Внутрипеченочный холестаз при беременности (ВХБ) (синонимы: холестатический гепатоз беременных) является транзиторной патологией печени, встречающейся в европейском регионе с частотой 0,5–1% [1]. Для начала ВХБ характерно появление кожного зуда, чаще локализующегося на ладонях и стопах, с тенденцией к дальнейшему распространению по всему телу [1]. Клинически ВХБ может проявляться такими редкими симптомами, как желтушность кожных покровов, интенсивное окрашивание мочи, бледность кала, стеаторея. В большинстве случаев первые симптомы ВХБ появляются к концу II триместра беременности, тем не менее, описаны случаи раннего начала исследуемой патологии – с 11-й недели беременности [2]. В то же время остается спорным вопрос о том, что первично при ВХБ: появление клинических симптомов или изменений в результатах функциональных проб печени (ФПП) и желчных кислот [1, 3].
В большинстве случаев ВХБ имеет благоприятный материнский прогноз, клинические симптомы спонтанно исчезают вскоре после родов, уровень ФПП возвращается к норме через 2–4 недели после родоразрешения [1, 3]. Однако описаны случаи, когда высокие показатели ФПП сохранялись длительное время после родов [1, 4, 5]. Если в послеродовом периоде в течение длительного периода сохраняются зуд и повышенные уровни ферментов печени, женщине необходимо обследование на предмет хронического заболевания печени, учитывая высокую предрасположенность данной категории пациенток к желчнокаменной болезни, циррозу печени и другим гепатобилиарным нарушениям [3, 5].
Установление диагноза ВХБ может представлять определенные трудности, так как не у всех пациенток, имеющих клинические симптомы холестаза беременных, повышаются уровни ФПП [6]. Таким образом, важнейшим диагностическим критерием при ВХБ является оценка уровня желчных кислот в сыворотке крови, концентрация которых более 10 µмоль/л считается достоверным лабораторным маркером ВХБ. Тем не менее в ходе исследования, проведенного Glantz A. et al., было выявлено увеличение риска развития неблагоприятных исходов для плода при увеличении уровня желчных кислот в сыворотке крови матери свыше 40 µмоль/л [7, 8]. Данные того же исследования указывают на относительно благоприятные перинатальные исходы у женщин с концентрацией желчных кислот в сыворотке крови менее 40 µмоль/л. Однако даже строгий контроль над динамикой уровня желчных кислот и значений ФПП у женщины не предотвращает возможность развития острого дистресс-синдрома и внутриутробной гибели плода [3].
В настоящее время остается актуальной проблема тактики ведения беременности у пациенток с ВХБ. Целью фармакологического лечения ВХБ является уменьшение клинических симптомов матери, а также предотвращение респираторного дистресс-синдрома новорожденного и антенатальной гибели плода. Препаратом первой линии лечения ВХБ является урсодезоксихолевая кислота, которая, по данным исследований, облегчает материнские симптомы и улучшает показатели ФПП в 75% случаев [7]. Также было установлено снижение частоты респираторного дистресс-синдрома новорожденных среди женщин, которые принимали урсодезоксихолевую кислоту. Ряд других фармакологических средств могут быть использованы при лечении ВХБ, однако до сих пор не существует единого мнения об их эффективности в облегчении зуда и улучшении ФПП. В настоящее время в литературе существуют данные о том, что такие препараты, как холестирамин, фенобарбитал, дексаметазон, могут быть рекомендованы для лечения холестаза беременных [1]. В то же время другими исследователями отмечен ограниченный эффект S-аденозил-L-метионина и активированного угля в лечении ВХБ [3]. Тем не менее у некоторых женщин, применяющих урсодезоксихолевую кислоту, не наблюдается облегчения симптомов и улучшения ФПП. В данных случаях может быть рекомендована терапия второй линии, включающая вышеуказанные препараты [3]. В руководстве Королевского колледжа акушеров и гинекологов, посвященном ВХБ (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Obstetric Cholestasis, Green-top Guideline No. 43), отмечено, что до сих пор не существует достаточных исследований для определения оптимальной дозы урсодезоксихолевой кислоты, а также необходимость дополнительного применения других препаратов для лечения ВХБ [9]. Также до настоящего времени не существует и единого мнения относительно сроков родоразрешения у женщин с исследуемой патологией. В результате ряда исследований было отмечено увеличение частоты внутриутробной гибели плода при ВХБ после 37 недель беременности, что ведет к необходимости активного ведения пациенток с данной патологией, без пролонгирования беременности более этого срока [8, 10]. Тем не менее, имея в виду тот факт, что при уровне желчных кислот свыше 100 µмоль/л резко возрастает риск внутриутробной гибели плода, может быть рекомендовано более раннее родоразрешение, на 35–37-й неделях беременности [10]. Однако стоит отметить, что в большинстве руководств по ведению пациенток с ВХБ рекомендуется индивидуальный подход к лечению и родоразрешению данной категории женщин, включающий оценку рисков и возможных осложнений, связанных с преждевременными родами и антенатальной гибелью плода [9].
