Мастодиния, или боль в молочной железе, возникает у 60–70% женщин в популяции в течение жизни, около 30% из них обращаются за медицинской помощью [1]. Боль в молочной железе чаще встречается у женщин в возрасте от 30 до 50 лет [2]. Болевые ощущения возникают либо спонтанно, либо в ответ на прикосновение, тяжесть боли варьирует от легкой и купирующейся самостоятельно до сильной, отмечающейся у 20% пациенток [3, 4]. Ярко выраженная боль в молочных железах нарушает качество жизни женщины: до 40% отмечают проблемы в сексуальных отношениях, 30% говорят о снижении физической активности, у 10% страдает работоспособность. Еще одна причина обращения за медицинской помощью – это страх потенциально заболеть раком молочной железы [5].
Мастодиния может носить циклический и ациклический характер. По распространенности выделяют диффузные и очаговые боли: диффузные боли охватывают более 25% молочной железы и аксиллярной области; очаговые – менее 25% молочной железы и аксиллярной области [6].
Циклическая боль отмечается у 2/3 пациенток с мастодинией [2], проявляется чаще в возрасте от 30 до 40 лет [3]. В ряде случаев циклически возникающий дискомфорт в молочной железе является следствием гормональных изменений у женщин репродуктивного возраста. Так, повышенный уровень эстрогенов стимулирует протоковые структуры; результатом дефицита прогестерона являются гипертрофия внутридольковой соединительной ткани молочной железы, появление отечности в интерлобулярной строме; возрастание уровня пролактина приводит к заполнению секретом полостей альвеолярных почек и протоков, увеличению васкуляризации и интенсивности кровотока, что вызывает увеличение объема и плотности молочной железы перед менструацией [6]. Ощущения распирания и боли возникают при поступлении в кору головного мозга нервной импульсации от механорецепторов и болевых рецепторов, располагающихся в непосредственной близости к стенкам молочных протоков [7], причем интенсивность ощущений будет зависеть от степени заполнения протоков секретом и, соответственно, растяжения стенок молочных протоков и их диаметра [8]. Несомненно, определенный вклад в формирование ощущения «наполненности» железы в лютеиновую фазу будет вносить раздражение механорецепторов кровеносных и лимфатических сосудов. Имеются экспериментальные данные, указывающие на изменение чувствительности к тактильным и болевым стимулам кожи молочной железы в лютеиновую фазу в результате воздействия эстрогенов и повышения концентрации прогестерона, однако механизмы этого явления до сих пор неизвестны. На мембране миоэпителиальных клеток, лактоцитов, а также кровеносных сосудах обнаружены рецепторы к окситоцину. Выброс окситоцина приводит к сжиманию альвеолы и сокращению длины протока с увеличением его просвета, а также за счет увеличения гиперполяризации и амплитуды трансэпителиальной разности потенциалов происходит перемещение везикул в секреторных клетках, что способствует выходу секрета в полость альвеолы и его продвижению по протокам [9]. Таким образом, можно заключить, что избыточное влияние эстрогенов и дефицит прогестерона вызывают развитие отека и повышенной тактильной чувствительности (болезненности) кожи молочной железы; повышение уровня пролактина и дефицит окситоцина – чувство наполненности и распирания молочной железы.
Женщины могут испытывать весьма ощутимый дискомфорт на протяжении 7 и более дней лютеиновой фазы менструального цикла, который является одним из ведущих симптомов предменструального синдрома (ПМС). Циклическая мастодиния может быть начальным или одним из основных симптомов диффузной доброкачественной дисплазии молочной железы. Женщина чувствует распирание, тяжесть в железе, при пальпации желез прощупываются уплотнения, при этом часто возникают болезненные ощущения, усиливающиеся в предменструальный период [10]. Боли в молочной железе могут быть связаны с пальпируемыми диффузными уплотнениями, но степень узловых изменений в ткани молочной железы не коррелирует с выраженностью болевого синдрома [11].
На ациклическую мастодинию приходится до 25% случаев боли в молочной железе. Боль не связана с менструальным циклом, чаще очаговая и односторонняя с вариабельной локализацией, отмечается женщинами старше 40 лет. Причинами ациклической мастодинии являются мастит, травма, тромбофлебит (болезнь Мондора), кисты и опухоли молочной железы [4].
