Окончательное прекращение менструаций вследствие потери фолликулярной активности – менопауза – согласно результатам мета-анализа 36 исследований, выполненных в 35 странах, наступает в среднем в 48,8 года (95% доверительный интервал 48,3–49,2 года). Этот показатель значительно колеблется в зависимости от региона проживания женщин и составляет 47,2–48,4 года в Африке, Латинской Америке, странах Ближнего Востока, 50,5–51,5 года в Северной Америке, Европе и Австралии [1, 2]. При увеличении продолжительности жизни число женщин в пери- и постменопаузе неуклонно растет: в России к настоящему времени оно уже превысило 20 миллионов при среднем возрасте наступления менопаузы от 49 до 51 года [3], и обеспечение здоровья, а следовательно, качества жизни, профессиональной и социальной деятельности женщин этого возраста весьма актуально.
Изменение уровней гормонов, прежде всего непредсказуемая и нестабильная секреция эстрогенов, неуклонно снижающаяся к менопаузе, на фоне старения центральной нервной системы (ЦНС) может приводить к срыву адаптационных механизмов и развитию комплекса вазомоторных, психосоматических и поведенческих расстройств [4], иногда объединяемых понятием «климактерический синдром». Вазомоторные симптомы, лабильность сосудистого тонуса с тенденцией к гипертензии или гипотензии, нарушения пищевого поведения формируются в результате дисфункции гипоталамических структур [4, 5]; эмоциональные поведенческие и когнитивные расстройства, болевые симптомы и диссомния отражают преимущественно нарушения в лимбической системе.
Среди перечисленных симптомов классическим проявлением патологического климактерия считаются «приливы жара», описываемые как внезапное ощущение горячей волны, приливающей к груди, шее и лицу. Приливы жара часто связаны с покраснением кожи и выделением пота в результате сосудистой дисфункции и колебаний температуры на поверхности кожи [4, 5] и могут сопровождаться негативными эмоциями, тревогой или паникой, существенно влияя на качество жизни и общее здоровье ввиду нарушений сна, снижения работоспособности и ограничений в повседневной и социальной активности. Происхождение приливов жара связано с дисфункцией терморегулирующего центра гипоталамуса, который отвечает на колебания уровней половых гормонов [6]. Одновременно рассматривается роль других компонентов нейрональной гипоталамической регуляции, среди которых наиболее значимыми признаются серотонинергическая и норадренергическая системы [4]. Многофакторный генез вазомоторных и психосоматических симптомов позволяет рассматривать в качестве вариантов терапии не только гормоны, но разнообразные негормональные методы воздействия, реализующие свое влияние непосредственно через серотонинергические, норадренергические и другие нейроны.
Приливы жара, как классический симптом климактерического синдрома, чаще всего принимаются во внимание для оценки тяжести нарушений и эффективности применяемой терапии [7], хотя не только они ведут к снижению качества жизни. К тому же и само снижение качества жизни не исчерпывает всей палитры осложнений патологического климакса. У женщин в постменопаузе в 3 раза повышается частота ишемической болезни сердца, в 7 раз увеличивается риск инсульта, растет заболеваемость остеопорозом, обеспечивающая повышение риска переломов и связанных с ним инвалидности и смертности. Эти доказано ассоциированные с менопаузой риски, как и вероятное повышение риска болезни Альцгеймера, увеличиваются пропорционально наличию и тяжести вазомоторных и психосоматических симптомов [8], и их также следует учитывать при планировании тактики ведения женщин в периодах менопаузального перехода и постменопаузы.