Целью настоящего исследования являются оценка и определение особенностей течения беременности и родов, частоты и структуры перинатальной заболеваемости и смертности у женщин с ВХБ.
Материалы и методы
Обсервационное исследование было проведено на базе Департамента акушерства и гинекологии Государственного университета медицины и фармации им. Николая Тестемицану, Института матери и ребенка (Республика Молдова) в течение 2018–2019 гг.
В исследование были включены 205 женщин, разделенных на 2 группы: группа А – 55 женщин, чья беременность осложнилась ВХБ (основная группа); группа Б – 150 женщин, чья беременность не осложнилась ВХБ (контрольная группа). В то же время в исследование были включены дети, рожденные матерями из обеих групп: 70 – в группе А и 152 – в группе Б.
Статистический анализ
Статистический анализ данных проводился с помощью программы IBM Statistics SPSS 21. Для описания числовых показателей приведены значения среднего арифметического и стандартного отклонения (М (SD)). В случае распределения признаков, отличающегося от нормального, были рассчитаны медиана (Me), а также интерквартильный размах (Q1;Q3). Для сравнения категориальных переменных в группах применялся критерий χ² без поправки Йейтса на непрерывность, значение p<0,05 считалось статистически значимым.
Результаты
Возраст беременных женщин, включенных в исследование, находился в пределах 17–43 лет, большинство женщин были в возрасте до 35 лет (44/55 (80,0%) женщин в группе A и 114/150 (76,0%) женщин в группе Б). Средний возраст женщин, включенных в группу А, составлял 30,3 (5,85) года, в группу Б – 27,7 (7,29) года.
При сравнительной оценке частоты многоплодной беременности в исследуемых группах было установлено, что в группе А многоплодная беременность наблюдалась в 13 случаях (23,6%), из которых 11 двоен (84,6%) и 2 тройни (15,4%). В контрольной группе многоплодная беременность наблюдалась у 2 беременных (1,3%), в обоих случаях – двойни (табл. 1).
У беременных в группе А была выявлена высокая частота железодефицитной анемии по сравнению с беременными в группе Б – 26/55 (47,3%) и 18/150 (12,0%) соответственно. Следует отметить, что в группе А в 1/55 (1,8%) случае был установлен диагноз железодефицитной анемии II степени, а в группе Б отмечена только анемия I степени.
Для оценки особенностей течения беременности и родов у женщин в исследуемых группах были изучены продолжительность госпитализации беременных, сроки и способы родоразрешения, частота и структура кесарева сечения, кровопотеря в родах.
