Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) включает в себя три хорошо известных критерия, определенных на Роттердамской консенсусной конференции: олиго- или ановуляцию, клинический или биохимический гиперандрогенизм и мультифолликулярные (поликистозные) яичники [1]. В последние годы установлен и четвертый критерий, встречающийся примерно у 70% женщин с избыточной массой тела и у 15–30% худощавых женщин с диагнозом СПКЯ [1, 2], – это инсулинорезистентность (ИР).
ИР и связанная с ней компенсаторная гиперинсулинемия считаются основными триггерами большинства патогенетических изменений при СПКЯ, поскольку избыток инсулина в крови нарушает секрецию гонадотропинов, повышая уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), усиливает индуцированную ЛГ продукцию андрогенов яичниками, а также подавляет активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены в жировой ткани и тека-клетках яичников. Кроме того, гиперинсулинемия активирует синтез андрогенов надпочечниками, ингибирует образование в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и увеличивает фракцию свободных андрогенов, усиливая симптомы гиперандрогенизма. С гиперсекрецией инсулина также снижается чувствительность ткани яичников к действию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что ингибирует фолликулогенез и созревание ооцитов и приводит к нарушению менструального цикла, ановуляции и бесплодию [3, 4]. Основными мессенджерами инсулина в клетках являются стереоизомеры инозитола – мио-инозитол (МИ) и Д-хиро-инозитол (ДХИ), в последние годы широко используемые для лечения ИР у женщин с СПКЯ [5–9].
Физиологическая роль инозитолов в организме
Инозитол входит в состав фитиновой кислоты и ее солевых производных (фитатов), содержащихся в семенах злаковых, бобовых и масличных культур, и представлен в природе 9 стереоизомерами. Наиболее биологически важным считается МИ, небольшое количество которого синтезируется и в организме человека (печени, почках, яичках, молочной железе и мозге) [10–12]. Предшественником МИ является глюкозо-6-фосфат, входящий в состав фосфолипидов клеточных мембран. Внутриклеточный синтез МИ активируется после связывания инсулина со своими рецепторами на поверхности клеточной мембраны, и затем трансформация МИ идет двумя путями (рисунок). Один путь приводит к образованию МИ-содержащих инозитол-фосфогликанов (МИ-ИФГ), опосредующих поступление глюкозы в клетку через активацию транспортера GLUT4 в клеточной мембране [8]. Также МИ через фактор транскрипции рецепторов PPAR-gamma в адипоцитах участвует в регуляции углеводного обмена [13] и влияет на кишечную абсорбцию глюкозы [14]. Второй путь преобразования МИ происходит с участием фермента эпимеразы, в результате которого образуется другой изомер инозитола – ДХИ. ДХИ-содержащие инозитол-фосфогликаны (ДХИ-ИФГ) стимулируют гликогенсинтазу в цитоплазме клеток и накопление гликогена, а также через митохондриальную пируватдегидрогеназу способствуют включению глюкозы в цикл Кребса с образованием аденозинтрифосфорной кислоты [15, 16]. Для обеспечения передачи сигналов инсулина необходимо как адекватное потребление инозитола с пищей, так и определенное равновесие между МИ и ДХИ внутри клетки, определяемое метаболической активностью органа или ткани [6, 12, 17, 18]. Так, МИ стимулирует клеточное поглощение глюкозы и поэтому в большом количестве содержится в органах с высоким энергетическим потреблением, таких как мозг, сердце и яичники. Например, в фолликулярной жидкости соотношение МИ к ДХИ составляет 100:1 [19], при физиологическом соотношении в плазме крови – 40:1 [18]. ДХИ действует как промоутер хранения глюкозы в виде гликогена и индуктор ее окислительного использования на уровне митохондрий для производства энергии, поэтому концентрации ДХИ высоки в тканях, депонирующих гликоген (печень, жировая ткань, мышцы), и низки в активно использующих глюкозу [6, 12].
Конвертация МИ в ДХИ обусловлена инсулинзависимым ферментом эпимеразой, биоактивность которой при возникновении ИР резко снижается, что вызывает дефицит образования ДХИ [12, 20]. При обследовании больных сахарным диабетом или СПКЯ наблюдаются более низкие концентрации ДХИ в чувствительных к инсулину тканях и органах, таких как почки, печень и мышцы, при экскреции с мочой при относительно стабильном или несколько повышенном уровне МИ [16, 20]. Одним из предполагаемых путей нарушения сигнальной активности инсулина является нарушение внутриклеточного баланса стереоизомеров инозитола в результате генетически детерминированной недостаточности эпимеразы, что подтверждается увеличением отношения МИ к ДХИ не только у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, но и у их здоровых родственников [20].
