Ермакова Е.И., Сметник А.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия.

Согласно статистическим прогнозам, к 2050 г. 30% мирового населения достигнут возраста 65 лет и более. Увеличение продолжительности жизни сопровождается ростом числа лет, прожитых с хроническими и возраст-ассоциированными заболеваниями. У женщин в постменопаузе на фоне эстрогенодефицита возрастает риск развития ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых осложнений. Роль андрогенов в развитии возраст-ассоциированных заболеваний до недавнего времени оставалась неопределенной. Последние литературные данные свидетельствуют о том, что эндогенные андрогены оказывают протективные эффекты на сердечно-сосудистую систему, когнитивные функции, костно-мышечную систему и либидо у женщин в постменопаузе. В связи с этим важно рационально подбирать менопаузальную гормонотерапию с учетом сохранения физиологического уровня эндогенных гормонов, в том числе андрогенов.
Заключение: При ведении женщин в постменопаузе ключевым аспектом становится персонализированный подход, учитывающий индивидуальные особенности пациентки. Менопаузальная гормональная терапия, не подавляющая продукцию эндогенных андрогенов, в комплексе с коррекцией образа жизни – ключ к здоровому долголетию и улучшению качества жизни женщин в постменопаузе.

Вклад авторов: Ермакова Е.И., Сметник А.А. – концепция и дизайн, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Ермакова Е.И., Сметник А.А. Влияние эндогенного тестостерона на 
здоровье и качество жизни у женщин в постменопаузе.
Акушерство и гинекология. 2025; 6: 74-82
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.161

Ключевые слова

менопауза
эстрогенодефицит
глобулин
связывающий половые гормоны (ГСПГ)
андрогены
тестостерон
менопаузальная гормональная терапия
гормональный баланс
сердечно-сосудистые риски
остеопороз
качество жизни

Проблемы здоровья и качества жизни женщин в пери- и постменопаузе в последние десятилетия приобретают особое приоритетное значение в связи с увеличением продолжительности жизни во всем мире. За период с 1950 по 2017 гг. средняя продолжительность жизни женщин увеличилась более чем на 22 года: с 52,9 года в 1950 г. до 75,6 года в 2017 г., а в настоящее время этот показатель приближается к 80 годам [1]. Согласно статистическим прогнозам, к 2050 г. 30% мирового населения достигнут возраста 65 лет и более [2].

Долголетие сопровождается увеличением количества лет, прожитых с хроническими болезнями и инвалидностью. У женщин в постменопаузе значимо повышается риск развития ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа (СД2), когнитивных нарушений, деменции, остеопороза. Наступление менопаузы четко ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и инсульт являются ведущими причинами смерти женщин в возрасте 60 лет и старше во всем мире [3]. Понимание факторов, которые поддерживают здоровье и активность женщин с возрастом, жизненно важно, учитывая, что средняя продолжительность жизни девочки, родившейся в 2030 г., вероятно, превысит 90 лет [4]. Считается, что половые гормоны играют решающую роль в развитии болезней старения, при этом у женщин основное внимание уделяется эстрогенам. Значение андрогенов в патогенезе ССЗ и других возрастных изменений до недавнего времени оставалось неопределенным, хотя имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что эндогенный тестостерон оказывает протективные эффекты на здоровье женщин в постменопаузе.

Синтез и физиологические свойства андрогенов в женском организме

По химической структуре андрогены представляют собой 19-углеродные стероидные гормоны, в основе которых лежит скелет молекулы углеводорода сложного строения – андростана. Основным андрогеном как у мужчин, так и у женщин является тестостерон, который вырабатывается в гонадах или в периферических тканях из прогормонов: дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона [5]. ДГЭА – полифункциональный стероидный гормон, большая часть которого (80%) продуцируется сетчатой зоной надпочечников. В надпочечниках ДГЭА метаболизируется с образованием андростендиола, андростендиона, а также дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-C) [6]. Неактивная форма ДГЭА-C попадает в плазму крови и в периферических тканях с помощью интракринных механизмов метаболизируется с образованием активных форм андрогенов и эстрогенов [6]. В настоящее время идентифицировано более 30 тканеспецифичных генов/ферментов, регулирующих как внутриклеточное образование, так и инактивацию половых стероидов в соответствии с конкретными потребностями органа или ткани [7]. Ферменты глюкуронилтрансферазы и сульфотрансферазы инактивируют внутриклеточно андрогены и эстрогены, таким образом поддерживая уровни активных половых стероидов в сыворотке крови в пределах низких концентраций, что особенно важно для периода постменопаузы [7].

Андростендион – андрогенный стероид, вырабатывается яичниками и корой надпочечников у женщин. Во внегонадных тканях-мишенях, таких как мозг, кости, жировая ткань, кожа, происходит конверсия андростендиона путем ароматизации в эстрон либо под воздействием фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы – в тестостерон. В свою очередь, тестостерон преобразуется в эстрадиол под влиянием ароматазы или в дигидротестостерон (ДГТ) при участии 5α-редуктазы [6, 7]. Чувствительность тканей к андрогенам варьирует в зависимости от активности тканевых рецепторов к андрогенам, а также от количества и активности ферментов 5α-редуктазы и ароматазы, которые могут значительно различаться у разных женщин (рис. 1).

76-1.jpg (143 KB)

Примерно две трети тестостерона в крови связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), почти треть слабо связана с альбумином и другими белками плазмы, и лишь незначительное количество циркулирует в свободном состоянии [8]. Показано, что несвязанный тестостерон является наиболее легко разлагаемой фракцией и, следовательно, наименее метаболически активной [9]. Кроме того, измерение уровня несвязанного тестостерона осложняется низкой точностью и специфичностью большинства методов, а формулы, используемые для расчета свободной фракции, недостаточно достоверны и дают противоречивые результаты [8]. В связи с этим международная комиссия пришла к выводу, что определение уровня общего тестостерона остается наиболее оптимальным методом для оценки функциональной активности андрогенов у женщин [10].