В результате исследования отмечено более длительное пребывание в стационаре беременных с ВХБ. Таким образом, продолжительность госпитализации женщин в группе A варьировала от 2 до 35 дней, в среднем 10,0 (7;12) дня. В группе Б продолжительность госпитализации составила от 2 до 19 дней, а средняя продолжительность госпитализации – 4,0 (3;7) дня. Следует отметить, что необходимость госпитализации в отделениях интенсивной терапии и реанимации возникла у 24/55 (43,6%) женщин в группе А по сравнению с 26/150 (17,3%) женщин в группе Б.
Проведенный сравнительный анализ выявил увеличение частоты преждевременных родов среди женщин с ВХБ (группа А), хотя в обеих группах превалировали роды в срок – 42/55 (76,4%) беременных в группе А и 136/150 (90,7%) женщин в группе Б (табл. 1). Однако в группе A было выявлено 2/55 (3,63%) случая глубокой недоношенности, при которых роды произошли на сроках беременности 29 и 30 недель соответственно.
Роды через естественные родовые пути преобладали в группе Б (114/150 (76,0%) случаев). Частота кесарева сечения составила 54,6% в группе А по сравнению с 24% в группе Б. В обеих группах отмечено незначительное преобладание операций, выполненных в срочном порядке (рисунок). Тем не менее в группе с ВХБ эти показатели выше, чем в группе Б. Таким образом, 60,0% от общего числа операций, выполненных среди женщин с ВХБ, было проведено в срочном порядке. Показаниями к кесареву сечению в обеих группах являлись: преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, предлежание плаценты, тазовое предлежание плода, не поддающаяся коррекции слабость родовой деятельности, задержка внутриутробного развития плода и ухудшение состояния беременной женщины в исследуемой группе.
Средняя кровопотеря при естественных родах сопоставима в обеих группах (308 (15) мл в группе А и 318 (13) мл в группе Б). В то же время в случаях, когда было выполнено кесарево сечение, наблюдается незначительное увеличение общего объема кровопотери в основной группе (721 (42) мл в группе А и 626 (19) мл в группе Б). Стоит отметить, что в группе А было выявлено 4/55 (7,2%) случая с общей кровопотерей более 1000 мл, из которых 1 случай массивного кровотечения (1500 мл), вследствие чего возникла необходимость проведения гистерэктомии с целью окончательного гемостаза. Заметим, что в группе Б не было случаев массивного кровотечения, во всех случаях объем кровопотери составлял менее 1000 мл.
Анализ полученных данных с точки зрения перинатальных исходов установил, что все дети, включенные в исследование, родились живыми, следовательно, не было зарегистрировано случаев антенатальной гибели плода. Для оценки состояния ребенка при рождении применялась шкала Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни. На основании полученных данных было установлено, что в большинстве случаев общее состояние детей, включенных в исследование, при рождении было удовлетворительным. Однако в основной группе было выявлено 9/70 (12,8%) случаев внутриутробной гипоксии плода (оценка по шкале Апгар на 1-й минуте – 4–6 баллов) по сравнению с группой Б, в которой было выявлено 4/152 (2,6%) случая гипоксии плода.
При анализе массы тела новорожденных при рождении установлено, что средняя масса детей в группе А составила 2883 (718) г по сравнению с 3453 (552) г в группе Б. Выявлено, что частота встречаемости детей с массой при рождении ≥2500 г в группе А была выше по сравнению с контрольной группой (18/70 (25,7%) и 12/152 (7,9%) детей соответственно). Вероятно, это связано с увеличением частоты преждевременных родов и многоплодных беременностей у женщин c ВХБ (группа А) (табл. 2).
Была проанализирована средняя продолжительность госпитализации новорожденных, которая составила 4 (4;8) дня в группе А и 3 (3;5) дня в группе Б. В ходе исследования было выявлено, что 12/70 (17,1%) детей из группы А нуждались в реанимации и интенсивной терапии, в то время как в группе Б – 9/152 (5,9%) детей. Перевод на II этап ухода за новорожденными имел место в 13/70 (18,6%) случаях в группе А и в 11/152 (7,2%) случаях в группе Б.
