Эпидемиология ВПЧ-инфекции и цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) у беременных женщин
Инфицированность ВПЧ у беременных женщин варьирует от 13,4% (скрининговое обследование) [1]genotypes, and vertical transmission characteristics of human papillomavirus (HPV до 16,8% (мета-анализ 28 исследований, 13 640 женщин) и выше по сравнению с небеременными – 12,3% [2] (по другим данным – 25,0% против 13,0% соответственно [3], и достигает 60–65% [4]. Мета-анализ показал повышенный риск заражения ВПЧ среди беременных женщин с суммарным коэффициентом шанса (ОШ) 1,42 при 95% доверительном интервале (ДИ): 1, 25–1,61 [2].
У беременных женщин наиболее часто выявляется 16 тип вирусов [1–3]. Нами также обнаружен преимущественно 16 тип ВПЧ у беременных женщин (30,8%) [5]. Наблюдается элиминация вируса 16 типа у 9,5% беременных женщин в послеродовом периоде, других типов ВПЧ – у 52,2%, регресс цитологических аномалий наблюдается у 32,5% пациенток после родов [6].
Среди беременных женщин, инфицированных ВПЧ, 73,9% не имеют интраэпителиальных поражений шейки матки [3].
У беременных с ВПЧ, по сравнению с ВПЧ-отрицательными женщинами, имеется наличие плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени риска (low grade squamous intraepithelial lesion – LSIL) у 17 и 7% соответственно, высокой степени риска (high grade squamous intraepithelial lesion – HSIL) – только у ВПЧ-инфицированных – 5% и воспалительной реакции – у 29 и 26% соответственно[7]. В другом исследовании частота аномальных мазков была существенно выше – в среднем 37% суммарно по трем триместрам, но в два раза ниже по сравнению с небеременными (74%) [6]. Xavier-Júnior J.C. с соавт. не выявили разницы в частоте CIN у беременных и небеременных женщин (n=1 336 180) с ОШ=0,90 при 95% ДИ: 0,66–1,23 [8].
Nobbenhuis M.A.E. с соавт. не обнаружили никакой разницы в частоте прогрессирования CIN при наблюдении за беременными и небеременными женщинами с ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВКР), предполагая, что обе группы подвергаются аналогичным рискам в течение 1,5 лет [6].
Изменения шейки матки, связанные с беременностью, не влияют на частоту поражений клеток плоского эпителия с атипией неясного значения (atypical squamous cells undertermined significance – ASC-US) и LSIL/HSIL, и беременность не способствует их прогрессированию [9]. Усиление тяжести CIN связано с увеличением разнообразия микробиоты и уменьшением числа Lactobacillus spp. [10].
Эпидемиология нарушений биоценоза влагалища у беременных женщин с ВПЧ-инфекцией
Kero K. с соавт. обнаружили, что у ВПЧ-положительных женщин было значительно больше лейкоцитов в мазках по Папаниколау, чем у ВПЧ-отрицательных [11].
Mitra А. с соавт. выявили, что нарушения биоценоза влагалища встречаются при наличии LSIL у 20% пациенток, HSIL – у 27%, раке in situ – у 40%, а при отсутствии изменений на шейке матки – всего у 10% [12].
В проведенном нами исследовании, опубликованном ранее, из 682 обследованных пациенток с ВПЧ у 38,7% был выявлен дисбиоз влагалища [5]. Большинство из них имели в прошлом ИППП (59,0%) и неспецифические инфекции (79,5%). Рецидивирующее течение последних в анамнезе чаще отмечали пациентки с БВ в сочетании с аэробным вагинитом (АВ) (23,1%) по сравнению с изолированным БВ (15,4%) или при БВ с кандидозным вульво-вагинитом (КВВ) (11,5%) [5].
Расчет OШ, выполненный в мета-анализе (12 исследований; 6 372 женщин), показал положительную связь между БВ и ВПЧ (1,43; 95% ДИ: 1,11–1,84) [13]. В литературе указывается, что общая распространенность БВ у беременных женщин составляет 32% [13]. Установлено, что БВ значительно связан с присутствием ВПЧ (OШ=2,15; 95% ДИ: 1,13–4,08; p=0,024) [11].
