Состояние проблемы. Поскольку бактериальный вагиноз (БВ) является одной из самых частых обращений женщин к врачу и часто рецидивирует, несмотря на проводимую терапию, постоянно предпринимаются попытки найти новые методы лечения этого заболевания или усовершенствовать уже известные методики.
В последнем Европейском руководстве по ведению пациенток с выделениями из влагалища Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI), опубликованном в 2011 году, проблема БВ рассматривается наряду с двумя другими частыми причинами: кандидозом и трихомониазом [1]. Аналогичным образом построены и рекомендации Центра по контролю заболеваемости США [2]. Причиной того, что все эти три разных по этиологии, течению и принципам терапии заболевания рассматриваются в одном разделе, связаны с весьма схожими их клиническими проявлениями, требующими особой внимательности врача при дифференциальной диагностике. Общим является и то, что при этих 3 заболеваниях либо как следствие самой болезни, либо как результат назначенного лечения, либо при воздействии обоих этих факторов происходит нарушение биоценоза влагалища. Восстановление нормальной микрофлоры является конечной целью любой терапии, назначаемой при патологических выделениях из влагалища.
Большинство используемых сегодня схем лечения сосредоточены почти исключительно на устранении этиологического агента или агентов, которые, по мнению лечащего врача, ответственны за возникновение патологического процесса. В случаях трихомониаза или кандидоза такая практика оправдана ввиду того, что патологический агент известен. Однако при БВ не соблюдаются постулаты Коха, один из которых гласит, что каждому инфекционному заболеванию должен соответствовать определенный микроорганизм. В таком случае найти правильное решение относительно роли того или иного из обнаруженных микроорганизмов в возникновении патологического процесса бывает намного сложнее.
Обоснование возможности использования молочной кислоты при БВ. Современным стандартом лечения БВ является назначение метронидазола, тинидазола или клиндамицина внутрь или интравагинально [1, 2]. Подробную информацию о схемах лечения БВ, представленную в последних Европейских рекомендациях, можно найти на сайте IUSTI (www.iusti.org). Между тем очевидно, что при назначении антибактериального лечения возможны разнообразные побочные реакции, связанные как с индивидуальной непереносимостью лекарственной терапии, так и с развитием такого характерного осложнения, как кандидоз.
В этой связи очень заманчиво использовать для лечения БВ методики, где эффект достигается наиболее физиологичным методом, поскольку не основан исключительно на прямом противомикробном действии, а создает во влагалище среду, благоприятную для развития только нормальной флоры.
В основе такого подхода лежит тот факт, что оптимальное значение pH во влагалище (3.2–4.8) достигается благодаря продуцированию молочной кислоты лактобактериями, а также благодаря превращению гликогена в молочную кислоту эпителиальными клетками влагалища. Анаэробные микроорганизмы плохо растут при pH 4,5 или менее. Молочная кислота и низкое значение pH вызывают более сглаженный ингибирующий эффект на рост анаэробов, чем пероксид водорода. Низкое значение pH является важным фактором и для адгезии молочнокислых бактерий на эпителиальных клетках.
Точный механизм возникновения БВ неизвестен, но очевидно, что это заболевание ассоциировано со снижением количества лактобактерий во влагалище и, соответственно, снижением продукции пероксида водорода. В результате происходит повышение pH во влагалище, что приводит к росту БВ-ассоциированных микроорганизмов.
Таким образом, если поддерживать нормальные значения pH во влагалище, то можно рассчитывать на предотвращении или излечение БВ, поскольку такой подход не только предотвратит разрастание патогенных бактерий, но будет способствовать восстановлению нормальной лактофлоры, способной, в свою очередь, к поддержанию нормального pH.
Идея использовать молочную кислоту как средство лечения БВ не нова. В основе ее лежит тот факт, что именно молочнокислые (лакто) бактерии, продуцируя эту кислоту, создают нормальную кислотность во влагалище. Во всяком случае, использование молочной кислоты в лечебных целях является весьма физиологичным, в отличие от попыток заселения влагалища микроорганизмами, способными производить кислоту. Ведь извне введенные микроорганизмы могут и не задержаться во влагалище. А нарушение соотношения производящих молочную кислоту микроорганизмов с другой флорой, не способной этого делать, создает серьезные проблемы, приводящие к постоянному рецидивированию патологического процесса. Использование других кислот, кроме молочной, не столь физиологично, поскольку в норме они во влагалище здоровой женщины не образуются. Роль анаэробных микроорганизмов в нарушении кислотности влагалищной жидкости хорошо известна, но возможно развитие и аэробного вагинита (АВ), который тоже приводит к появлению выделений из влагалища. И в случае БВ, и при АВ концентрация молочной кислоты не обеспечивает нормального рН во влагалище, что в свою очередь не позволяет сохраняться во влагалище нормальной микрофлоре [3, 4].
