Возраст менархе или возраст первых менструальных кровянистых выделений это важный индикатор полового развития женщины, который маркирует начало ее репродуктивного периода [1, 2]. Менархе является одним из завершающих этапов полового развития. Период полового развития включает ряд последовательных стадий развития организма (телархе, пубархе, скачок соматического роста, менархе) в результате которых происходит половое созревание девочки и становление ее репродуктивной функции [3, 4].
Предшествует пубертату препубертатный период развития, включающий процессы адренархе и гонадархе. В процессе адренархе в надпочечниках девочки с 6–8-летнего возраста начинается регенерация ретикулярной зоны, сопровождающаяся повышением активности Р450 микросомальных энзимов, что обусловливает рост продукции андрогенов – дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона. Увеличение концентрации циркулирующих андрогенов в период адренархе, определяет в последующем развитие лобкового оволосения (пубархе, в 11–12 лет) [5].
В период гонадархе (начинается с 8 лет) уменьшается повышенная в период детства чувствительность гипоталамических центров к ингибирующему действию даже небольшого количества эстрогенов, что приводит к возрастанию базального уровня секреции гонадотропинов. В последующем формируется пульсирующая секреция гипоталамусом рилизинг фактора гонадотропного гормона (GnRH), что обусловливает пульсирующий синтез гонадотропинов FSH и LH передней долей гипофиза [3, 4]. Вначале это происходит преимущественно во время сна и не сопровождается никакими фенотипическими изменениями. Затем возникает пульсирующая секреция ЛГ и ФСГ в течение дня, что стимулирует развитие фолликулов в яичниках и приводит к увеличению продукции эстрогенов: в тека-клетках фолликулов синтезируются андрогены (под действием LH), которые затем в гранулярных клетках ароматазами превращаются в эстрогены (под действием FSH). Возрастает число рецепторов к гонадотропинам и половым гормонам в органах репродуктивной системы: эстрогены стимулируют образование FSH и LH рецепторов в фолликулах яичника, а под действием FSH синтезируются рецепторы к LH на гранулезных клетках фолликула. Устанавливается положительная обратная связь между эстрогенами и LH, позволяющая индуцировать овуляцию [6]. При этом, повышение уровня эстрадиола инициирует пик LH, который взаимодействуя со своими рецепторами в доминантном фолликуле, обусловливает индукцию овуляции и таким образом формируется менархе (12–14 лет). В начале менструальный цикл нерегулярный (за счет ановуляции) и в течение 1–2 лет, как правило, устанавливается регулярный овуляторный цикл [7]. Наряду с этим, увеличение секреции яичниками эстрогенов обусловливает развитие молочных желез, внутренних и наружных половых органов (телархе, в 10–11 лет) и инициирует продукцию гормона роста, инсулиноподобного фактора роста I (IGF I), что приводит к увеличению соматического роста (пубертатный скачок роста) (начинается в возрасте 9–10 лет и достигает максимума к 12–13-ти годам) [8].
Считается, что сигналом для начала менархе является достижение определенной массы тела (22% жировой ткани), что обычно имеет место при массе тела 48 кг [9]. При ожирении менархе наступает раньше, а при дефиците массы тела происходит задержка полового созревания, сопровождающаяся поздним менархе [2]. Согласно литературным данным, фактором, лежащим в основе инициирования пубертата у девочек при достижении «критической массы» жировой ткани, является продуцируемый в адипоцитах «тканевой гормон» лептин, который играет «пусковую» роль для менархе [3, 4, 10]. Считается, что содержание лептина является сигналом для репродуктивной системы об адекватном запасе энергии. Уровень лептина повышается перед началом полового созревания. Для девочек характерен стабильный подъем уровня лептина на протяжении всего пубертатного периода, что соотносится с увеличением эстрогенов. Существует критический уровень лептина, необходимый для запуска репродуктивной системы – при низком уровне лептина может развиться аменорея [10]. Лептин, взаимодействуя с рецепторами, расположенными в различных отделах головного мозга (неокортекс, гиппокамп, гипоталамус и др.), реализует свои эффекты через регуляцию синтеза проопиомеланокортина (POMC), кокаин- и амфитамин регуляторного транскрипта (CART), агути-связанного пептида (AgRP), нейропептида Y (NPY) [11]. Одним из центральных звеньев реализации инициирующего влияния лептина при формировании пульсирующей секреции GnRH является кисс-пептин система (KISS1 и его рецептор GPR54) [3, 10]. Следует отметить, что к настоящему времени «пусковые факторы» пубертатного развития до конца не известны. Предполагается, что в инициацию пульсирующей секреции гонадолиберинов гипоталамусом, наряду с лептином, могут быть также вовлечены тахикинины (Neurokinin B), грелин, норадреналин, LIN28B и др. [4]. Наряду с этим, ингибирующее влияние на гипоталамус могут оказывать γ-аминобутировая кислота, мелатонин, β – эндорфин и др. [1, 7].