В клинической практике термин «мастит» большинство врачей используют в случае острого воспалительного заболевания с классической картиной – выраженная боль, гиперемия, повышенная температура тела и т. д. Острый мастит чаще всего связан с беременностью и лактацией, однако может возникать и при других состояниях: травме груди, наличии грудного имплантата или любого другого инородного тела, например, после пирсинга соска. Термин «субклинический мастит» используется для описания случаев, характеризующихся высокой бактериальной обсемененностью секрета протоков молочной железы условно-патогенной микрофлорой при отсутствии явных воспалительных изменений, в том числе боли [12]. Как правило, субклинический мастит проявляется в виде локального дискомфорта в области молочных желез. Коагулазонегативные стафилококки (Staphylococcus epidermidis) и стрептококки (Streptococcus mitis, Streptococcus salivarius) не производят токсины, провоцирующие развитие острого мастита. При их колонизации эпителия протоков системных воспалительных симптомов не наблюдается, а местные симптомы в молочной железе менее выражены, чем при остром мастите, и проявляются ощущением покалывания и жжения. В патогенезе процесса важное значение имеет способность микроорганизмов в этих условиях формировать толстые биопленки внутри протоков с развитием воспаления в эпителии и обструкции протоковых структур. Это может приводить к кистозной трансформации ткани молочной железы, что также может проявляться локальной болезненностью [13]. Ряд авторов субклинические и подострые маститы относят к категории дисбиозов молочной железы и рекомендуют использовать пробиотики (Lactobacillus salivarius CECT 5713 и Lactobacillus fermentum CECT5716) в качестве эффективной альтернативы антибактериальной терапии. Механизм, лежащий в основе лечения пробиотиками, связан со стимуляцией внутримаммарной иммунной системы организма-хозяина [14].
Экстрамаммарная мастодиния встречается при реберно-хрящевом синдроме (синдроме Титце), травме грудной клетки, шейной и грудной радикулопатии, опоясывающем лишае.
Активно изучаются факторы риска развития мастодинии и факторы, влияющие на степень тяжести ее проявления. Риск появления циклической мастодинии повышен у женщин с ИМТ>30 кг/м2: относительный риск (ОР) составляет 1,7. Отмечается, что у женщин, похудевших и вернувшихся к идеальному весу, жалобы на мастодинию не выражены или отсутствуют, но, с другой стороны, у них наблюдается чрезмерное обвисание груди. Макромастия, особенно при развитии мастоптоза, увеличивает риск развития ациклической мастодинии за счет растяжения связок Купера (ОР=3,4). Отмечено увеличение частоты ациклической мастодинии у женщин, употребляющих алкоголь не реже одного раза в неделю (ОР=3,7). У курящих ≥10 сигарет в день ОР развития циклической мастодинии 2,9; у выпивающих более 6 чашек чая в день – 2,1 [15]. Потребление метилксантинов, содержащихся в таких продуктах, как кофе, шоколад, черный чай и напитки на основе колы, приводит к увеличению риска развития циклической мастодинии. Отмечено значительное снижение чувствительности ткани молочной железы более чем у 97% женщин, которые полностью избегают потребления метилксантинов [16]. Ряд авторов отмечают следующие факторы риска как значимые в развитии циклической мастодинии: возраст от 35 до 50 лет (ОР=1,6), высшее образование (ОР=3,2), чрезмерное употребление соли (ОР=1,7), увеличение массы тела за последние 5 лет (ОР=1,4), использование бюстгальтера меньшего, чем необходимо, размера (ОР=3,2) и использование большого размера бюстгальтера (ОР=1,8). Контроль массы тела, ограничение потребления соли, продуктов, содержащих метилксантины, отказ от курения и потребления алкоголя, выбор подходящего бюстгальтера важны для профилактики и лечения мастодинии [17–19]. Высшее образование как фактор риска развития мастодинии может быть объяснен психогенным фактором происхождения боли в молочной железе. Женщины с университетским образованием могут иметь большие возможности для участия в профессиональной жизни, но, с другой стороны, они также вынуждены справляться с большими нагрузками. Стрессоры могут быть причиной психогенных проблем со здоровьем у женщин. Кроме того, высшее образование может повысить осведомленность женщин о причинах развития боли и увеличить уровень беспокойства о своем здоровье за счет владения большей информацией. Сообщается, что беспокойство, депрессия, соматизация и эмоциональное насилие могут быть связаны с мастодинией [20, 21].