Распространенность АВ и его частота среди беременных женщин недостаточно изучены. Zodzika J. с соавт. выявили АВ у 10% беременных женщин при рН выше 4,7, обнаруженном при скрининговом исследовании [14] против 25% – среди небеременных, обследованных при аналогичных условиях [15]. Структура аэробных патогенов, связанных с вагинитом у женщин репродуктивной возрастной группы (15–45 лет), представлена Enterococcus faecalis (32,3%), Escherichia coli (25,8%), Staphylococcus aureus (19,4%) и β-гемолитическими стрептококками (9,7%) [16].
Распространенность КВВ у беременных существенно выше, чем среди небеременных женщин и достигает 60,8%. КВВ встречается в два раза чаще при наличии БВ по сравнению с теми, у кого БВ не обнаружен [17]. В программах цитологического скрининга рака шейки матки Candida spp. обнаружены у 6,7% [18]. У женщин без ВПЧ с нормальными цитологическими мазками грибы обнаруживаются у 0,8% из них, у ВПЧ-позитивных – увеличивается до 57,8–88,6% [19].
Влияние нарушений биоценоза влагалища на интраэпителиальные поражения шейки матки у беременных женщин с ВПЧ
При наличии БВ частота CIN или рака шейки матки выше, чем без него (36,7 против 7,8% и 3,7 против 0,7% соответственно р<0,001) [20].
В присутствии грибковой инфекции риск развития цервикальной неоплазии не выше по сравнению с ее отсутствием [21, 22]. У женщин с наличием ВПЧ и LSIL, грибы встречаются реже по сравнению с ВПЧ-неинфицированными ( 5,3% против 8,2% (p=0,058 ) в отличие от БВ (23,7% против 6,6%, р<0,0001) [23]. Ghosh I. с соавт. при анализе обзора литературы не обнаружили корреляции между ВПЧ-инфекцией и КВВ [21]. Ассоциация КВВ с CIN не имеет причинно-следственной связи и обусловлена воспалительными эффектами (ОШ=4,22; 95% ДИ: 3,39–5,26) [22, 24].
Высказываются утверждения, что Candida albicans увеличивает риск канцерогенеза и метастазов посредством производства канцерогенных побочных продуктов, инициирования воспаления, индукции ответа Th17 и молекулярной мимикрии [25].
Kone E.S. с соавт. установлена связь между CIN1, ВПЧ и ко-инфекциями у небеременных женщин: КВВ обнаружен у 57,8%, БВ – у 23%, смешанная флора – у 8%. Среди них 19% имели CIN, в т.ч. CIN1 – 9% [20].
Инфицированность анаэробными микроорганизмами в сочетании с аэробными и грибами у ВПЧ-положительных беременных женщин не известна. Среди обследованных нами 682 беременных женщин с ВПЧ у 38,7% был дисбиоз влагалища. Его рецидивирующее течение во время настоящей беременности отмечено у 48,1%. В структуре рецидивирующего дисбиоза влагалища БВ обнаружен у 34,7% пациенток, БВ в сочетании с АВ – у 44,1%, БВ с ВВК – у 18,1%, БВ, АВ и ВВК – у 3,2%. Суммарная частота смешанных инфекций составила 65,4% [5].
Микроскопия мазков влагалищного секрета показала, что для АВ у беременных было характерно отсутствие базальных и парабазальных клеток [5]. На эту же особенность обращают внимание Donders G.G. с соавт. и объясняют это высоким содержанием эстрогенов у беременных женщин [15]. У большинства женщин отсутствуют Lactobacillus spp., что оказывает влияние на состав микрофлоры влагалища и может быть самым важным предиктором в последующем развитии БВ и АВ, что в свою очередь способствует персистенции ВПЧ [26], [27].
Связь CIN и рецидивов дисбиоза, ассоциированного с БВ, у беременных женщин с наличием ВПЧ
Цервикальные интраэпителиальные изменения были обнаружены у каждой четвертой беременной женщины с ВПЧ (25,2%) среди 127 обследованных нами пациенток с рецидивирующим дисбиозом влагалища, при этом ASC-US встречались с частотой 12,6%, LSIL – 11,8%, HSIL – 0,8% [5]. Особенности эпителия, обозначаемые ASC-US, свидетельствуют о реактивных изменениях в клетках шейки матки и косвенно – о воспалительной реакции (вызванной аэробной, в том числе – в сочетании с анаэробной инфекцией и/или грибами).