Согласно многочисленным литературным данным возраст менархе связан c возможными проблемами со здоровьем в дальнейшей жизни женщины. Раннее менархе является известным фактором риска развития в дальнейшей жизни у женщины ожирения [12], миомы матки [13], эндометриоза [14], рака молочной железы [15], яичников [16], эндометрия [17], сахарного диабета 2-го типа [18], сердечно-сосудистых заболеваний [19], нарушения фертильности [20], психических расстройств (депрессия) и психологических проблем [21]. Женщины с поздним менархе имеют повышенный риск развития остеопороза [15], преэклампсии [22].
Возраст менархе имеет значительные межиндивидуальные и межэтнические различия [1]. Так, например, показано более раннее менархе у чернокожих девочек по сравнению с белокожими [23]. Средний возраст менархе во Франции и других средиземноморских странах ниже, чем в странах Западной Европы [24]. Женщины из Южной Европы имеют более раннее менархе, чем женщины из северной части континента [2]. Выявлены региональные особенности возраста менархе у населения России, его связь с определенными медико-социальными и эколого-географическими факторами [25–31].
Близнецовые и семейные исследования свидетельствуют о существенной роли наследственных факторов (53–74%) в становлении менархе [32]. К настоящему времени по данным GWAS установлено более 100 полиморфных локусов, вовлеченных в формирование возраста менархе [33–41].
Результаты первых пяти GWAS исследований возраста менархе были опубликованы в 2009г. В работе Ong K.K. et al. (2009) на выборке из 4714 женщин европеоидного происхождения (из стран Европы) установлена ассоциация rs314276 гена LIN28B с возрастом менархе [33]. Так же показана связь этого полиморфизма с пубертатным развитием девочек и мальчиков, и ростом взрослых мужчин и женщин. He C. et al. (2009) представили данные о 10 SNPs из двух регионов генома – 6q21 (ген LIN28B) и 9q31.2 (межгенный регион), ассоциированных с возрастом менархе у 17438 женщин США (группа для исследования формировалась из двух выборок – Nurses’ Health Study (NHS) и Women’s Genome Health Study (WGHS)) [34]. Материалы работы Sulem P. et al. (2009) так же свидетельствуют о вовлеченности двух полиморфных локусов гена LIN28B (rs314280 и гаплоблока rs314280-rs314277) в формирование менархе и роста взрослых у женщин Исландии (выборка включала 15297 женщин) [35]. Мета-анализ данных GWAS (рассмотрено 8 исследований в общей выборке 17510 женщин европеоидного происхождения), выполненный Perry J.R. et al. (2009), выявил ассоциации с возрастом менархе двух полиморфных локусов – rs7759938 (ген LIN28B) и rs2090409 (около генов TMEM38B, FKTN, FSD1L, TAL2, ZNF462) [36]. При этом полиморфизм rs7759938 LIN28B был ассоциирован и с ростом взрослых женщин. Проведенное GWAS исследование 477 женщин европеоидного происхождения выявило связь с менархе 7 полиморфных локусов гена SPOCK [37].