Мастодиния может быть связана с такими состояниями, как высокий уровень стресса и тревоги, депрессия, хроническая миалгия, синдром раздраженного кишечника, хроническая тазовая боль и некоторые психические расстройства, что может свидетельствовать о психосоматической основе этого типа боли у некоторых пациенток [22, 23]. Оценивались уровни тревоги и депрессии у пациенток с мастодинией и доброкачественными заболеваниями молочной железы после верификации диагноза по данным УЗИ молочной железы, тонкоигольной аспирационной цитологии и/или
гистологического исследования биопсийного материала. При сравнении тревоги и депрессии с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (ГШТД) выявлена значительная разница как в уровне тревоги, так и в уровне депрессии между пациентками с мастодинией и контрольной группой (здоровые женщины) (р<0,001). Через 3 месяца наблюдения после обследования пациенток отмечено значительное улучшение показателей тревоги (р=0,008) и депрессии (р=0,025) по шкале ГШТД. Это может быть связано с уменьшением обеспокоенности женщин тем, что имеющаяся у них мастодиния является симптомом рака молочной железы [24]. Оценка качества жизни, проведенная по опроснику SF-36 (Health Status Survey) в 2 группах женщин в возрасте от 20 до 40 лет – пациенток с мастодинией без структурных изменений в ткани молочной железы и здоровых женщин, показала значимо более низкие баллы по шкалам физического функционирования (Physical Functioning, PF) (р=0,04), интенсивности боли (Bodily pain, BP) (р=0,02), общего состояния здоровья (General Health, GH) (р=0,03) и жизненной активности (Vitality, VT) (р=0,008) в группе пациенток с мастодинией. Шкала депрессии Гамильтона и шкала тревоги Гамильтона показала, что уровень тревожности выше в группе пациенток с мастодинией (р=0,04) [25]. Также отмечено, что показатели шкалы тревоги Бека (ШТБ) и шкалы депрессии Бека (ШДБ) значительно выше в группе пациенток с циклической мастодинией (p<0,001) по сравнению с женщинами без жалоб. Корреляционный анализ в группе пациенток с мастодинией выявил положительную корреляцию между длительностью болевых ощущений в молочной железе и показателями ШТБ (r=0,453; p<0,001) и ШДБ (r=0,228; p=0,009) [26]. Таким образом, тревога и депрессия являются одними из значимых факторов, влияющих на тяжесть и продолжительность циклической мастодинии, поэтому в лечебный протокол должна быть включена психолого-эмоциональная поддержка пациенток для снижения уровня тревоги и депрессии [27].
Рак молочной железы (РМЖ) обычно не вызывает циклической мастодинии. Исследования долгосрочных клинических исходов у женщин с ациклической локализованной мастодинией при отсутствии дополнительных симптомов или признаков (изолированная боль в молочной железе) показали, что РМЖ развивался в 1,8% наблюдений [28]. Однако циклическая мастодиния в перименопаузе может представлять самостоятельный фактор риска РМЖ. Отмечено 5-кратное увеличение риска РМЖ у женщин с симптомами мастодинии, сохраняющимися более 37 месяцев [29].
Обследование пациенток с мастодинией следует начинать с оценки жалоб: характер боли (выраженность болевых ощущений, связь с менструальным циклом, продолжительность, локализация, связь с физической нагрузкой, наличие факторов, усиливающих/уменьшающих боль) и тщательного сбора лекарственного анамнеза, семейного анамнеза рака молочной железы. При физикальном обследовании молочных желез отмечают их асимметрию, втяжение или утолщение кожи, отек, изменения в области сосково-ареолярного комплекса, патологические выделения из сосков, увеличение подмышечных, надключичных, подключичных лимфатических узлов. Выявление перечисленных аномалий требует направления пациентки на консультацию к онкологу [30]. Женщинам с болью в молочной железе и отсутствием дополнительных признаков рекомендовано проведение обследования на основании характера мастодинии и возраста пациентки. Проведение оценочной визуализации молочных желез с помощью маммографии и УЗИ не требуется у пациенток с двусторонней циклической мастодинией в тех случаях, когда регулярно проводится скрининг РМЖ. Эта рекомендация основана на том факте, что существует низкая вероятность обнаружения конкретной причины боли с помощью визуализации методами лучевой диагностики [31]. У женщин моложе 30 лет с нециклической очаговой мастодинией ультрасонография является предпочтительным методом визуализации. Всем женщинам 30 лет и старше с нециклической очаговой мастодинией следует проводить диагностическую маммографию и ультрасонографию [32–34].