Согласно данным исследования, было установлено, что диагноз респираторного дистресс-синдрома был выявлен в 6/70 (8,6%) случаях среди детей, рожденных женщинами с ВХБ, из которых в 5/6 (83,3%) случаях новорожденные нуждались во введении сурфактанта. В то же время в контрольной группе вышеупомянутый диагноз был установлен у 1/152 (0,7%) новорожденного. Частота врожденных аномалий внутриутробного развития плода равномерно распределилась в обеих группах исследования, составив 2,8% случаев в группе А и 2,6% – в группе Б. Среди аномалий развития плода, выявленных в ходе исследования, – врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы (тетрада Фалло, различные пороки сердца), врожденные деформации костей.
Обсуждение
На сегодняшний день этиология и патогенез ВХБ еще недостаточно изучены. Считается, что факторами риска развития ВХБ являются многоплодная беременность, отягощенный семейный анамнез, проявления внутрипеченочного холестаза во время предыдущих беременностей, а также при приеме гормональной контрацепции [11]. Согласно данным литературы, исследуемая патология чаще встречается у беременных с многоплодной беременностью по сравнению с одноплодной (20,9% и 4,7% соответственно), что согласуется с полученными результатами [12].
ВХБ представляет значительный риск для плода с точки зрения перинатальной смертности, которая достигает 11–20% в нелеченых случаях. Перинатальная заболеваемость и смертность связаны с преждевременными родами, респираторным дистресс-синдромом и присутствием мекония в амниотической жидкости [13]. В систематическом обзоре, включившем 13 исследований, не было выявлено существенной разницы в частоте внутриутробной гибели плода у женщин с ВХБ по сравнению с общей популяцией. В то же время отмечено наличие более высокого риска преждевременных родов у женщин с ВХБ, а также увеличение частоты кесарева сечения в этой группе пациенток [14]. В ходе исследования Reid R. et al. было установлено, что частота преждевременных родов у женщин с ВХБ равна 36%, а в исследовании, проведенном Saleh M.M. et al., частота преждевременных родов составила 44% [14]. По сравнению с приведенными показателями результаты настоящего исследования выявили частоту преждевременных родов в 23,6% случаев, осложненных ВХБ.
Аналогично результатам нашего исследования, Rosales C. et al. отмечают увеличение частоты кесарева сечения у женщин с ВХБ до 36% [13]. Это может быть объяснено несколькими причинами, в том числе частотой преждевременных родов, возможными осложнениями беременности и родов, включая аномалии состояния плода, выявленные при кардиотокографии, а также повышенным уровнем мекониальной амниотической жидкости у женщин с ВХБ [14].
Данные метаанализа выявили, что в случаях ВХБ масса детей при рождении ниже, чем в контрольной группе. Более того, раннее начало ВХБ у матери связано с более низкой массой плода при рождении [15]. Результаты ряда исследований показали, что существует повышенный риск респираторного дистресс-синдрома у плода как в случаях индукции родов, так и в случаях родоразрешения путем кесарева сечения вне зависимости от срока беременности. Существуют также некоторые данные, свидетельствующие о том, что респираторный дистресс-синдром у новорожденных в случае ВХБ матери может быть следствием патологического процесса исследуемого заболевания [3]. Согласно исследованию, проведенному Arthuis C. et al. (2020), а также полученным нами данным, при ВХБ увеличивается частота респираторного дистресс-синдрома у новорожденных по сравнению с контрольной группой [16].
Заключение
Таким образом, ВХБ – это обратимая патология, обусловленная изменениями функций печени, связанных с беременностью. Наряду с изменением ФПП и появлением клинических симптомов у матери, при ВХБ регистрируется ряд осложнений беременности и родов (повышение частоты преждевременных родов, мекониально окрашенных вод, дистресс-синдрома плода), что обуславливает особое клиническое значение исследуемой патологии. Своевременная диагностика и активный менеджмент женщин с ВХБ позволяют уменьшить риски возникновения перинатальных осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода.
