Папиломавирусная инфекция (ПВИ) приобретает все более важное значение среди заболеваний, передаваемых половым путем, и характеризуется резким ростом заболеваемости, высокой контагиозностью и значительным онкогенным потенциалом [1, 2]. Вирус папилломы человека (ВПЧ) передается преимущественно половым путем, вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет до 60–67% [3], и факторы риска инфицирования ВПЧ могут быть схожими с таковыми для возбудителей других ИППП. Установлено, что к наиболее значимым факторам риска инфицирования женщин ВПЧ относятся раннее начало половой жизни, большое число половых партнеров (промискуитет) и низкий уровень информированности о ВПЧ и других инфекциях, возбудители которых передаются половым путем, курение, злоупотребление алкоголем, использование оральных контрацептивов более 12 лет, иммуносупрессия, наличие хронических воспалительных процессов, нарушений менструального цикла, а также беременность [4].
Наиболее значимым фактором риска инфицирования является возраст сексуального дебюта (коитархе). Известно, что половые связи, начатые в подростковом возрасте, длятся меньше, чем у взрослых, и характеризуются более частой сменой половых партнеров [5].
Частота инфицирования вирусом прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии одного партнера ВПЧ выявляется у 17–21% женщин, при наличии 5 и более партнеров – у 69–83% [6]. После заражения вирусом возможна самостоятельная элиминация его из организма с течением времени, но у части женщин отмечается его персистирующее носительство.
В настоящее время около 11,7% женщин в мире являются носителями ВПЧ. Распространенность вируса варьирует в различных географических зонах, достигая максимальных цифр 35,4% в странах Карибского региона. Наименьшая инфицированность ВПЧ зарегистрирована в странах Западной Азии [7] . Наиболее распространенные типы ВПЧ: 16, 18, 31, 52, 58 [7].
ВПЧ является мелким термостабильным, медленно размножающимся вирусом с диаметром 50–55 нм. Капсид имеет форму икосаэдра и состоит из 72 капсомеров. Вирусный геном представлен двуспиральной, кольцевидно скрученной ДНК и включает около 8 тыс. пар оснований [8]. ВПЧ является эпителиотропным вирусом и способен поражать клетки эпителия только эктодермального происхождения [2]. В настоящее время тщательно изучена структура ВПЧ и определено, что он оказывает на эпителий продуктивное или трансформирующее воздействие. При продуктивном воздействии возникают доброкачественные новообразования – папилломы и кондиломы кожи и слизистых оболочек. По данным D. Goldmeier и соавт., у 24,8% женщин с 6-м и 11-м типами ВПЧ развиваются кондиломы половых органов. Результатом трансформирующего воздействия являются дисплазии тяжелой степени, прогрессирующее развитие которых приводит к раку [9, 10].
В настоящее время известно около 150 типов ВПЧ с различным онкогенным потенциалом, которые поражают не только аногенитальную область, но и слизистые других локализаций. ВПЧ высокого онкогенного риска могут быть причиной раковых заболеваний аногенитальной области. Высокоонкогенные типы ВПЧ являются первым и наиболее значимым фактором возникновения рака шейки матки (РШМ) [11, 12]. Впервые предположение о возможном участии ВПЧ в патогенезе РШМ высказал Harald Zur Hauzen в 1974–1976 гг., что впоследствии подтвердилось обширными эпидемиологическими наблюдениями, проведенными в 22 странах мира [13]. ВПЧ низкого онкогенного риска вызывают появление экзофитных разрастаний на внутренних или наружных половых органах, промежности и перианальной области [1, 2] – остроконечных кондилом (ОК), а также кондилом гортани и дыхательных путей [11, 12].
Этиологическим фактором ОК в 96–100% случаев являются ВПЧ 6-го, 11-го типов [7]. ОК локализуются в основном в местах мацерации: малые половые губы, влагалище, шейка матки, устье уретры, область ануса, кожные покровы [2]. В последние десятилетия частота ОК значительно увеличилась. С внедрением в практику методов идентификации ДНК ВПЧ было выявлено, что в развитых странах остроконечные кондиломы встречаются не реже гонореи и в 3 раза чаще, чем генитальный герпес [14]. В России, по данным ЦНИКВИ, в 2009 г. аногенитальные бородавки были выявлены с частотой 29,4 на 100 000 населения. При переводе в абсолютные цифры это около 40 000 россиян [15].
Одним из ключевых моментов решения проблемы является правильный выбор эффективного метода лечения, исходя из индивидуальных особенностей организма. Выбор метода лечения при ВПЧ-ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации зависит от ряда факторов, включая морфологию, размеры, количество и локализацию ОК, возраст больных и наличие беременности. Основной целью терапии является элиминация ОК, которые вызывают симптомы, сопряженные с физическим и психологическим дискомфортом [16].
Для лечения ОК вульвы в настоящее время используются различные методы, однако одним из важных моментов в лечении данной патологии является то, что эффективность терапии остается низкой, а частота рецидивирования достаточно высокой [17]. Таким образом, разработка диагностических, лечебных и профилактических мероприятий при ПВИ, а также поиск и клиническая оценка эффективности новых методов лечения заболеваний наружных половых органов, обусловленных ВПЧ, перспективны и актуальны. Методы лечения условно можно разделить на 3 вида: локальная, системная и комбинированная терапия [18]. Существуют данные о синергизме комбинированного применения различных методов в повышении эффективности лечения при ВПЧ-ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи [19, 20].
Эффективность локального лечения деструктивными методами (электро-, крио-, лазеро-, химиокоагуляция) по данным различных авторов колеблется от 45 до 97% [21]. Много работ посвящено использованию интерферонов, но полученные результаты неоднозначны: эффективность колеблется от 10 до 82% [22, 23].