Стандартом для измерения уровней тестостерона и ДГТ является жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией (LCMS, ЖХ-ТМС). В ряде исследований с использованием ЖХ-ТМС показано, что концентрации тестостерона, андростендиона и ДГТ в плазме крови снижаются к периоду менопаузы на 25–35%, а ДГЭА – на 60% [6, 11]. В постменопаузе тека-клетки яичников продолжают вырабатывать тестостерон в ответ на повышение уровня гонадотропинов. Уровень тестостерона у женщин достигает минимума в 60–65 лет, а затем имеет тенденцию к повышению. Показано, что концентрация тестостерона у женщин в возрасте 70 лет и старше аналогична концентрации, наблюдаемой у женщин в пременопаузе (рис. 2) [11–13]. Возможно, это связано со снижением активности ароматазы, но точные причины данного феномена пока неизвестны.

Ранее проведенные исследования определили взаи­мосвязь дисбаланса эстрогенов и андрогенов у женщин в постменопаузе, а также повышение уровня тестостерона в возрасте 70–80 лет с повышением риска метаболических нарушений и ССЗ [15], но обновленные результаты механистических и клинических обследований не поддерживают данную точку зрения.

Влияние эндогенных андрогенов на сердечно-сосудистую систему и метаболические параметры (экспериментальные и клинические данные)

Дисфункция эндотелия сосудов играет ведущую роль в патогенезе гипертонической болезни и ишемической болезни сердца [16]. В механистическом исследовании тестостерон увеличивал выработку оксида азота в эндотелиальных и гладкомышечных клетках аорты крыс [17]. Эти эффекты были заблокированы финастеридом, антагонистом рецепторов андрогенов [17]. Это указывает на опосредованный рецепторами андрогенов эффект тестостерона на выработку или высвобождение эндотелием оксида азота. Влияние тестостерона на ишемию миокарда изучалось на моделях мышей. Кардиомиоциты обладают ароматазой и могут вырабатывать эстрадиол из тестостерона и андростендиона [18]. Мыши с нокаутом ароматазы (ArKO) не могут синтезировать эстрогены и, подобно другим грызунам, не вырабатывают ДГЭА [19]. Поскольку они не могут преобразовывать тестостерон в эстрадиол, у мышей ArKO концентрация тестостерона выше, чем у мышей контрольной группы. Несмотря на полное истощение эстрогенов, во время реперфузии сердца после эпизода ишемии мыши ArKO демонстрировали более высокие систолические показатели, меньшую диастолическую дисфункцию и меньший выброс лактатдегидрогеназы, что свидетельствует о менее выраженном повреждении сердечной мышцы по сравнению с группой контроля [19].

В исследовании Montalcini T. et al. оценена взаимосвязь между уровнем эндогенного тестостерона и функцией эндотелия сосудов у 60 женщин в постменопаузе со средним возрастом 56,9 года и длительностью постменопаузы в среднем 9,4 года. После поправки на искажающие факторы установлено, что уровень тестостерона в плазме крови положительно коррелировал с опосредованной кровотоком дилатацией плечевой артерии (β=0,277, P=0,03) [20]. В более позднем исследовании Rech C.M. et al. приняли участие 36 женщин с двусторонней оварио­эктомией (группа O) и 45 женщин контрольной группы (группа C) со средней продолжительностью постменопаузы 10 лет, принимающих менопаузальную гормонотерапию. Уровни эстрадиола, тиреотропного гормона, биохимические показатели и состав тела не различались между группами, а уровень тестостерона в плазме крови был значимо ниже в группе О, чем в группе С (11,0 против 23,0 нг/дл, P=0,001). Показатели тестостерона прямо коррелировали с кровотоком в плечевой артерии и были статистически значимо ниже в группе О по сравнению с контролем как на исходном уровне (1,57 против 2,19, Р=0,036), так и после эндотелий-зависимого расширения, опосредованного кровотоком (3,44 против 4,3, Р=0,031), и после приема нитроглицерина (эндотелий-независимое расширение, 1,39 против 1,76, Р=0,025) [21].

Переход к менопаузе связан с неблагоприятным воздействием на липидный профиль, сопровождающимся повышением уровня общего холестерина (ХC), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (Tц) и липопротеина (a), а иногда и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [22]. Хорошо известно, что неблагоприятный липидный профиль играет важную роль в развитии и прогрессировании ССЗ. Исследования взаимосвязи между уровнем эндогенного тестостерона и липидами крови демонстрируют противоречивые результаты. В немецком исследовании проанализированы данные 2560 женщин из двух когорт, участвовавших в исследовании «Здоровье в Померании». Показана прямая корреляция между уровнем общего тестостерона и ХС (β-коэффициент: 0,03; 95% ДИ: 0,01; 0,05), а также общего тестостерона и ЛПНП (β-коэффициент: 0,02; 95% ДИ: 0,01; 0,05) [23]. С другой стороны, в когортном исследовании Bell R. et al. с участием 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет установлено, что эндогенный тестостерон и его предшественники не являются значимыми независимыми факторами, влияющими на уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) или липидов плазмы крови. Статистически значимые изменения наблюдались при добавлении ГСПГ в модели для СРБ и ЛПВП как для женщин в пременопаузе, так и для женщин в постменопаузе (P≤0,01 и <0,001 соответственно) [24]. В многонациональном когортном исследовании (США, Канада, Австралия, Великобритания и Швеция) приняли участие 624 женщины в постменопаузе от 40 до 60 лет, не принимающие менопаузальную гормонотерапию или препараты для снижения уровня липидов. Взаимосвязь между уровнями тестостерона, ДГТ, эстрона, эстрадиола, ГСПГ и каждой липидной переменной изучались с помощью многофакторной линейной регрессии. Результаты показали, что ни один из измеренных половых стероидов не вносил независимого вклада в многофакторные модели для ХС, ЛПВП, ЛПНП или Тц. В большей степени на липидный профиль влияли возраст, раса, артериальное давление (АД) и хирургическая менопауза [25].