Природа патологического течения климакса остается неясной. В Европе, России и Северной Америке частота климактерического синдрома достигает 70–80% в популяции женщин соответствующего возраста [9], тогда как сходные клинически значимые симптомы гораздо реже (5–18%) наблюдаются в странах Юго-Восточной Азии и в Японии [10]. При этом попытки связать возникновение приливов жара с этническими и расовыми особенностями потерпели фиаско [8]. Генетическая предрасположенность к формированию приливов жара существует, она связана с полиморфизмом генов, ответственных за CYP1B1, CYP19, а также эстрогеновые рецепторы (ЭР) типа α и β [11]. Но данные генотипы не ассоциированы с этнической принадлежностью, детерминируют не столько развитие, сколько тяжесть приливов жара, а отсутствие перечисленных полиморфизмов не гарантирует благополучное течение климакса. Следовательно, искать причины разницы между распространенностью климактерического синдрома в западных и восточных регионах планеты надо в ином направлении, связанном с факторами образа жизни и питания. Это поддерживает концепцию о возможности применения альтернативной терапии, основанной на негормональных методах воздействия.
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) по-прежнему остается наиболее эффективным и предпочтительным средством лечения вазомоторных и психосоматических симптомов у женщин в климактерии [12]. Многочисленные исследования показали, что применение МГТ, помимо положительного влияния на качество жизни, уменьшает выраженность депрессии и диссомнии, снижает риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, дегенеративных процессов в генитоуринарном тракте и, вероятно, это не исчерпывает список положительных свойств гормонов. Но наряду с положительными эффектами существуют данные о возможных рисках, связанных с использованием МГТ, включая развитие рака молочной железы и тромбоэмболические осложнения. Страхи осложнений МГТ, реальные и мнимые, становятся причиной отказа от МГТ, и поскольку право принимать решение об использовании данного вида терапии принадлежит пациенту [12], отказ женщины от применения гормональных препаратов не должен становиться причиной отказа врача от дальнейшей курации пациентки, предъявляющей жалобы на менопаузальные симптомы.
Публикации данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПКИ), проведенных в конце прошлого столетия, резко сократили число женщин, желающих использовать МГТ, и актуализировали необходимость исследований в области альтернативных методов терапии. Одновременно получило импульс к развитию направление адъювантной, или комплементарной терапии, предусматривающей не замену гормональных методов на альтернативные способы коррекции, а дополнение негормональными средствами традиционной МГТ. Сегодня к альтернативным и комплементарным методам терапии менопаузальных расстройств относится множество вариантов медикаментозного и немедикаментозного воздействия, способных повлиять на качество жизни и отдаленные риски менопаузальных нарушений, но не имеющих в своем составе молекул, обладающих свойствами половых стероидных гормонов [13].
Классическая альтернативная терапия подразумевает воздействие на организм через те же механизмы, которыми реализует свои эффекты МГТ. Главный из них – связывание с ЭР. Взаимодействие молекулы стероида с рецептором контролируется корепрессорами и коактиваторами [14]. Комплекс лиганд-рецептор взаимодействует с коактиватором при условии, что лиганд является агонистом рецептора. Активация транскрипции происходит при участии особых структур рецептора – функциональных активаторов транскрипции (AF), среди которых наиболее изучены AFI и AFII. Эстрадиол является агонистом AFI и AFII, но способствует запуску транскрипции, преимущественно при участии AFII. При связывании с ЭР антиэстрогена (тамоксифен) AFII не экспрессируется, поэтому в большинстве тканей транскрипции ядерной РНК не происходит и реализуется блокада ЭР. Исключение составляет эндометрий, в котором для запуска транскрипции достаточно экспрессии AFI, однако в присутствии эстрадиола тамоксифен будет проявлять антиэстрогенные свойства, поскольку, связываясь с ЭР, препятствует осуществлению более выраженного агонистического эффекта эндогенного стероида.
Функциональные особенности комплекса лиганд-рецептор объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов, которая легла в основу создания класса СМЭР [15]. Для разных клеток и тканей, как и для разных типов ЭР, свойственен разный характер взаимодействия лиганд-рецептор с возможностью или отсутствием возможности транскрипции ДНК. Это определяет избирательную и неодинаковую активность представителей СМЭР в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе с преимущественно антагонистическим действием в молочной железе и эндометрии. Свойствами СМЭР обладает ряд молекул, объединенных в группу лекарственных средств, и средства растительного происхождения, применяемые в качестве биологически активных добавок (БАД) к пище.