Другими авторами также выявлено, что присутствие БВ статистически значимо при обнаружении ВПЧ ВКР [13], [27]. Отмечается, что БВ является предиктором персистенции ВПЧ и изменений эпителия шейки матки [28].
Возможно, это связано с нарушениями местного иммунного ответа тканей на фоне анаэробной инфекции. Это предположение подтверждается работой Ovestad I.T. с соавт., которые при многофакторном анализе показали, что высокое соотношение CD8 (+) / CD25 (+) в строме, высокая эпителиальная экспрессия pRb и p53 имели независимое значение для прогнозирования регрессии CIN [29].
Интересные результаты представили недавно Sodhani P. с соавт. Они отметили, что риск обнаружения CIN был в два раза выше у женщин с БВ, при котором в мазках обнаруживались преимущественно Gardnerella vaginalis («чистый» БВ) (ОШ=2,79; 95% ДИ: 2,47–3,14) по сравнению с теми, где выявлялась и другая условно-патогенная микрофлора (ОШ=1,38; 95% ДИ: 1,20–1,58; р<0,001) [30].
Образцы микробиомов, определяемые малочисленностью L. crispatus и имеющие преимущественно A. vaginae – с одной стороны и L. iners и G. vaginalis соответственно – с другой, были связаны с почти 6-кратным увеличением риска LSIL/HSIL (ОШ=5,80; 95% ДИ: 1,73–19,4), и, таким образом, авторы определили этоти микробиомы как «рискованные». Риск LSIL/HSIL у таких женщин был значительно выше по сравнению с ВПЧ-отрицательными и низким микробиологическим риском (ОШ=34,1; 95% ДИ: 4,95–284,5) [31].
Те же авторы [30], [31] обсуждают несколько гипотез, которые ранее были предложены для объяснения роли БВ в персистенции ВПЧ-инфекции и канцерогенезе шейки матки. Было высказано предположение, что более высокий вагинальный рН может привести к длительной метаплазии плоского эпителия и продлить период уязвимости зоны трансформации к ВПЧ ВКР. Кроме того, летучие амины, высвобождаемые БВ-ассоциированными анаэробами, могут образовывать нитрозамины, которые являются канцерогенными, способными образовывать соединения с ДНК. Альтернативной гипотезой является изменение профиля воспалительных цитокинов, которое способствует развитию предраковых поражений шейки матки. Сопутствующим фактором является отсутствие лактобактерий, продуцирующих перекись водорода (H2O2). Генерация H2O2-хлорноватистой кислоты является естественным противоопухолевым иммунным механизмом влагалищной среды. Отсутствие этого механизма может привести к сохранению трансформированных клеток с последующей прогрессией атипии в более тяжелую форму.
Palma E. с соавт. считают, что «ключом» к решению проблемы ВПЧ и CIN является восстановление эубиоза влагалища. Так, ими обнаружено, что применение пробиотиков, содержащих Lactobacillus rhamnosus в течение продолжительного времени (6 мес) в два раза чаще приводит к снижению поражений шейки матки по данным ПАП-мазка по сравнению с пробиотиками, содержащими другие виды Lactobacillus spp., коротким курсом (3 мес) – 79,4% против 37,5% соответственно (p=0,041) и элиминации ВПЧ – 31,2% против 11,6% соответственно (p=0,044) [32].
Ведение беременных женщин с LSIL
Ведение беременных женщин с LSIL в настоящее время сугубо выжидательное, поскольку изменения шейки матки, связанные с беременностью, не влияют на частоту ASC-US и LSIL/HSIL [8] и беременность не способствует прогрессированию интраэпителиальных поражений [9], что подтверждается и нашими исследованиями [5]. Большинство гистологически верифицированных случаев LSIL у небеременных регрессирует спонтанно и менее 1% приводит к инвазивной карциноме [33]. Поэтому при обнаружении LSIL во время беременности рекомендуется проведение кольпоскопии и при отсутствии признаков HSIL проводится обследование после родов [34].
При наличии сопутствующих инфекций нижнего отдела полового тракта их лечение показано в соответствие с клиническими рекомендациями.