В том же многонациональном исследовании у 763 женщин в постменопаузе оценена взаимосвязь между логарифмически преобразованным уровнем С-пептида и резистентностью к инсулину (HOMA-IR) с учетом возраста, расы, индекса массы тела (ИМТ), АД и уровнями эстрадиола, эстрона, тестостерона и ДГТ. Выявлено, что ни один из половых стероидов не оказывал независимого влияния на индекс HOMA-IR, который в большей степени коррелировал с ИМТ, уровнем С-пептида, систолическим АД и хирургической менопаузой (r(2)=0,3152, P=0,03) [26]. В ходе Роттердамского исследования проанализированы данные 3117 женщин в постменопаузе с целью определения влияния эстрадиола, тестостерона, свободного тестостерона и ГСПГ на риск развития СД2. В ходе наблюдения, которое в среднем составило 11,1 лет, выявлено 384 случая СД2. Авторы не обнаружили связи между уровнем общего тестостерона, измеренным методом ЖХ-ТМС, или биодоступным тестостероном и развитием СД2. Уровень ГСПГ был обратно пропорционален риску СД2 (ОР 0,56 [95% ДИ 0,41–0,77], P<0,001), в то время как уровень общего эстрадиола прямо коррелировал с повышенным риском СД2 (ОР 1,39 [95% ДИ 1,004–1,93], P=0,07) [27]. Кроме того, те же авторы в метаанализе 13 проспективных исследований с участием более 1912 пациентов с впервые выявленным СД2 подтвердили, что низкий уровень ГСПГ и высокий уровень эстрадиола были связаны с повышенным риском СД2, в то время как для других гормонов такой связи обнаружено не было. Таким образом, был сделан вывод, что низкий уровень ГСПГ и высокий уровень эстрадиола являются независимыми факторами риска развития СД2 у женщин [27].

Старые обсервационные исследования по изучению взаимосвязи частоты ишемических сердечно-сосудистых событий и смертности с уровнем эндогенного тестостерона имели ряд серьезных ограничений: дизайн «случай–контроль», большие интервалы между временем забора крови и сердечно-сосудистыми событиями и использование иммуноанализов, которым не хватает точности для измерения уровня половых стероидов [28–30]. В более позднем крупном популяционном исследовании KORA Schederecker Е. et al. изучали влияние эндогенных андрогенов и ГСПГ на смертность от ССЗ и всех причин у 1006 мужчин и 709 женщин в возрасте от 45 до 82 лет. В ходе наблюдения (IQR: 8,2–9,2 года) из 709 участниц исследования 70 (9,9%) умерли: 35,7% – от ССЗ, 37,1% – от рака и 27,1% – от других заболеваний. У женщин в многофакторных скорректированных моделях уровень ГСПГ положительно коррелировал со смертностью от всех причин (ОР: 1,54, 95% ДИ: 1,16–2,04). При этом уровень андрогенов (тестостерона, ДГТ), измеренный с помощью ЖХ-ТМС, не был связан с повышением риска смертности от ССЗ и всех причин (P<0,05) [31].

В проспективном когортном исследовании Sievers C. et al. с включением 2914 пациенток в возрасте от 18 до 75 лет показано, что женщины с уровнем общего тестостерона в нижнем квартиле Q1 имели более высокий риск смерти от любой причины или развития сердечно-сосудистых событий в течение периода наблюдения, по сравнению с пациентами с более высокими показателями общего тестостерона (квартили Q2–Q5), в скорректированных моделях регрессии Кокса (смертность от всех причин: Q2–Q5 по сравнению с Q1: ОР 0,62, 95% ДИ 0,42–0,939; сердечно-сосудистые события: Q2–Q5 по сравнению с Q1: ОР 0,68, 95% ДИ 0,48–0,97) [32].

В исследовании SHOW «Половые гормоны у пожилых женщин» изучалась взаимосвязь между концентрацией половых стероидов в крови, измеренной методом ЖХ-ТМС, и риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Это проспективное когортное австралийское исследование в рамках лонгитюдного проекта ASPREE, в которое были включены 5535 женщин старше 70 лет (средний возраст 74 года) без когнитивных нарушений, предшествующих ССЗ с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 5 лет, не получающих менопаузальную гормонотерапию. В течение перио­да наблюдения (в среднем 4,6 года) у 144 (2,6%) женщин впервые развился инфаркт миокарда или инсульт (частота 5,9 на 1000 человеко-лет), умерли 200 женщин (7,9 на 1000 человеко-лет). В полностью скорректированных моделях более высокая концентрация тестостерона в плазме крови была связана с более низкой частотой ССО (4-й квартиль по сравнению с 1-м квартилем: коэффициент риска 0,57 [95% ДИ 0,36–0,91]; p=0,02). Аналогичная обратная зависимость наблюдалась и для ДГЭА (4-й квартиль по сравнению с 1-м квартилем: 0,61 [0,38–0,97]; p=0,04). Для эстрогена более низкий риск сердечно-сосудистых событий наблюдался только при концентрации во 2-м квартиле по сравнению с 1-м квартилем (0,55 [0,33–0,92]; p=0,02). В скорректированных моделях не выявлено связи между уровнем ГСПГ и ССО, а также между уровнем любого гормона или ГСПГ и смертностью от иных причин [33]. В рамках того же исследования Davis S.R. et al. оценили взаимосвязь между половыми стероидами и липидами плазмы крови у 3231 австралийской женщины в возрасте старше 70 лет без серьезных ССЗ в анамнезе. С использованием многолинейной регрессии установлено, что по сравнению с концентрацией в самом низком квартиле (Q1) уровень тестостерона в самых высоких квартилях (Q3 и Q4) был положительно связан с уровнем ЛПВП (p=0,002 и p<0,001 соответственно) и обратно пропорционален уровню Тц (p=0,024, p=0,003 и p<0,001 соответственно). Для ДГЭА концентрация в самом высоком квартиле Q4 была положительно связана с уровнем ХС ЛПВП (p=0,024). Данные результаты свидетельствуют о потенциально протективном влиянии тестостерона и ДГЭА на липидный профиль и сердечно-сосудистую систему у пожилых женщин [34].