Характеристика фармакологической группы СМЭР заключается в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и печени и свойств антагонистов в молочной железе и эндометрии. Примерами СМЭР являются тамоксифен, ралоксифен, базедоксифен [16]. Тамоксифен не используется с целью лечения менопаузальных расстройств, поскольку не только не облегчает климактерических симптомов, но у женщин в пременопаузе может даже вызвать их ввиду своего антиэстрогенного потенциала. Ралоксифен и базедоксифен снижают частоту переломов позвонков у женщин в постменопаузе, базедоксифен предотвращает переломы бедра в группе высокого риска, и на этом основании СМЭР применяются как антирезорбтивная терапия у больных остеопорозом. Потенциал СМЭР в отношении коррекции вазомоторных и психосоматических симптомов не получил подтверждения [12], хотя есть данные, указывающие на небольшое положительное влияние ралоксифена в отношении когнитивных функций [17].
Напротив, растительные СМЭР – фитоэстрогены – широко используются в коррекции климактерических расстройств. Будучи функционально близкими к 17β-эстрадиолу, фитоэстрогены связываются с ЭР, но проводимый ими сигнал избирателен и намного более слаб, чем сигнал эстрадиола. К фитоэстрогенам отнесены изофлавоны (генистеин, дайдзеин, биоханин, формононетин), лигнаны (энтеролактон, энтеродиол) и куместаны (куместрол), обладающие разной степенью эффективности в отношении приливов жара.
В небольших РКИ и мета-анализах изофлавоны сои и красного клевера показали вариабельную эффективность в сравнении с плацебо [18, 19] в отношении частоты приливов жара. Объединение изофлавонов разного происхождения и состава, однако, не совсем корректно, потому что они представляют собой неоднородную группу биологически активных веществ с различным потенциалом действия. Наиболее привлекательными и изученными выглядят изофлавоны сои – дайдзеин и генистеин, которые имеют более обширную доказательную базу при использовании от 3 до 12 месяцев [20–22], чем изофлавоны клевера. Кроме положительного влияния на частоту приливов жара, изофлавоны способны благоприятно воздействовать на метаболизм, хотя клинические аспекты этих эффектов пока не ясны. В одном РКИ применение изофлавонов сои было связано с существенным улучшением зрительной памяти по сравнению с плацебо [23].
Лигнаны, выделенные из зерновых и овощей, частично – из масличных культур, как и куместаны клевера и люцерны, пока не показали своих преимуществ перед плацебо ни в одном РКИ.
Молекулы стероидного происхождения, обладающие гормональной, но не эстрогенной активностью, также исследовались с позиций ведения женщин в пери- и постменопаузе. В частности, большой интерес вызвал дегидроэпиандростерон (ДГЭА) – стероид надпочечникового происхождения, секреция которого в сетчатой зоне зависит от возраста и начиная с 30 лет прогрессивно снижается, отражая процесс старения. Данные наблюдения позволили выдвинуть гипотезу о том, что старость представляет собой дефицит ДГЭА, а применение «ювенильных» гормонов ДГЭА и его сульфата сможет противодействовать старению. Инициированные исследования ДГЭА выявили его положительное, но несущественное влияние на связанное со здоровьем качество жизни и депрессию [24]. С другой стороны, РКИ не показали преимуществ системной терапии ДГЭА перед плацебо с точки зрения улучшения сексуальной функции, общего самочувствия и метаболического здоровья у женщин в постменопаузе [25]. Локальное применение, по-видимому, более перспективно: ежедневное вагинальное введение ДГЭА снижает диспареунию и симптомы вульвовагинальной атрофии [26].