В предыдущем исследовании нами было отмечено, что санация влагалища рекомендуемыми (клиндамицин) или альтернативными средствами (комбинация деквалиния хлорида с лиофилизатом ацидофильных бактерий с микродозой эстриола 0,03 мг) позволяет восстановить биоценоз влагалища у 82,1, и 91,5% пациенток соответственно (разница статистически незначима) с меньшей частотой рецидивов через 3 мес при использовании в схеме лечения пробиотика (38,5 и 14,9% соответственно; p=0,025) [35].
Динамика показателей цитологических мазков шейки матки в результате лечения дисбиоза в нашем исследовании была представлена следующим образом. ASC-US и LSIL перед началом лечения был обнаружен у одинакового количества женщин – 11,4% и 10,2% соответственно, HSIL – 1,1%, воспалительная реакция в мазке – у 28,4%. После лечения и через 3 мес после него ASC-US оставался у 3,4% и 1,1% соответственно, частота LSIL и HSIL не изменились, частота воспаления уменьшилась до 1,1% и 2,2% соответственно [27]. Исчезновение воспалительной реакции сопровождалось редукцией эпителиальных изменений ASC-US у 100% пациенток и количество нормальных цитологических результатов возросло с 48,9% до 86,4% (р=0,006). Изменения шейки матки LSIL не имели динамики ни после лечения, ни через 3 мес, и количество пациенток с такими изменениями оставалось стабильным – 10,2% [35].
Выбор лекарственных средств (ЛС) для лечения инфекций у беременных женщин
Выбор лекарственных средств (ЛС) для лечения инфекций у беременных женщин рекомендуется с учетом всего возможного спектра инфектов (напомним, что 65% пациенток имеют смешанную инфекцию), с доказанной эффективностью (не менее 95%), не подавляющие лактобактерии (предпочтительно) и входящие в национальные руководства [36]. При беременности важным критерием выбора ЛС является клинически подтвержденные данные об отсутствии тератогенного потенциала (класс безопасности по FDA – А или В). В настоящее время уделяется большое внимание комплаентности, путем выбора ЛС на модифицированной основе короткого курса или однократного применения [36].
Действующими клиническими рекомендациями не предусмотрены курсы лечения препаратами, отвечающими этим требованиям в полном объеме. Поэтому выбор комбинированных ЛС, в состав которых входят рекомендуемые средства, может оказаться хорошей альтернативой (метронидазол/миконазол, нистатин/нифуратель, клиндамицин/бутоконазол).
Метронидазол обладает высокой клинической эффективностью в отношении БВ сопоставимой с клиндамицином (80–90%; ОР=1,01; 95% ДИ: 0,69–1,46), однако рецидивы при применении обоих препаратов достигают 30–50% в течение 6–12 мес [37, 38]. Однако следует отметить, что согласно последним данным к метронидазолу нечувствителен Atopobium vaginae, который часто является причиной рецидивов. В случае выявления в мазке больших количеств Atopobium vaginae, применение метронидазола может быть неоправданным. Метронидазол не рекомендован для применения в I триместре беременности, во II–III – с осторожностью (проходит через плаценту; категория действия на плод по FDA – B).
Donders G. с соавт. отмечают низкую приемлемость метронидазола для лечения АВ по сравнению с клиндамицином, учитывая необходимость использования антимикробного средства более широкого спектра, который оказывает действие на грамположительные кокки, кишечную палочку и другие микроорганизмы энтерогруппы [15]. В рекомендациях IUSTI от 2018 года в качестве средства выбора для терапии неосложненного аэробного вагинита и бактериального вагиноза указан клиндамицин в виде вагинального крема. Обусловлено это тем, что клиндамицин активен как в отношении Staphylococcus и Streptococcus, являющихся частыми возбудителями аэробных вагинитов, так и анаэробов, традиционно выявляемых при бактериальном вагинозе.
Комбинация нифурателя и нистатина была проверена в 28 испытаниях на 4519 пациентах (в т.ч. – 38 беременных) [39]. После одного цикла лечения о хороших клинических результатах сообщалось у 60–100% пациентов, после второго – у 85–100% и о наличии рецидивов в течение 1 мес – только у 2,6% [39]. Нифуратель покрывает спектр микрооганизмов энтерогруппы и грибов, но не действует на анаэробную флору. Исследований при АВ не проводилось, он не входит в клинические рекомендации.