Влияние эндогенных андрогенов на минеральную плотность костной ткани и мышечную силу у женщин в пери- и постменопаузе

Остеопороз – это заболевание, при котором повышается хрупкость костей из-за снижения их плотности и разрушения костной микроструктуры. Остеопороз – одна из основных причин переломов позвоночника и шейки бедра у женщин среднего и пожилого возраста, которая серьезно влияет на качество жизни, является причиной инвалидизации и увеличивает социально-экономическое бремя [35]. Ряд исследований свидетельствует о том, что не только дефицит эстрогенов, но и снижение уровня эндогенных андрогенов тесно связано с нарушением баланса процесса образования и резорбции костной ткани у женщин в постменопаузе.

В поперечном исследовании в рамках Национального обследования состояния здоровья и питания в США NHANES оценена взаимосвязь между уровнем тестостерона в плазме крови и минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) у женщин в возрасте 40–60 лет (N=2198). Результаты показали, что уровень тестостерона положительно коррелировал с МПКТ поясничного отдела позвоночника после учета всех сопутствующих факторов (β=1,12, 95% ДИ 0,31–1,93) вне зависимости от приема менопаузальной гормонотерапии и комбинированных оральных контрацептивов [36].

Ghebre М.А. et al. определяли зависимость между уровнем ДГЭА-С в сыворотке крови и изменением МПКТ в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника у 1003 женщин в постменопаузе в возрасте от 45 до 68 лет. Установлено, что повышение уровня ДГЭА-С (на каждый микромоль на литр) было связано с уменьшением потери костной массы в шейке бедра на 0,49% (95% ДИ 0,21–0,71%, P=0,001). Аналогичные, но более слабые результаты были получены для МПКТ в поясничном отделе позвоночника. Результаты свидетельствуют о том, что высокий уровень ДГЭА-С в сыворотке крови связан с меньшей потерей костной массы у женщин в постменопаузе, но эта связь со временем ослабевает [37].

C возрастом происходит постепенное снижение силы и массы скелетных мышц, изменение их состава в связи с жировой инфильтрацией. Это явление известно как саркопения и затрагивает около 30% населения старше 60 лет [38]. Несмотря на то что андрогены являются анаболическими стероидами, в систематическом обзоре 10 обсервационных исследований не было обнаружено связи между уровнем тестостерона в плазме крови и мышечной массой, силой или работоспособностью у женщин в постменопаузе. Однако авторы публикации предупреждают, что данные результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за использования иммуноферментного анализа в подавляющем большинстве включенных в обзор исследований и неточности расчетных показателей, а также из-за неустановленной биологической значимости не связанного с белком тестостерона [39].

В когортном исследовании Wang Y. et al. изучена взаимосвязь между концентрацией половых гормонов в плазме крови, измеренных с помощью ЖХ-ТМС, и физической функцией (силой сжатия кисти и самооценкой физической функции, оцениваемой с помощью SF-12v2) у 5447 женщин в постменопаузе старше 70 лет. С поправками на искажающие факторы показано, что концентрация тестостерона и ДГЭА выше нижнего квартиля была связана с меньшим снижением силы хвата (-1,39 vs -1,75 и -1,39 vs -1,82 соответственно, р=0,02) и с меньшей вероятностью снижения физической активности по сравнению с показателями в соответствующем низшем квартиле [40].

В обсервационном исследовании с использованием данных Многонационального исследования атеросклероза приняли участие 682 женщины в постменопаузе в возрасте от 45 до 84 лет. С помощью компьютерной томографии брюшной полости авторы оценили площадь мышц живота (см2) и их радиоплотность (единицы Хаунсфилда) в зависимости от уровня тестостерона (общего и свободного), эстрадиола и ГСПГ в сыворотке крови. С помощью многовариантных моделей линейной регрессии после поправки на искажающие факторы обнаружено, что более высокие уровни эстрадиола и свободного тестостерона положительно коррелировали с общей площадью мышц брюшного пресса (β=1,41, 95% ДИ 0,4; 2,4, р=0,007 и β=18,5, 95% ДИ 4,0; 33,1, р=0,004 соответственно), но не с рентгеноплотностью мышц (р>0,05). И наоборот, повышенный уровень ГСПГ был связан с меньшей общей площадью брюшных мышц и радиоплотностью (β=-2,1, 95% ДИ -3,2; -0,9, p=0,001 и β=-0,32, 95% ДИ -0,6; -0,0, p=0,07 соответственно). Таким образом, отрицательная связь между ГСПГ и составом мышц может указывать на его потенциальную роль в накоплении жировой ткани в скелетных мышцах и развитии саркопенического ожирения [41]

Влияние эндогенных андрогенов на когнитивную функцию у женщин в пери- и постменопаузе