Группы химических лекарственных соединений психотропного и нейротропного действия реализуют свои лечебные эффекты через нейромедиаторные системы, вовлеченные в формирование вазомоторных и психосоматических симптомов климактерического синдрома. Отсутствие эстрогенного эффекта позволяет использовать эти препараты женщинами, имеющим противопоказания к приему МГТ. К лекарственным средствам, доказано облегчающим вазомоторные симптомы, относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), некоторые антиконвульсанты и другие препараты центрального действия. Каждая из перечисленных фармакологических категорий показала свою эффективность в клинических исследованиях, но прямых сравнений применения негормональных средств в лечении приливов жара очень мало [27–29]. Эффективность СИОЗС, СИОЗСН и габапентина была показана в РПКИ [30]. Габапентин и венлафаксин оценивались в сравнении с оральными эстрогенами, действие их средних терапевтических доз эквивалентно эффектам низкодозированной МГТ [31], но побочные реакции более выражены на фоне приема габапентина [32]. Сравнения исследований по венлафаксину, десвенлафаксину, пароксетину, циталопраму и эсциталопраму позволяют полагать, что эти молекулы обладают сходной эффективностью в отношении приливов [30].
Применение перечисленных препаратов имеет ряд ограничений, связанных с побочными эффектами и возможными осложнениями. Ввиду этих обстоятельств длительность применения психотропных и нейротропных средств обычно ограничивается 4–6 месяцами [33]. По окончании терапии велика вероятность возобновления симптомов, поэтому при выборе данного метода лечения желательно предусмотреть возможность применения других альтернативных форм терапии для коррекции менопаузальных симптомов в перерывах между повторными курсами.
Соотношение пользы и риска психотропной/нейротропной терапии определяет их преимущественное использование у женщин, имеющих абсолютные противопоказания к применению гормонов, прежде всего пациенток с раком молочной железы (РМЖ). Группы СИОЗС/СИОЗСН уменьшают выраженность и частоту приливов у больных РМЖ примерно на 50%, и это в большинстве случаев является приемлемым уровнем. Ограничения, однако, могут коснуться пациенток, принимающих тамоксифен. СИОЗС ингибируют активность CYP2D6, фермента, который обеспечивает конверсию тамоксифена в его активный метаболит эндоксифен. Пароксетин и флуоксетин являются самыми сильными ингибиторами CYP2D6, в то время как венлафаксин, десвенлафаксин, циталопрам и эсцитолапрам оказывают меньшее воздействие [34]. Влияет ли каким-либо образом взаимодействие СИОЗС и СИОЗСН с CYP2D6 на рецидивы или выживаемость при РМЖ, является спорным вопросом, но это следует учитывать при выборе терапии для лечения приливов у таких пациенток. Если есть необходимость в применении СИОЗС/СИОЗСН на фоне терапии тамоксифеном, следует отдавать предпочтение средствам, которые меньше влияют на метаболизм тамоксифена, например, венлафаксину и циталопраму. СИОЗС не влияют на действие ингибиторов ароматазы и могут безопасно использоваться у женщин, получающих данный вид терапии РМЖ.
Похожие механизмы воздействия на симптомы климакса свойственны препаратам β-аланина – аминокислоты, агонисту глициновых рецепторов ЦНС. При использовании β-аланина тормозится выброс гистамина и брадикинина из тучных клеток и, таким образом, предотвращается расширение сосудов, сопровождающее приливы жара. Дополнительно рассматривается еще два механизма действия β-аланина: непосредственное влияние на центр терморегуляции и участие в синтезе пантотеновой кислоты. Пантотеновая кислота включена в синтез ацилкоэнзима А, необходимого компонента цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса), осуществляющего продукцию основного субстрата энергетического метаболизма – аденозинтрифосфата. Стабилизация энергетического метаболизма способствует увеличению резервов адаптации организма женщины и редукции вазомоторных и психосоматических симптомов. По данным двойных слепых РПКИ, применение β-аланина приводит к снижению тяжести и частоты приливов у 70% женщин, по сравнению с 33% в группе плацебо [35].