После обследования и исключения диагноза РМЖ у 86% пациенток со слабовыраженной болью и у 52% – с выраженными болевыми ощущениями происходит спонтанное исчезновение или облегчение мастодинии [1, 35].
Показано проведение лекарственной терапии пациенткам с сильной, устойчивой болью в молочной железе, которая не купируется немедикаментозными методами [10, 36]. В современной литературе приведены различные варианты лечения мастодинии: нестероидные противовоспалительные препараты, прогестагены, антиэстрогены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона и дофамина, комбинированные оральные контрацептивы, ингибитор продукции гонадотропных гормонов – даназол [4, 37].
Препаратами первой линии фармакологического лечения слабо выраженной циклической и нециклической мастодинии являются нестероидные противовоспалительные препараты, назначаемые перорально или местно (в форме геля или пластыря) [38]. В случаях сильной боли рассматривается возможность применения тамоксифена (антагонист/агонист эстрогена в различных тканях) и даназола. Эффективность терапевтического действия тамоксифена достигает 80% и более, но отмечается высокая частота повторного появления симптомов после прекращения приема. Первоначально препарат назначается на три месяца, но курс может быть продлен еще на три месяца, если наблюдается положительный эффект. Отмечены нежелательные явления в виде развития антиэстрогенных эффектов (приливов, генитоуринального синдрома), а также увеличение рисков венозной тромбоэмболии, рака эндометрия [2, 30]. Даназол – препарат с антигонадотропным действием, по эффективности уступает тамоксифену и обладает менее благоприятным профилем побочных эффектов (андрогенных: увеличение массы тела, огрубение голоса и антиэстрогенных: приливы) [30, 39]. Для лечения тяжелой рефрактерной мастодинии используют агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, в частности гозерелин, вызывающий обратимое угнетение функции яичников до постменопаузального уровня. Количество исследований, оценивающих эффективность, ограничено, но приводятся убедительные доказательства уменьшения боли при продолжительности лечения до шести месяцев. Побочные эффекты выражены: сухость влагалища, приливы, снижение либидо и раздражительность [2, 30, 40].
Согласно российским клиническим рекомендациям «Доброкачественная дисплазия молочной железы», утвержденным в 2020 г., показано использование лекарственных препаратов на основе прутняка обыкновенного (лат. Vitex agnus-castus) пациенткам с диффузной доброкачественной дисплазией молочной железы и мастодинией для купирования циклического болевого синдрома [41]. Стандартизированный сухой экстракт из плодов Vitex agnus-castus (BNO 1095) входит в состав препаратов «Мастодинон» и «Циклодинон». Vitex agnus-castus содержит множество химических соединений, среди которых: дитерпеноиды, флавоноиды (кемпферол, витексин и кастицин) и иридоиды [42]. Бициклические дитерпены оказывают стимулирующее воздействие на дофаминовые D2-рецепторы передней доли гипофиза, что приводит к повышению выработки допамина, ингибирующего секрецию пролактина, в том числе при функциональной гиперпролактинемии и транзиторных расстройствах секреции. На фоне нормализации секреции пролактина происходит восстановление полноценной лютеиновой фазы, устраняются явления относительного эстрогенового доминирования [43], имеет место регресс патологических процессов в молочных железах, купирование мастодинии при доброкачественной дисплазии молочной железы и ПМС. Флавоноиды связывают δ- и μ-опиоидные рецепторы, обеспечивая опиоидергический эффект – обезболивающий и седативный [42].