Согласно данным популяционных исследований, распространенность когнитивных нарушений у женщин в постменопаузе достигает 44–60% [42, 43]. Самыми частыми проявлениями нарушения когнитивной функции в этом периоде являются трудности с запоминанием слов и цифр, дефицит внимания, снижение скорости реакции и нарушения вербальной памяти. По сравнению с мужчинами, у женщин того же возраста отмечены более высокий риск развития болезни Альцгеймера и более выраженная динамика когнитивных нарушений по мере прогрессирования заболевания [44, 45]. Во многих исследованиях, в том числе когортных, изучалось влияние эндогенных и экзогенных эстрогенов на здоровье мозга, но при этом очень мало работ оценивало влияние тестостерона и его метаболитов на когнитивные способности и риск развития деменции у женщин в постменопаузе [46–49]. В ряде экспериментальных исследований показано нейропротективное действие тестостерона, которое выражалось в увеличении количества синапсов в гиппокампе, повышении пластичности нейронов и снижении реактивности астроцитов при повреждении мозга у экспериментальных животных [50–52]. Dratva M.A. et al. проанализировали взаимосвязь между уровнем тестостерона и общим когнитивным статусом у 213 женщин и 348 мужчин в возрасте от 55 до 90 лет из Инициативы по нейровизуализации при болезни Альцгеймера (ADNI). 52% всей выборки были носителями APOE-ε4. В клинических диагностических группах (нормальное когнитивное функционирование, умеренные когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера) авторы обнаружили значимую корреляционную зависимость между уровнем тестостерона в плазме крови и APOE-ε4 у женщин, при которой более низкий уровень тестостерона был связан с ухудшением глобального когнитивного функционирования (β=0,14, SE=0,001, p=0,10), скорости обработки информации и вербальной памяти только у носителей APOE-ε4. При этом у мужчин такой зависимости не было выявлено [53].

В рамках когортного австралийского исследования SHOW изучена взаимосвязь между уровнем половых стероидов в крови, измеренной методом ЖХ-ТМС, ГСПГ и когнитивными способностями у 5511 женщин старше 70 лет, не страдающих деменцией и не принимающих гормональные препараты. Регрессионный анализ с включением возраста, ИМТ, образования, курения, употребления алкоголя, условий жизни, диабета, гипертонии, депрессии и нарушений функции почек не обнаружил связи между уровнями эстрона, эстрадиола, тестостерона или ДГЭА и когнитивными функциями. Однако выявлена обратная корреляционная зависимость между концентрацией ГСПГ и скоростью обработки информации у женщин старшей возрастной группы (Q2, β=-0,94, р=0,009; Q3, β=-0,82, р=0,025; Q4, β=-0,95, р=0,013) [54].

В систематическом обзоре 2023 г. с включением 10 исследований оценивалось влияние эндогенного тестостерона на когнитивные функции у женщин в постменопаузе. В восьми исследованиях уровень тестостерона измерялся с помощью иммуноферментного анализа, в одном – с помощью ЖХ-ТМС, еще в одном – методология определения уровня гормонов не указывалась. В совокупности тестировались 11 различных когнитивных функций с помощью 37 различных инструментов. Независимо от дизайна исследования, результаты были противоречивыми и неубедительными: как положительные, так и отрицательные связи были отмечены для каждого из показателей общего когнитивного функционирования, вербальной памяти и уровня тестостерона в плазме крови. Авторы сделали заключение, что полученные результаты следует считать неубедительными из-за неточности измерения уровня тестостерона и методологической неоднородности включенных исследований, и указали на необходимости проведения дальнейших исследований для решения данного вопроса [55].

Влияние менопаузальной гормонотерапии на уровень эндогенных андрогенов

Менопаузальная гормональная терапия является самой эффективной стратегией в коррекции менопаузальных симптомов и профилактике болезней старения у женщин в пери- и постменопаузе. Учитывая положительное влияние эндогенного тестостерона и его метаболитов на сердечно-сосудистую систему, когнитивные функции, костно-мышечную систему, настроение и либидо, особое значение при выборе менопаузальной гормонотерапии приобретает вопрос сохранения физиологического уровня андрогенов. В зависимости от дозы, пути введения и состава, менопаузальная гормональная терапия оказывает различное влияние на уровень эндогенных андрогенов.

Применение пероральной менопаузальной гормонотерапии с эстрадиолом способствует повышению синтеза ГСПГ, основного белка-переносчика стероидных гормонов, за счет эффекта первичного прохождения через печень. При этом гестагенный компонент в составе гормональной терапии в большей степени влияет на уровень эндогенных андрогенов. Важно понимать, что гестагены существенно различаются между собой – их сродство к рецепторам других стероидных гормонов обуславливает дополнительные, иногда нежелательные, фармакологические эффекты (антиандрогенный, глюкокортикоидный и т.д.) [56, 57]. Гестаген в рационально подобранной комбинированной менопаузальной гормонотерапии должен обладать следующими свойствами:

  • надежно защищать эндометрий от пролиферативного эффекта эстрадиола;
  • не должен снижать эффективность эстрадиола;
  • не должен изменять физиологический уровень эндогенных гормонов, в том числе андрогенов;
  • быть метаболически нейтральным и обладать высокоселективным действием.

Дидрогестерон, представляя собой высокоселективный нейтральный гестаген, не снижает уровень эндогенных андрогенов и при этом не снижает благоприятные эффекты эстрадиола в отношении сердечно-сосудистой, опорно-двигательной и нервной систем [58–60]. Сравнительное исследование Rizzo M.R. et al. продемонстрировало, что естественный уровень тестостерона сохранялся при применении менопаузальной гормонотерапии с дидрогестероном (0,33±0,1 нг/мл; p>0,05), в отличие от выраженного снижения при применении менопаузальной гормонотерапии с дроспиреноном (0,26±0,2 нг/мл; p<0,01) [61].