Большое число лекарственных растений традиционно используется в разных регионах для лечения менопаузальных расстройств. Цимицифуга кистевидная, китайский дудник, примула вечерняя, рапонтицин, мальброзия, женьшень не связываются с рецепторами стероидов и не обладают эстрогенным действием, но оказывают положительное влияние на симптомы климактерического синдрома. Большинство из лекарственных трав не показало достоверной разницы в редукции приливов жара по сравнению с плацебо [33], но это не отрицает возможности их применения, поскольку вазомоторные симптомы являются отнюдь не единственным фактором снижения качества жизни у женщин в пери- и постменопаузе. В многоцентровом двойном слепом РПКИ в параллельных группах была продемонстрирована тенденция к улучшению общего психологического самочувствия (p<0,1) при приеме экстракта женьшеня по сравнению с плацебо, а углубленный анализ данных выявил значимое (p<0,05) улучшение по нескольким шкалам, отражающим общее состояние и наличие депрессии. И хотя значимого улучшения по вазомоторным проявлениям климакса получено не было, следует принимать во внимание возможность улучшения общего самочувствия, поскольку его нарушения, как и депрессия, не меньше определяют снижение качества жизни, чем приливы жара.
В качестве антидепрессанта в клинической практике используются растительные препараты на основе зверобоя продырявленного. Положительный эффект этих средств подтвержден в клинических исследованиях, но взаимодействие зверобоя с большим числом лекарственных препаратов ограничивает возможность его применения в комплексной терапии [36].
Обсуждение недостаточной эффективности и вероятных побочных эффектов касается и такого распространенного метода альтернативной терапии менопаузальных расстройств, как применение экстрактов цимицифуги. Однако надо принимать во внимание, что в природе существует несколько видов растения, и далеко не все из них обладают лечебными свойствами. Цимицифуга кистевидная в своем естественном ареале обитания в Северной Америке была давно истреблена, и многие производители пользуются сырьем, не имеющим подтвержденного целебного потенциала, следовательно, обобщать данные, полученные в исследованиях, выполненных на экстрактах цимицифуги разного происхождения, нельзя. Сегодня наилучшей доказательной базой эффективности и безопасности обладает экстракт цимицифуги кистевидной BNO 1055, который производится из сырья, выращенного на специальных плантациях, по технологии фитониринга [37].
В нескольких недавних РПКИ была показана эффективность препаратов из очищенной цитоплазмы пыльцы в терапии вазомоторных симптомов у женщин с текущим или перенесенным РМЖ [38]. Пыльца не содержит ни фитоэстрогенов, ни гормонов, и не связывается эстрогеновыми рецепторами, что было продемонстрировано на клеточных линия MCF7 и 293T. Концентрации фолликулостимулирующего гормона, эстрогенов, тестостерона и глобулина, связывающие половые гормоны, не меняются у женщин, принимающих препараты пыльцы [39].
Заслуживают внимания сборы лекарственные трав, в составе которых отдельные компоненты оказывают разнонаправленное действие и потенцируют друг друга. Среди таких препаратов следует упомянуть клиофит – лекарственное средство растительного происхождения, которое выпускается в форме эликсира, приготовленного с использованием следующих активных веществ: плоды шиповника, семена сосны кедровой сибирской, плоды боярышника, корень солодки, чага, плоды кориандра, цветки ноготков, корневища и корни элеутерококка, шишки хмеля обыкновенного, плоды аниса обыкновенного, листья мяты перечной, трава пустырника, трава кипрея, цветки ромашки аптечной, плоды тмина обыкновенного, трава тысячелистника обыкновенного, трава череды, листья подорожника большого. Клиофит отнесен к фармакотерапевтической группе «общетонизирующие средства», по данным исследований, проведенных для официальной регистрации, он способствует нормализации деятельности ЦНС, оказывает седативное и общеукрепляющее действие.
Показанием к применению клиофита в составе комплексной терапии являются симптомы климактерического синдрома: приливы жара, нарушения сна, утомляемость, головокружение, эмоциональная лабильность. Препарат противопоказан при острой сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности и гиперчувствительности к компонентам лекарственного средства. Совместное использование с препаратами МГТ усиливает как седативное действие клиофита, так и эстрогенный эффект гормональной терапии. Клиофит применяется внутрь по 10–15 мл эликсира, разведенного в 100 мл воды, 2–3 раза в день за 10–15 минут до еды. Длительность приема, регламентированная в инструкции, составляет 2–3 недели. Повторные курсы возможны с интервалами в 1–2 недели.