Один из самых авторитетных в России акушеров-гинекологов Е.Ф. Кира еще в конце 80-х – начале 90-х годов прошлого века сформулировал двухэтапный метод лечения БВ, когда на первом этапе проводится лечение, направленное на снижение количества ассоциированных с БВ микроорганизмов, а на втором усилия должны быть направлены на восстановление нормального биоценоза во влагалище, для чего оптимально проводить трансплантацию молочнокислых бактерий [5]. На первом этапе автор прежде всего предлагает направить усилия на создание во влагалище оптимальных биохимических и биофизических, то есть наиболее физиологичных для роста нормальной лактофлоры условий. Без такого подхода лечение обречено на неудачу. И здесь, по мнению Е.Ф. Кира, наиболее приемлемым и физиологически оправданным способом является применение молочной кислоты.
Позднее в самых разных странах стали появляться сообщения об успешном применении молочной кислоты при патологических выделениях из влагалища и высокой степени переносимости и безопасности такой терапии.
Так, в Таиланде апробировали переносимость и удовлетворенность от применения комбинации лактосыворотки с молочной кислотой для наружной обработки гениталий. В исследовании участвовали 300 здоровых женщин. Только 2% сообщили о дискомфорте после применения такой комбинации [6].
В Латинской Америке и Скандинавских странах также появились публикации, касающиеся интравагинального применения молочной кислоты.
В одном из опубликованных исследований 559 мексиканских женщин в возрасте 18–60 лет с симптомами вульвовагинальных инфекций (неприятный запах, зуд, жжение) в течение 14–21 дня 1 раз в день обрабатывали наружные гениталии 2,5–5,0 мл шампуня, содержащего комбинацию лактосыворотки с молочной кислотой. В результате к последнему визиту к врачу 92–97% женщин, получавших этот шампунь, отмечали различные положительные эффекты в плане исчезновения симптоматики в вульвовагинальной области [7].
В другом исследовании, проведенном в Бразилии, 123 женщинам назначали комбинацию молочной кислоты с лактосывороткой сразу после лечения БВ метронидазолом. Оценивали влияния такого подхода на развитие рецидивов БВ. Оказалось, что применение такой комбинации для наружной гигиены гениталий действительно способно предупреждать рецидивы БВ после излечения метронидазолом [8].
Применение молочной кислоты в комбинации с противомикробной терапией
Очевидно, что антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения БВ, можно сочетать с применением молочной кислоты: назначать ее в комбинации с антибактериальной терапией или применять после антибактериального лечения. Есть публикации и по поводу монотерапии БВ молочной кислотой.
Рациональное начало в использовании антибактериальных препаратов вместе с молочной кислотой к препарату заключается в том, что патогенные бактерии продуцируют гидролитические ферменты, которые способны разрушать эпителий влагалища, что может негативно сказываться на его защитной функции.
В 2006 году на Филиппинах провели открытое исследование по использованию вагинального геля лактацид в сочетании с метронидазолом при лечении БВ 90 женщин. Оказалось, что при таком комбинированном лечении значительно быстрее восстанавливалась нормальная колонизация влагалища лактобациллами и значительно реже возникали рецидивы БВ, чем при монотерапии метронидаозолом [9].
Применение молочной кислоты как средства монотерапии БВ или после лечения БВ противомикробными препаратами
B. Andersch и соавт. еще в 1986 году опубликовали работу, где сравнили эффективность лечения БВ при использовании геля, содержащего молочную кислоту, с результатами перорального лечения метронидазолом [10]. В этой работе молочную кислоту использовали в виде геля (pH 3.5), который вводили интравагинально по 5 мл женщинам с БВ в течение 7 дней. В группе сравнения женщины с БВ в течение 7 дней получали стандартную терапию метронидазолом по 500 мг внутрь 2 раза в день. Оба метода лечения оказались одинаково эффективны, после чего был сделан вывод, что лактат-гель является идеальным средством лечения БВ.