Заключение

Таким образом, подчеркивается необходимость персонализированного подхода к выбору лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентки. В этом контексте фиксированная комбинация эстрадиола с дидрогестероном (Фемостон) обладает доказанной эффективностью, благоприятным профилем безопасности и переносимости при длительном применении. Важным преимуществом данной комбинации является ее способность поддерживать естественный гормональный баланс без снижения уровня эндогенных андрогенов. Следует помнить, что оптимальный результат лечения достигается только при комплексном подходе, включающем не только правильно подобранную медикаментозную терапию, но и обязательную коррекцию образа жизни, которая значительно усиливает эффективность проводимого лечения. Такой комплексный подход позволяет улучшить качество жизни женщин и обеспечить здоровое активное долголетие.

Список литературы

  1. GBD 2017 Mortality Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality and life expectancy, 1950-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392(10159): 1684-735. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31891-9
  2. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division. World Population Prospects 2019. https://www.un.org/development/desa/pd/news/world-population-prospects-2019-0
  3. Stramba-Badiale M., Fox K.M., Priori S.G., Collins P., Daly C., Graham I. et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2006; 27(8): 994-1005. https://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehi819
  4. Kontis V., Bennett J.E., Mathers C.D., Li G., Foreman K., Ezzati M. Future life expectancy in 35 industrialised countries: projections with a Bayesian model ensemble. Lancet. 2017; 389(10076): 1323-35. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32381-9
  5. Davis S.R., Panjari M., Stanczyk F.Z. DHEA replacement for postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(6): 1642-53. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2010-2888
  6. Labrie F., Martel C., Bélanger A., Pelletier G. Androgens in women are essentially made from DHEA in each peripheral tissue according to intracrinology. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017; 168: 9-18. https://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.12.007
  7. Labrie F. Intracrinology and menopause: the science describing the cell-specific intracellular formation of estrogens and androgens from DHEA and their strictly local action and inactivation in peripheral tissues. Menopause. 2019; 26(2):220-4. https://dx.doi.org/10.1097/GME.0000000000001177
  8. Goldman A.L., Bhasin S., Wu F.C.W., Krishna M., Matsumoto A.M., Jasuja R. A reappraisal of testosterone's binding in circulation: physiological and clinical implications. Endocr. Rev. 2017; 38(4): 302-24. https://dx.doi.org/10.1210/er.2017-00025
  9. Handelsman D.J. Free testosterone: pumping up the tires or ending the free ride? Endocr. Rev. 2017; 38(4): 297-301. https://dx.doi.org/10.1210/er.2017-00171
  10. Davis S.R., Baber R., Panay N., Bitzer J., Cerdas Perez S., Islam R.M. et al. Global Consensus Position Statement on the use of testosterone therapy for women. Climacteric. 2019; 22(5): 429-34. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2019.1637079
  11. Davis S.R., Bell R.J., Robinson P.J., Handelsman D.J., Gilbert T., Phung J. et al.; ASPREE Investigator Group. Testosterone and estrone increase from the age of 70 years: findings from the sex hormones in older women study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 104(12): 6291-300. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2019-00743
  12. Cappola A.R., Ratcliffe S.J., Bhasin S., Blackman M.R., Cauley J., Robbins J. et al. Determinants of serum total and free testosterone levels in women over the age of 65 years. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(2): 509-16. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-1399
  13. Aribas E., Roeters van Lennep J.E., De Rijke Y.B., Laven J.S.E., Ikram M.A., Peeters R.P. et al. Sex steroids and sex steroid-binding globulin levels amongst middle-aged and elderly men and women from general population. Eur. J. Clin. Invest. 2022; 52(12): e13866. https://dx.doi.org/10.1111/eci.13866
  14. Skiba M.A., Bell R.J., Islam R.M., Handelsman D.J., Desai R., Davis S.R. Androgens during the reproductive years: what is normal for women? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 104(11): 5382-92. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2019-01357
  15. Patel S.M., Ratcliffe S.J., Reilly M.P., Weinstein R., Bhasin S., Blackman M.R. et al. Higher serum testosterone concentration in older women is associated with insulin resistance, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94(12): 4776-84. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2009-0740
  16. Biegelsen E., Loscalzo J. Endothelial function and atherosclerosis. Coron. Artery Dis. 1999; 10(4): 241-56.
  17. Campelo A.E., Cutini P.H., Massheimer V.L. Cellular actions of testosterone in vascular cells: mechanism independent of aromatization to estradiol. Steroids. 2012; 77(11): 1033-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.steroids.2012.05.008
  18. Grohé C., Kahlert S., Löbbert K., Vetter H. Expression of oestrogen receptor alpha and beta in rat heart: role of local oestrogen synthesis. J. Endocrinol. 1998; 156(2): R1-7. https://dx.doi.org/10.1677/joe.0.156r001
  19. Bell J.R., Mellor K.M., Wollermann A.C., Ip W.T., Reichelt M.E., Meachem S.J. et al. Aromatase deficiency confers paradoxical postischemic cardioprotection. Endocrinology. 2011; 152(12): 4937-47. https://dx.doi.org/10.1210/en.2011-1212
  20. Montalcini T., Gorgone G., Gazzaruso C., Sesti G., Perticone F., Pujia A. Endogenous testosterone and endothelial function in postmenopausal women. Coron. Artery Dis. 2007; 18(1): 9-13. https://dx.doi.org/10.1097/01.mca.0000236290.79306.d1