Преимущества лекарственного препарата клиофит состоят не столько в облегчении приливов жара, в чем он может уступать другим методам гормональной и негормональной коррекции менопаузальных расстройств (прямые сравнения не проводились), сколько в дополняющей любой вид терапии анксиолитической, антиастенической и вегетостабилизирующей активности, описанной для ряда его компонентов, включая хмель, элеутерококк, мяту, пустырник и др. Расстройства сна, которые часто наблюдаются в периодах менопаузального перехода и постменопаузы и относятся к отдельному кластеру климактерических расстройств, далеко не всегда купируются с помощью МТГ [40]. При наличии инсомнии терапия гипнотиками улучшает качество и продолжительность сна, одновременно снижая выраженность депрессивных и тревожных симптомов [41]. В лекарственном средстве клиофит содержатся травы, обладающие снотворным действием, и это позволяет рекомендовать применение препарата пациенткам с расстройствами сна в составе климактерического синдрома [42].
Возможность облегчения приливов жара при использовании препарата клиофит поддерживается исследованиями, демонстрирующими свойства СМЭР, как минимум у одного компонента эликсира – корня солодки [43]. В то же время в составе препарата присутствуют растительные вещества (например, плоды боярышника), обладающие доказанным положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему и липидный обмен и получившие экспериментальное подтверждение этих позитивных свойств для организма, находящегося в постменопаузальном статусе [44].
Варианты альтернативной терапии вазомоторных симптомов климакса включают медитацию, релаксацию, управляемое дыхание, когнитивно-поведенческую терапию и различные психотерапевтические методики, хотя с позиций доказательной медицины проведение РКИ адекватной мощности остается актуальным [45, 46]. Аэробные упражнения предлагались в качестве метода облегчения менопаузальных симптомов, так как в наблюдательных исследованиях было показано, что участие в регулярных занятиях позитивно влияет на частоту и тяжесть вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе [47]. Но результаты РКИ не подтвердили положительный эффект вмешательства, более того, было показано, что у части женщин физические упражнения провоцируют усугубление климактерических симптомов [12].
Тем не менее, никто не отрицает пользы физических упражнений в контексте сохранения общего здоровья женщины, и адекватная физическая активность остается одной из ключевых рекомендаций по ведению женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе.
В недавнем мета-анализе было продемонстрировано небольшое положительное влияние акупунктуры на вазомоторные симптомы, связанное скорее со снижением тяжести приливов, нежели их частоты [48]. Гипноз уменьшает частоту приливов жара и улучшает качество сна с сохранением эффекта после окончания сеансов [49]. Блокада зведчатого ганглия редуцирует вазомоторные симптомы на 50% с сохранением эффекта в течение нескольких месяцев [50]. Важно, что нелекарственные методы могут служить хорошим дополнением как к гормональной, так к негормональной терапии, формируя комплекс мероприятий, способных посредством различных механизмов улучшить состояние здоровье и качество жизни женщин в пери- и постменопаузе.
Заключение
Таким образом, текущее состояние проблемы применения альтернативной терапии климактерических расстройств требует получения дополнительных данных крупных рандомизированных исследований для подтверждения ее эффективности и безопасности. Однако при наличии противопоказаний к использованию МГТ или нежелании женщины применять гормоны назначение альтернативных методов коррекции климактерических симптомов является оправданной тактикой. В то же время ряд препаратов, не обладающих способностью связываться с рецепторами эстрогенов, допустимо применять совместно с МГТ для повышения эффективности лечения, снижения риска побочных реакций и улучшения качества жизни. Выбор такой терапии должен быть сугубо индивидуален и основан на тщательном анализе клинического портрета пациентки.