Тридцать новых полиморфных локусов, ассоциированных с возрастом менархе (вместе с двумя уже известными SNPs – rs7759938 LIN28B и rs2090409 TMEM38B), установлено Elks C.E. et al. (2010) в результате мета-анализа 32 GWAS исследований на общей выборке из 87802 женщин европеоидного происхождения [38]. Из них 4 SNPs в ранее проведенных работах демонстрировали ассоциации с индексом массы тела (FTO, SEC16B, TRA2B, TMEM18), 3 SNPs в генах BSX, CRTC1, MCHR2 связаны с гомеостазом энергии и 3 SNPs в генах INHBA, PCSK2, RXRG вовлечены в гормональную регуляцию. В этой же работе при in silico анализе данных GIANT консорциума показаны ассоциации 9 SNPs с индексом массы тела и 18 SNPs – c ростом взрослых (из 32 SNPs ассоциированных с менархе (p<5×10-8) и 10 SNPs возможно ассоциированных с менархе (5×10-8<p<1×10-6).
В GWAS исследовании возраста менархе у афроамериканских женщин Demerath E.W. et al. (2013) (в работе проведен мета-анализ 15 GWAS в общей выборке из 18089 женщин) не было выявлено статистически значимых (p<5×10-8) ассоциаций [39].
В масштабной работе Perry J.R. et al. (2014), посвященной GWAS анализу возраста менархе (рассматривалась выборка 132989 женщин европеоидного происхождения из 57 исследований), установлены статистически значимые (p<5×10-8) ассоциации с возрастом менархе 106 полиморфных локусов, многие из которых (86/106 у девочек, 72/106 у мальчиков и 90/106 в объединенной выборке девочек и мальчиков) так же оказались ассоциированы с пубертатным развитием (Tanner stage), как девочек, так и мальчиков (проведен in silico анализ данных EGG консорциума) [40]. На основе полученных результатов авторы выдели пять функциональных групп генов-кандидатов менархе, вовлеченных в биологические механизмы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси: гены энергетического баланса гомеостаза и роста, секреции рилизинг фактора гонадотропного гормона, развития и функционирования гипофиза, синтеза и активности гормонов, периферийных ответов.
В GWAS исследованиях Tanikawa С. et al. (2013) (изучена выборка из более 15000 японских женщин) [15] и Pyun J.A. et al. (2014) (исследовалась выборка из 3452 корейских женщин) [41] не было выявлено статистически значимых ассоциаций полиморфных локусов с возрастом менархе при необходимом уровне значимости p<5×10-8, а в аналогичном исследовании, проведенном Shi J. et al. (2016) на выборке из 8073 китайских женщин установлены два новых локуса, ассоциированные с возрастом менархе (rs1023935 региона 4p15.1 и rs79195475 региона 10q21.3) [42].
Следует отметить крупномасштабную работу He C. et al. (2010), направленную на поиск ассоциаций генов-кандидатов с возрастом менархе. На основе вовлеченности в биологические пути формирования менархе и менопаузы авторы отобрали для исследования 18862 SNPs в 278 генах 9 различных функциональных групп (рассматривались биологические пути биосинтеза и метаболизма половых гормонов, инсулин-подобного фактора роста (IGF), трансформирующего фактора роста-beta (TGF-β), тромбофилии и сосудистого гомеостаза, ожирения, раннего или позднего пубертатного развития и др.) [43]. Выборка для исследования включала 24341 женщину из США и формировалась из двух когорт – Nurses’ Health Study (NHS) и Women’s Genome Health Study (WGHS). В работе были установлены значимые ассоциации с возрастом менархе 42 SNPs 9 генов (FSHB, LHCGR, POMC, UGT2B4, GHRH, CD40LG, FGFR1, KISS1, NKX2–1).
Интересные данные получены в исследовании Fernandez-Rhodez L. et al. (2013), посвященном изучению ассоциаций генов-кандидатов ожирения с возрастом менархе [44]. В работе рассмотрено 95 полиморфных локусов, связанных по данным ранее выполненных исследований с развитием ожирения (68 из них по данным GWAS). Выборка составила 92105 женщин европеоидного происхождения (формировалась из 38 когорт). Авторами установлено 6 новых локусов, ассоциированных с возрастом менархе (эти SNPs в предыдущих работах демонстрировали значимые ассоциации с индексом массы тела). Для 11 SNPs, ассоциированных с возрастом менархе в исследуемой группе женщин, результаты соответствовали ранее проведенным исследованиям.