  21. Rech C.M., Clapauch R., de Souza Md., Bouskela E. Low testosterone levels are associated with endothelial dysfunction in oophorectomized early postmenopausal women. Eur. J. Endocrinol. 2016; 174(3): 297-306. https://dx.doi.org/10.1530/EJE-15-0878
  22. Nie G., Yang X., Wang Y., Liang W., Li X., Luo Q. et al. The effects of menopause hormone therapy on lipid profile in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Front. Pharmacol. 2022; 13: 850815. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2022.850815
  23. Kische H., Gross S., Wallaschofski H., Völzke H., Dörr M., Nauck M. et al. Clinical correlates of sex hormones in women: The study of health in Pomerania. Metabolism. 2016; 65(9): 1286-96. https://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2016.05.011
  24. Bell R.J., Davison S.L., Papalia M.A., McKenzie D.P., Davis S.R. Endogenous androgen levels and cardiovascular risk profile in women across the adult life span. Menopause. 2007; 14(4): 630-8. https://dx.doi.org/10.1097/GME.0b013e31802b6cb1
  25. Worsley R., Robinson P.J., Bell R.J., Moufarege A., Davis S.R. Endogenous estrogen and androgen levels are not independent predictors of lipid levels in postmenopausal women. Menopause. 2013; 20(6): 640-5. https://dx.doi.org/10.1097/GME.0b013e318279bd4a
  26. Davis S.R., Robinson P.J., Moufarege A., Bell R.J. The contribution of SHBG to the variation in HOMA-IR is not dependent on endogenous oestrogen or androgen levels in postmenopausal women. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2012; 77(4): 541-7. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04301.x
  27. Muka T., Nano J., Jaspers L., Meun C., Bramer W.M., Hofman A. et al. Associations of steroid sex hormones and sex hormone-binding globulin with the risk of type 2 diabetes in women: a population-based cohort study and meta-analysis. Diabetes. 2017; 66(3): 577-86. https://dx.doi.org/10.2337/db16-0473
  28. Benn M., Voss S.S., Holmegard H.N., Jensen G.B., Tybjærg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Extreme concentrations of endogenous sex hormones, ischemic heart disease, and death in women. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015; 35(2): 471-7. https://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304821
  29. Laughlin G.A., Goodell V., Barrett-Connor E. Extremes of endogenous testosterone are associated with increased risk of incident coronary events in older women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(2): 740-7. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2009-1693
  30. Schaffrath G., Kische H., Gross S., Wallaschofski H., Völzke H., Dörr M. et al. Association of sex hormones with incident 10-year cardiovascular disease and mortality in women. Maturitas. 2015; 82(4): 424-30. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.08.009
  31. Schederecker F., Cecil A., Prehn C., Nano J., Koenig W., Adamski J. et al. Sex hormone-binding globulin, androgens and mortality: the KORA-F4 cohort study. Endocr. Connect. 2020; 9(4): 326-36. https://dx.doi.org/10.1530/EC-20-0080
  32. Sievers C., Klotsche J., Pieper L., Schneider H.J., März W., Wittchen H.U. et al. Low testosterone levels predict all-cause mortality and cardiovascular events in women: a prospective cohort study in German primary care patients. Eur. J. Endocrinol. 2010; 163(4): 699-708. https://dx.doi.org/10.1530/EJE-10-0307
  33. Islam R.M., Bell R.J., Handelsman D.J., McNeil J.J., Nelson M.R., Reid C.M. et al. Associations between blood sex steroid concentrations and risk of major adverse cardiovascular events in healthy older women in Australia: a prospective cohort substudy of the ASPREE trial. Lancet Healthy Longev. 2022; 3(2): e109-e118. https://dx.doi.org/10.1016/S2666-7568(22)00001-0
  34. Davis S.R., Azene Z.N., Tonkin A.M., Woods R.L., McNeil J.J., Islam R.M. Higher testosterone is associated with higher HDL-cholesterol and lower triglyceride concentrations in older women: an observational study. Climacteric. 2024; 27(3): 282-8. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2024.2310530
  35. Kendler D.L., Bauer D.C., Davison K.S., Dian L., Hanley D.A., Harris S.T. et al. Vertebral fractures: clinical importance and management. Am. J. Med. 2016; 129(2): 221.e1-10. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.09.020
  36. Zhang H., Ma K., Li R.M., Li J.N., Gao S.F., Ma L.N. Association between testosterone levels and bone mineral density in females aged 40-60 years from NHANES 2011-2016. Sci. Rep. 2022; 12(1): 16426. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-022-21008-7
  37. Ghebre M.A., Hart D.J., Hakim A.J., Kato B.S., Thompson V., Arden N.K. et al. Association between DHEAS and bone loss in postmenopausal women: a 15-year longitudinal population-based study. Calcif. Tissue Int. 2011; 89(4): 295-302. https://dx.doi.org/10.1007/s00223-011-9518-9
  38. Pöllänen E., Sipilä S., Alen M., Ronkainen P.H., Ankarberg-Lindgren C., Puolakka J. et al. Differential influence of peripheral and systemic sex steroids on skeletal muscle quality in pre- and postmenopausal women. Aging Cell. 2011; 10(4): 650-60. https://dx.doi.org/10.1111/j.1474-9726.2011.00701.x
  39. Taylor S., Islam R.M., Bell R.J., Hemachandra C., Davis S.R. Endogenous testosterone concentrations and muscle mass, strength and performance in women, a systematic review of observational studies. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2023; 98(4): 587-602. https://dx.doi.org/10.1111/cen.14874
  40. Wang Y., Islam R.M., Hussain S.M., McNeil J.J., Davis S.R. Associations between blood concentrations of sex hormones and physical function in community-dwelling older women: a prospective cohort study. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2024; 79(4): glad287. https://dx.doi.org/10.1093/gerona/glad287