В Швеции был налажен выпуск такого геля. В последующих работах Andersch уже с другими соавторами предложил использовать гель с молочной кислотой не только для лечения БВ, но и для восстановления нормальной лактофлоры во влагалище, а также для предупреждения рецидивов. Так, 42 женщины с рецидивирующим БВ получили курс лечения очередного рецидива лактат-гелем (рН=3,8), который вводили по 5 мл интравагинально в течение 7 дней. После этого в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на протяжении полугода 3 раза в месяц получали либо тот же гель, либо плацебо. Оказалось, что рецидивов БВ не было у 88% женщин, получавших лактат-гель, и лишь у 10% женщин, получавших плацебо. Восстановление нормальной лактофлоры отмечали у 83% женщин, получивших лакто-гель, и у 16% получивших плацебо. Полученные результаты еще раз подтвердили, что гель, содержащий молочную кислоту, не имеет побочных эффектов, может быть предпочтительной альтернативой применению антибактериальных препаратов при рецидивирующем БВ [11]. Тогда же появилась еще одна публикация, где успешно использовали лактат-гель для лечения бактериального вагиноза, но уже у беременных [12]. Ввиду безопасности такой терапии при беременности авторы назначали лактат-гель интравагинально с перерывами на протяжении 6 недель 10 беременным с БВ. Уже через несколько дней после начала терапии у всех женщин отмечали восстановление во влагалище нормальной лактофлоры, сопровождавшееся исчезновением патологических выделений и неприятного запаха. Авторы пришли к выводу, что такая местная терапия приводит к восстановлению нормальной кислотности во влагалище, что, в свою очередь, способствует его реколонизации лактобациллами. Соответственно, по мнению авторов работы, местное использование лактат-геля можно считать предпочтительным назначению системной терапии, особенно у беременных.
Того же мнения придерживается и Е.Ф. Кира. Он считает, что интравагинальное лечение беременных, основанное на восстановлении кислотности во влагалище и способствующее нормализации микрофлоры во влагалище, предпочтительнее пероральной противомикробной терапии, поскольку не оказывает системного эффекта. На основании анализа собственных наблюдений по применению молочной кислоты в виде тампонов или геля у 126 беременных с клинически и лабораторно доказанным бактериальным вагинозом автор делает вывод, что молочная кислота в физиологических концентрациях приводила к положительным изменениям влагалищной флоры и не вызывала побочных реакций [13].
Как действует молочная кислота при лечении БВ
S. Witkin с соавт. опубликовал несколько работ, в которых были изучены механизмы, с помощью которых введенная во влагалище извне молочная кислота благотворно влияет на восстановление там нормальной микрофлоры. Было показано, что молочная кислота стимулирует продукцию интерлейкина-23 моноцитами и другими мононуклеарами периферической крови в присутствии бактериальных липополисахаридов. Кроме того, молочная кислота оказывала влияние на продукцию клетками влагалищного эпителия как эндогенных, так и стимулированных вирусной РНК иммунных медиаторов [14, 15].
Не все исследователи оказались единодушны при оценке эффективности молочной кислоты при лечении БВ. Так, в Нидерландах A.J. Boeke и соавт. сравнили результаты применения при БВ молочной кислоты в вагинальных свечах по 100 мг с использованием меторнидазола внутрь по 500 мг 2 раза в сутки или плацебо [16]. В этом исследовании участвовали 125 женщин с БВ, которые получали соответствующую терапию в течение 7 дней. Полученные авторами результаты показали, что симптомы заболевания значительно быстрее исчезали после применения капсул метронидазола, чем после свечей с молочной кислотой или плацебо. Нельзя исключить тот факт, что на эффективности терапии могут сказываться и применяемая доза молочной кислоты, и основа, из которой изготавливаются свечи, ее содержащие.
В других исследованиях молочная кислота оказалась эффективной при интравагинальном введении не только при БВ, но и при цистите. Так, A. Swidsinski и соавт. обнаружили положительный эффект от местной терапии вагинальным гелем с молочной кислотой на проявления дизурии и вызванную E. coli бактериурию при рецидивирующем цистите. У 11 из 20 женщин с обострением рецидивирующего цистита, вызванного E. coli, интравагинальное применение молочной кислоты приводило как к исчезновению симптоматики, так и к прекращению бактериурии [17].
Идея использовать в лечении БВ молочную кислоту привела к созданию патента. Этот патент в 2008 г. был зарегистрирован в России под названием «Применение олигомеров молочной кислоты в лечении гинекологических расстройств» [18].
Авторами патента выступила группа известных европейских специалистов из Бельгии, Швеции, Дании и Польши. Исходили авторы из необходимости разработки методов терапии гинекологических инфекций, главным образом БВ, которые предполагают более удобное для пациента применение в сравнении с уже известными схемами лечения.