Изучена активность сухого экстракта из плодов Vitex agnus-castus в отношении увеличения коэффициента соотношения метаболитов эстрогенов (2-OHE1/16α-OHE1), являющегося биомаркером выраженности пролиферации в эстрогенчувствительных органах и тканях [44, 45]. Метаболиты эстрадиола в форме гидроксипроизводных эстрона – 2-ОНЕ1 (2-гидроксиэстрон) и 16α-ОНЕ1 (16α-гидроксиэстрон) характеризуются противоположными биологическими свойствами: 2-ОНЕ1 обладает антипролиферативным эффектом, а 16α-ОНЕ1 стимулирует клеточный рост ввиду возможности образовывать ковалентные связи с эстрогеновыми рецепторами, в результате чего пролонгируется продолжительность пролиферативного сигнала. Изучение функций этих метаболитов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16α-OHE1 и риском развития опухолей в молочной железе. В то же время при повышении уровня 2-OHE1 наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования [46, 47]. Отмечено уменьшение соотношения метаболитов эстрогенов 2-OHE1/16α-OHE1 при доброкачественной дисплазии молочной железы, наиболее выраженное снижение коэффициента отмечено у пациенток с доброкачественной дисплазией с преобладанием фиброзного компонента. Назначение препарата «Мастодинон» в течение 12 недель пациенткам с доброкачественной дисплазией молочной железы достоверно увеличивало соотношение 2-OHE1/16α-OHE1 за счет увеличения уровня антипролиферативного метаболита 2-OHE1, в контрольной группе (пациентки, получавшие плацебо) выявлена тенденция к повышению показателя 16α-OHE1 и снижению соотношения 2-OHE1/16α-OHE1, что подтверждает гипотезу о нарастании пролиферативного потенциала гормонзависимых клеток при отсутствии патогенетического лечения [44].
Продемонстрированы антипролиферативные и противораковые свойства экстракта V. agnus-castus на клеточной линии аденокарциномы молочной железы мышей [48]. В исследованиях in vitro было показано антиангиогенное действие BNO 1095, стандартизированного сухого экстракта из плодов Vitex agnus-castus, в частности, нарушение ряда функций эндотелиальных клеток, играющих ключевую роль в развитии патологического ангиогенеза, среди которых пролиферация эндотелиальных клеток, миграция (ненаправленная и хемотаксическая) и прорастание вновь образованных капилляроподобных структур [49]. Известно, что образование активных форм кислорода способствует ангиогенезу [50]. Эксперименты с использованием линии клеток лейкемии HL-60 продемонстрировали подавление Nox2 при обработке экстрактом Vitex agnus-castus, что указывает на потенциальные антиоксидантные свойства экстракта [51]. Исследование in vivo с использованием модели стареющих мышей показало антиоксидантную активность экстракта, поскольку активность каталазы и супероксиддисмутазы повышалась у стареющих мышей под действием Vitex agnus-castus [52]. Возможно, ингибирующее действие экстракта на функции клеток, связанные с ангиогенезом in vitro, может быть следствием антиоксидантного эффекта Vitex agnus-castus. Эти результаты могут раскрыть новое терапевтическое применение экстракта, например, для профилактики рака или хронических воспалительных заболеваний, которые характеризуются процессом неоангиогенеза [49].
В 2020 г. опубликован системный обзор клинических исследований, оценивающих эффективность и безопасность экстракта Vitex agnus-castus в коррекции латентной гиперпролактинемии, ассоциированной с недостаточностью лютеиновой фазы и симптомами циклической мастодинии и ПМС. В обзор включены 25 исследований, в том числе 17 рандомизированных контролируемых. Vitex agnus-castus был эффективнее плацебо в уменьшении интенсивности боли в молочных железах и снижении повышенного уровня пролактина в сыворотке крови у пациенток репродуктивного возраста с циклической мастодинией с ПМС или без него (стандартизированная средняя разница d=0,67; 95% ДИ 0,5–0,85). Эффективность экстракта Vitex agnus-castus в купировании мастодинии и симптомов ПМС была сопоставима с действием агонистов дофамина, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина и гормональных контрацептивов. Показана безопасность терапии Vitex agnus-castus: отмечены легкие и обратимые побочные эффекты [53].
Заключение
Высокая частота встречаемости мастодинии, ухудшение качества жизни женщин, увеличение риска развития пролиферативных процессов в молочной железе у пациенток с циклической мастодинией требуют проведения диагностических и эффективных лечебных мероприятий.