  41. Osmancevic A., Allison M., Miljkovic I., Vella C.A., Ouyang P., Trimpou P. et al. Exploring the relationships between sex hormones and abdominal muscle area and radiodensity in postmenopausal women: Insights from the multi-ethnic study of atherosclerosis. Maturitas. 2025; 194: 108197. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2025.108197
  42. Greendale G.A., Han W., Huang M.H., Upchurch D.M., Karvonen-Gutierrez C., Avis N.E. et al. Longitudinal assessment of physical activity and cognitive outcomes among women at midlife. JAMA Netw. Open. 2021; 4(3): e213227. https://dx.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.3227
  43. Gilsanz P., Lee C., Corrada M.M., Kawas C.H., Quesenberry C.P. Jr., Whitmer R.A. Reproductive period and risk of dementia in a diverse cohort of health care members. Neurology. 2019; 92(17): e2005-e2014. https://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000007326
  44. Alzheimer’s Association Report. 2019 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer’s & Dementia. 2019; 15: 321-87. https://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2019.01.010
  45. Caldwell J.Z.K., Berg J.L., Cummings J.L., Banks S.J. Moderating effects of sex on the impact of diagnosis and amyloid positivity on verbal memory and hippocampal volume. Alzheimer’s Res. Ther. 2017; 9: 72. https://dx.doi.org/10.1186/s13195-017-0300-8
  46. Hogervorst E., Williams J., Budge M., Riedel W., Jolles J. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in post-menopausal women: a meta-analysis. Neuroscience. 2000; 101(3): 485-512. https://dx.doi.org/10.1016/S0306-4522(00)00410-3
  47. Russell J.K., Jones C.K., Newhouse P.A. The role of estrogen in brain and cognitive aging. Neurotherapeutics. 2019; 16(3): 649-65. https://dx.doi.org/10.1007/s13311-019-00766-9
  48. Rapp S.R., Espeland M.A., Shumaker S.A., Henderson V.W., Brunner R.L., Manson J.E. et al.; WHIMS Investigators. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 289(20): 2663-72. https://dx.doi.org/10.1001/jama.289.20.2663
  49. Shao H., Breitner J.C., Whitmer R.A., Wang J., Hayden K., Wengreen H. et al.; Cache County Investigators. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia: new findings from the Cache County Study. Neurology. 2012; 79(18): 1846-52. https://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e318271f823
  50. Leranth C., Petnehazy O., MacLusky N.J. Gonadal hormones affect spine synaptic density in the CA1 hippocampal subfield of male rats. J. Neurosci. 2003; 23(5): 1588-92. https://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-05-01588.2003
  51. Matsumoto A. Hormonally induced neuronal plasticity in the adult motoneurons. Brain Res. Bull. 1997; 44(4): 539-47. https://dx.doi.org/10.1016/s0361-9230(97)00240-2
  52. Barreto G., Veiga S., Azcoitia I., Garcia-Segura L.M., Garcia-Ovejero D. Testosterone decreases reactive astroglia and reactive microglia after brain injury in male rats: role of its metabolites, oestradiol and dihydrotestosterone. Eur. J. Neurosci. 2007; 25(10): 3039-46. https://dx.doi.org/10.1111/j.1460-9568.2007.05563.x
  53. Dratva M.A., Banks S.J., Panizzon M.S., Galasko D., Sundermann E.E.; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Low testosterone levels relate to poorer cognitive function in women in an APOE-ε4-dependant manner. Biol. Sex Differ. 2024; 15(1): 45. https://dx.doi.org/10.1186/s13293-024-00620-4
  54. Sultana F., Davis S.R., Murray A.M., Woods R.L., McNeil J.J., Islam R.M. Sex hormones, SHBG and cognitive performance among older Australian women: an observational study. Climacteric. 2023; 26(2): 121-8. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2023.2166824
  55. Sultana F., Davis S.R., Bell R.J., Taylor S., Islam R.M. Association between testosterone and cognitive performance in postmenopausal women: a systematic review of observational studies. Climacteric. 2023; 26(1): 5-14. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2022.2139600
  56. Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009; 65 Suppl. 1: S3-11. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2009.10.011
  57. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W. et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61(1-2): 171-80. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2008.11.013
  58. Bianchi V.E., Bresciani E., Meanti R., Rizzi L., Omeljaniuk R.J., Torsello A. The role of androgens in women's health and wellbeing. Pharmacol. Res. 2021; 171: 105758. https://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105758
  59. Armeni E., Lambrinoudaki I. Menopause, androgens, and cardiovascular ageing: a narrative review. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2022; 13: 20420188221129946. https://dx.doi.org/10.1177/20420188221129946
  60. Дубровина С.О. Особенности консультирования пациенток старше 45 лет. Акушерство и гинекология. 2024; 4: 39-50.
  61. Rizzo M.R., Leo S., De Franciscis P., Colacurci N., Paolisso G. Short-term effects of low-dose estrogen/drospirenone vs low-dose estrogen/dydrogesterone on glycemic fluctuations in postmenopausal women with metabolic syndrome. Age (Dordr.). 2014; 36(1): 265-74. https://dx.doi.org/10.1007/s11357-013-9554-7

Поступила 18.06.2025

Принята в печать 25.06.2025

Об авторах / Для корреспонденции

Ермакова Елена Ивановна, к.м.н., с.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4; вице-президент Российского общества специалистов по гинекологической эндокринологии и менопаузе, +7(916)848-37-46, e_ermakova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-6629-051X
Сметник Антонина Александровна, к.м.н., заведующая отделением гинекологической эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; президент Российского общества специалистов по гинекологической эндокринологии и менопаузе, +7(495)531-44-44, a_smetnik@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-0627-3902

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.