В работе Lunetta K.L. et al. (2015) на выборке из 192974 женщин европеоидного происхождения установлены ассоциации с возрастом менархе 5 миссенс/нонсенс нуклеотидных замен в экзонах (в генах ALMS1, LAMB2, TNRC6A, TACR3, PRKAG1) и 2 полиморфных локусов в Х-хромосоме (rs762080 IGSF1 и rs5914101 FAAH2) (всего проведено генотипирование 61734 экзомных полиморфизма) [45]. Авторами показана связь этих генов с гомеостазом энергии в клетках, метаболизмом жирных кислот, пост-транскрипционной регуляцией экспрессии генов.
Обращает на себя внимание факт того, что среди генов-кандидатов менархе особое место занимают гены, ассоциированные также с антропометрическими характеристиками (рост, индекс массы тела и др.) (LIN28B, FTO, TNNI3K, MAP2K5, FANCL, STK33, GPRC5B, POMC/RBJ и др.), в связи с тем, что они вовлечены в общие биологические пути формирования менархе, роста, распределения жировой ткани, развития ожирения и др. [33, 38, 40, 44].
Cледует отметить, что воспроизводимость результатов GWAS исследований в разных этно-территориальных группах мала. Например, в работе Delahanty R.J. et al. (2013) из 37 менархе значимых SNPs (использовались результаты GWAS возраста менархе, полученные Elks C.E. et al. (2010) [38]) с возрастом менархе у 6929 китайских женщин оказались ассоциированы лишь 9 SNPs [46]. В исследовании Pyun J.A. et al. (2014) [41], проведенном среди 3452 корейских женщин, не выявлено значимых ассоциаций с возрастом менархе 42 SNPs, ранее продемонстрировавших ассоциации с менархе в работе He C. et al. (2010) [43]. Из 33 SNPs, ранее показавших ассоциации с возрастом менархе у женщин европеоидного происхождения [33–36, 43], включенных в репликативное исследование Tanikawa С. et al. (2013) на выборке из более 15000 японских женщин, значимые ассоциации с возрастом менархе были установлены только для 2 SNPs [15]. В репликативном мульти-этническом исследовании Carty C.L. et al. (2013) 3 SNPs, показавших ранее ассоциации с возрастом менархе среди женщин США европеоидного происхождения, выявлены ассоциации 2 SNPs (rs314277 и rs314280 LIN28B) с возрастом менархе только среди азиатских женщин, тогда как в других исследованных этнических группах (американские индейцы, афроамериканцы, латиноамериканцы, гавайцы) рассматриваемые полиморфные локусы не были ассоциированы с возрастом менархе [47]. Репликативное исследование 42 SNPs (ассоциированы с возрастом менархе у женщин европеоидного происхождения по данным работы Elks C.E. et al. (2010) [38]), выполненное Demerath E.W. et al. (2013), показало значимые ассоциации с возрастом менархе у афроамериканских женщин 25 полиморфных локусов (изучена выборка из 18089 женщин) [39]. В работе Yermachenko A. et al. (2016), при репликативном исследовании 53 SNPs у 416 женщин Украины ассоциации с возрастом менархе были выявлены лишь для 1 SNP [48]. Одними из факторов, определяющих различия в генетико-эпидемиологических исследованиях менархе в различных популяциях могут быть разный этнический состав изученных групп женщин (даже проживающих на одной территории), а также функциональное значение (эпигенетические влияния, связь с экспрессией генов), включенных в исследование полиморфных локусов [49, 50].
Таким образом, проведенный анализ литературных данных, позволяет заключить, что, во-первых, возраст менархе является важным показателем полового развития женщины, характеризует функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и маркирует возможные проблемы со здоровьем в ее дальнейшей жизни. Во-вторых, активно проводятся исследования молекулярно-генетических основ формирования менархе в различных популяциях. При этом полученные результаты часто противоречивы и неоднозначны. Проведение репликативных исследований имеет важное значение в понимании роли отдельных генов-кандидатов в формировании возраста менархе в различных этно-территориальных группах, имеющих разную историю формирования и вследствие этого отличающихся своеобразием генетической структуры населения. Следует отметить, что генетические факторы возраста менархе у населения России до настоящего времени не изучены и необходимы генетико-эпидемиологические исследования, восполняющие данный пробел.