В этой связи было предложено «применение одного или нескольких олигомеров молочной кислоты в качестве активного ингредиента для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения гинекологических инфекций». Показан немедленный и продолжительный (чуть более 12 ч) эффект от применения этого средства на рН влагалищной жидкости. Такой эффект может быть использован для профилактики и/или лечения гинекологических инфекций, таких как микробные или вирусные инфекции, особенно бактериальный вагиноз и вульвовагинальный кандидоз.
Олигомеры молочной кислоты представляют собой цепи молочной кислоты, конденсированные друг с другом с помощью сложноэфирных связей между компонентом карбоновой кислоты в одной цепи с компонентом вторичного спирта в другой цепи. Количество соединенных мономеров находится в интервале от 2 и обычно до 20.
При контакте с водной средой олигомеры молочной кислоты способны высвобождать молочную кислоту, а с другой стороны, олигомеры могут служить в качестве депо молочной кислоты, то есть не вся молочная кислота высвобождается немедленно.
Авторы предложили способ получения соединений, включающих все комбинации оптических изомеров олигомеров молочной кислоты (например, R- и S-энантиомеры, D- и L-формы), а также рацемические, диастереомерные, мезо- и другие смеси таких изомеров.
Изобретение включает способ, а также состав, предназначенный для профилактики и/или лечения БВ путем использования терапевтически эффективного количества одного или несколько олигомеров молочной кислоты или их производных или комбинации таких олигомеров молочной кислоты или их производных.
Состав также может состоять из терапевтически эффективной комбинации одного или несколько олигомеров молочной кислоты и лактата.
В литературе описаны разные лекарственные формы использования молочной кислоты при БВ. В опубликованной в 2012 г. монографии «Бактериальный вагиноз» Е.Ф. Кира пишет, что оптимальной лекарственной формой для интравагинального применения являются суппозитории, которые при расплавлении во влагалище образуют тонкую пленку, равномерно покрывающую его стенки по всей площади [19].
Недавно Кира Е.Ф. и соавт. опубликовали результаты сравнительного многоцентрового рандомизированного исследования, проводившегося на базе ФГБУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова и ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова. Изучали эффективность и безопасность молочной кислоты как монотерапии БВ (препарат фемилекс, содержащий 100 мг молочной кислоты на полиэтиленоксидной основе) и в сочетании фемилекса с хлоргексидином (препарат гексикон). Результаты сравнивали с эффектом от лечения БВ аскорбиновой кислотой (препарат вагинорм-с) или антибиотиком клиндамицин (препарат далацин). Все препараты назначали интравагинально по соответствующей инструкции по лечению БВ схеме. Всего в исследовании приняли участие 114 пациенток с диагнозом бактериальный вагиноз, которых в зависимости от назначенной терапии разделили на 4 примерно равные группы. По условиям исследования эффективность лечения оценивали отдельно пациентки и врачи. В результате такой оценки, по мнению пациенток и врачей, фемилекс при монотерапии оказался эффективен в 93,9 и 90,9% случаев соответственно, а в сочетании с гексиконом результаты оказались еще лучше – 96,5 и 96,4% соответственно. Между тем в группе получавших вагинорм-с и далацин оценка результатов пациентками и врачами оказалась существенно хуже: излечение отмечали в 73 и 69,2% и в 59,2 и 55,5% случаев соответственно. При этом нежелательные явления отмечали только в группах, получавших вагинорм-с и далацин, а при использовании фемилекса ни при монотерапии, ни при сочетании с гексиконом побочных реакций не отмечали. Авторы пришли к выводу, что молочная кислота может быть эффективным средством лечения бактериального вагиноза, а также сопутствующих ему инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища, даже при монотерапии [20].
Заключение
Эффект от интравагинального применения молочной кислоты заключается не просто в создании во влагалище рН, оптимального для нормальной микрофлоры, что вполне логично ожидать от любой кислоты в соответствующей концентрации, а в более сложных механизмах, благоприятно влияющих на восстановление этой флоры. Ведь только молочную кислоту, а никакую другую, продуцируют лактобактерии, обитающие во влагалище здоровых женщин. Соответственно, нормализация среды обитания обычной микрофлоры с помощью именно этой кислоты достигается наиболее физиологичным способом. Многочисленные публикации указывают на возможность применения молочной кислоты для профилактики и лечения БВ как в виде монотерапии, так и в сочетании с антибактериальным лечением. Оптимальной лекарственной формой для использования молочной кислоты оказались влагалищные суппозитории фемилекс.