Одним из перспективных направлений в создании новых подходов к лечению ВПЧ-ассоциированных поражений кожи и слизистых оболочек является применение в комплексной терапии лекарственных препаратов иммуномодулирующего действия. В связи со сложностью и длительностью лечения ПВИ человека необходимо терапевтическое воздействие как на микро-, так и на макроорганизм [24, 25]. Одним из иммуномодуляторов, хорошо зарекомендовавших себя на отечественном лекарственном рынке, является препарат изопринозин. Активный компонент этого препарата, инозин пранобекс, был запатентован в США еще в 1969 г., а к 1990 г. был зарегистрирован более чем в 70 странах мира [26].
Данный препарат относится к метаболитам натуральных пуринов, представляет собой комплекс, содержащий инозин и М, М-диметиламино-2-пропанол. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Инозин относится к природным соединениям и входит в состав пуриновых коэнзимов, циклических нуклеотидов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ). Препарат оказывает иммуномодулирующий и противовирусный эффект. Иммуномодулирующее действие изопринозина основано на стимуляции функциональной активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров, увеличении продукции интерлейкинов и антител.
Противовирусный эффект основан на подавлении репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Препарат, по своей природе являясь производным пуринов и жизненно важным компонентом клеточного ядра, не дает выраженного токсического эффекта даже при назначении его в высоких дозах [27].
При правильном назначении изопринозина в качестве иммуностимулятора с учетом противопоказаний к его применению частота побочных эффектов минимальна [25].
По данным системного обзора М.Ю. Елисеевой и соавт., проанализировавших результаты лечения 5367 пациентов из 19 источников литературы, эффективность активного вещества препарата в большинстве работ оценивалась в зависимости от режима применения. При этом в 64,9% случаев отмечено клинико-лабораторное улучшение после применения инозина пранобекса в монорежиме, что заметно контрастирует с высокой эффективностью комбинированного применения – 87,4% [25].
По данным Singapore General Hospital, в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у 66,7% пациенток с проявлениями ОК, применявших активное вещество препарата изопринозин, отмечалось клинико-морфологическое улучшение, в то время как в группе пациенток, применявших плацебо, положительная динамика наблюдалась лишь у 35,7% пациенток [28].
По данным S. Georgala и соавт., в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования основной действующий компонент препарата изопринозин показал значительную эффективность и относительную безопасность применения при терапии ОК по сравнению с плацебо. Обследованы 38 женщин с ОК шейки матки в возрасте 20–43 лет. Из 17 женщин основной группы пациенток, получавших терапию активным веществом препарата изопринозин, полное выздоровление было зафиксировано у 4, частичное выздоровление – у 7, отсутствие эффекта было отмечено у 6 женщин, в то время как в группе пациенток, получавших плацебо, из 19 женщин полного выздоровления не отмечено ни у одной пациентки, частичное выздоровление – у 3, отсутствие эффекта – у 16. Были отмечены незначительные нежелательные явления, полностью обратимые после окончания лечения [29].
По данным G. Sadoul, T. Beuret [30] комбинированное использование СО2-лазера и изопринозина является эффективным методом лечения ПВИ, до 98% снижая число рецидивов ОК.
Л.И. Линаск и Е.Е. Григорьева [31] изучили применение изопринозина при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки: эффективность монотерапии препаратом составила 95,3%. При использовании изопринозина в сочетании с радиоволновой терапией эффективность достигла 96,8% при контроле через полгода.
Особое внимание при терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний следует уделять комплаентности пациентов. По данным А.А. Хрянина [32], в клинической практике приверженность женщин с ВПЧ медикаментозному лечению в 20–30% случаев остается неудовлетворительной и в основном проблема заключается в отсутствии эффективной коммуникации врач–пациент.
Важно отметить, что во всех приведенных данных исследователи тщательно контролировали приверженность пациенток к лечению, акцентируя внимание на соблюдении полного курса терапии изопринозином. Кроме того, А.Г Кедровой [33] было показано, что тщательная работа с пациентками с начальными поражениями эпителия шейки матки, разъяснение им целей и задач терапии позволяют достичь высокой комплаентности как при 14-дневном, так и при 28-дневном курсе терапии (эффективность терапии составила 78,0 и 93,7% соответственно). Рекомендованные схемы применения препарата отражены в таблице.
Таким образом, практика показывает, что в лечении ОК и ПВИ при правильном назначении изопринозина в качестве иммуностимулятора достигается выраженный положительный эффект, снижается число рецидивов, повышается доля элиминации ВПЧ при минимальной частоте побочных эффектов.
Заключение
ПВИ вследствие ее широкой распространенности и отсутствия надежных методов лечения на сегодняшний день является актуальной проблемой в клинической практике. Терапевтическая стратегия при этом заболевании должна быть направлена не только на удаление локальных очагов инфекции – ОК, но и на воздействие на субклинические и латентные формы ВПЧ. При этом большое значение в предотвращении рецидива и процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ. Поэтому в терапевтический комплекс необходимо включать препараты с противовирусным и иммуномодулирующим действием для активации иммунной системы организма и подавления вирусной активности. Инозин пранобекс, являющийся действующим веществом препарата изопринозин, – один из наиболее изученных и эффективных иммунных препаратов с противовирусным действием. Более 35 лет его с успехом применяют в широкой клинической практике для лечения ПВИ и других вирус-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Хорошая переносимость препарата, минимум побочных эффектов, возможность использовать его в индивидуальной дозировке и в комбинации с другими методами лечения позволяют с успехом применять его в лечении ПВИ.