Рекомендовать препарат, содержащий клиндамицин и бутоконазол (клиндацин Б пролонг), в период беременности (во II или III триместрах) и лактации возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода или ребенка. Адекватных контролируемых исследований по применению препарата при беременности не проводилось (как и в случае с другими противомикробными ЛС). В исследованиях на животных при введении клиндамицина под кожу или внутрь каких-либо отрицательных влияний на плод не обнаружено, за исключением случаев приема препарата в дозах, токсичных для матери. При применении его во II или III триместрах беременности врожденные аномалии плода не отмечались (категория действия на плод по FDA – В). Следует отметить, что в США и Европейских странах применение клиндамицина и бутоконазола разрешено официальными инструкциями со 2 триместра без дополнительных ограничений (например, препараты Cleocin (2% клиндамицин, вагинальный крем), США, Gyno-Myk (2% бутоконазол вагинальный крем), Бельгия, Голландия, Нидерланды). В качестве основной терапии проявлений кандидозного вульвовагинита у беременных FDA рекомендованы исключительно топические азолы.
Клиническая эффективность препарата клиндацин Б пролонг при лечении БВ в сочетании с КВВ у женщин репродуктивного возраста вне беременности составила 93,3% [40], процент рецидивов в течение 6 мес наблюдения – только 10,2% [41].
Гидрофильная кремовая основа с биоадгезивными свойствами препарата клиндацин Б пролонг обеспечивает ему гелеобразную консистенцию при температуре 35–40° С, и активные вещества находятся во влагалище в течение 3 дней, что обеспечивает его высокую комплаентность и клиническую эффективность [40], [41].
Также для лечения смешанных инфекций нижнего отдела полового тракта возможно применение антисептиков (повидон-иод, хлоргексидин, деквалиния хлорид) [42–44]. Повидон-иод разрешен к применению в первом триместре, хлоргексидин и деквалиния хлорид – во время всего периода беременности. По данным систематического обзора все перечисленные ЛС имеют схожие результаты клинической эффективности: 73–90%, 84–93% и 70–90% соответственно, через 4 недели – 68%, 56% соответственно (для деквалиния хлорида – нет данных) при имеющихся различиях в объеме доказательной базы (данные основанные на 6, 2 и 1 рандомизированных клинических исследованиях соответственно) [45]. Ограниченные данные показывают, что антисептики имеют равную эффективность при лечении БВ по сравнению с лечением клиндамицином или метронидазолом при краткосрочном наблюдении [45].
В то же время, зарубежный опыт применения антисептиков крайне ограничен, так как широкого распространения для терапии вагинальных инфекций в европейских странах и США они не получили.
Применение кислот (молочной, аскорбиновой) и пробиотиков перспективно, но требует дальнейшего изучения [46].
Заключение
Таким образом, у ВПЧ-положительных беременных женщин имеет место высокий риск дисбиоза влагалища, характеризующийся у большинства из них (65%) инфицированием условно-патогенными микроорганизмами в различных сочетаниях, преимущественно анаэробно-аэробными.
Наличие ВПЧ ВКР у беременных женщин ассоциировано с БВ, его рецидивами, сочетанным дисбиозом, ИППП в анамнезе и с частотой ASC-US и LSIL на фоне воспалительной реакции, вызванной дисбиозом. Влияние АВ на частоту CIN дискуссионно, КВВ – не выявлено.
Учитывая высокую частоту выявления сочетания бактериального вагиноза, аэробного вагинита, кандидозного вульвовагинита, а также имеющихся международных и российских рекомендаций, препаратом выбора для эмпирической терапии беременных во 2 и 3 триместре может быть комбинированный препарат клиндамицин/бутоконазол в виде вагинального крема (клиндацин Б пролонг) в пролонгированной форме с курсом терапии 3 дня.
Устранение дисбиоза влагалища и восстановление нормальной микрофлоры способствует исчезновению воспалительной реакции и редукции эпителиальных изменений ASC-US. Частота LSIL не изменяется под влиянием терапии дисбиоза при наблюдении на протяжении 3 месяцев.