Также было выявлено, что биологические эффекты инсулина опосредуются не только ИФГ и активностью эпимеразы, но и независимо от них – альфа-липоевой кислотой (АЛК), синтезируемой внутри митохондрий. АЛК является кофактором митохондриальных ферментных комплексов и, кроме мощного антиоксидантного действия [21, 22], обеспечивает поглощение глюкозы клетками, активируя GLUT-4 подобно МИ [21, 23]. Эндогенный синтез АЛК происходит при участии синтазы липоевой кислоты (LASY), экспрессия которой у больных сахарным диабетом часто понижена [21]. В результате недостаток АЛК, так же как и МИ, нарушает поступление глюкозы в клетки и индуцирует системную ИР. При комбинации дефектов экспрессии/синтеза эпимеразы и LASY риск развития компенсаторной гиперинсулинемии и в дальнейшем сахарного диабета еще больше повышается [24].
Применение инозитола при синдроме поликистозных яичников
В многочисленных исследованиях показано, что применение добавок МИ и/или ДХИ увеличивает внутриклеточное высвобождение фосфогликанов инозитола и сопровождается снижением уровня инсулина и индекса HOMА в крови. Восстановление чувствительности тканей к инсулину при приеме инозитола является ключевым звеном в улучшении гормональных, антропометрических и метаболических показателей при заболеваниях, обусловленных ИР, таких как СПКЯ, метаболический синдром и сахарный диабет II типа [5, 24–29].
Помимо реализации метаболических эффектов инсулина, стереоизомеры инозитола играют специфическую роль на уровне яичников. Так, ДХИ как вторичный мессенджер инсулина напрямую стимулирует биосинтез тестостерона тека-клетками [30], а также путем подавления экспрессии ароматазы препятствует его конвертации в эстроген [31]. Потребность яичников в МИ значительно выше, чем в ДХИ, так как он одновременно является вторичным мессенджером ФСГ и потому принимает непосредственное участие в фолликуло- и оогенезе [32]. Дополнительный прием МИ и/или ДХИ в течение 3–6 месяцев достоверно улучшает функцию яичников, восстанавливает овуляторный менструальный цикл, снижает биомаркеры оксидативного стресса, а также нормализует гормональные и метаболические показатели у женщин с СПКЯ [33–36]. При этом, в отличие от метформина, широко используемого у женщин с СПКЯ, инозитол не вызывает никаких побочных эффектов [37–39] и снижает показатели тревожности и депрессии [36]. По заключению экспертов [28, 40], использование обоих стереоизомеров инозитола в программах вспомогательных репродуктивных технологий улучшает качество ооцитов и эмбрионов, снижает суммарную дозу ФСГ, продолжительность протоколов стимуляции и может рекомендоваться в качестве адъювантной терапии при бесплодии у женщин с СПКЯ.
Однако всесторонний обзор лечения бесплодия инозитолами у пациентов с СПКЯ А. Gateva et al., опубликованный в 2018 г. [41], показал неоднородные результаты. В частности, сравнение эффектов МИ и ДХИ в циклах ЭКО [42] обнаружило, что, несмотря на отсутствие различий в общем количестве ооцитов, полученных в результате стимуляции, число зрелых ооцитов, эмбрионов высшего качества и частота наступления беременности были значительно выше в группе женщин, получавших добавки МИ по сравнению с теми, кто принимал ДХИ. Isabella R. и Raffone E. [43] показали, что с увеличением дозы ДХИ при сочетанном приеме с МИ качество ооцитов и эмбрионов прогрессивно ухудшается. Увеличение уровня ДХИ также ингибирует абсорбцию МИ в кишечнике за счет конкурентного связывания с единым транспортером, имеющим большее сродство к ДХИ, чем к МИ [44]. В то же время прием только МИ, как продемонстрировал А.Genazzani et al. [45], тоже не у всех пациенток с СПКЯ приводит к существенным метаболическим изменениям. Наиболее частые неудачи наблюдались у женщин, имевших ближайших родственников с сахарным диабетом [46]. Это может свидетельствовать о том, что компенсаторная гиперинсулинемия, возникающая вследствие ИР, не всегда устраняется введением МИ, так как может быть связана не только с пищевым дефицитом инозитола, но и с генетически детерминированным нарушением экспрессии/синтеза эпимеразы и снижением эндогенной конверсии МИ в ДХИ в чувствительных к инсулину органах и тканях [47]. В этих случаях применение ДХИ позволяет восстановить баланс инозитолов в клетке и повысить чувствительность к инсулину, независимо от семейного анамнеза [48, 49].
Применение мио-инозитола и Д-хиро-инозитола в соотношении 40:1 у женщин с синдромом поликистозных яичников
Как стало известно в последние годы, яичники, в отличие от других органов и тканей (мышцы, печень, жировая ткань), всегда сохраняют нормальную чувствительность к инсулину, даже при наличии системной ИР. На переизбыток инсулина они отвечают повышением активности эпимеразы в тека-клетках и увеличением конвертации МИ в ДХИ. В результате дисбаланс инозитолов в фолликулярной жидкости у больных СПКЯ идет в противоположном направлении, наблюдаемом в ИР-тканях, и характеризуется специфическим истощением МИ и перегрузкой ДХИ со снижением соотношения МИ/ДХИ до 0,2:1 [15, 19]. С дефицитом МИ снижается ФСГ-сигнализации в клетках гранулезы яичников, подавляются фолликулогенез и созревание яйцеклеток [19, 25]. Характерная для СПКЯ гиперандрогения является следствием как снижения стимулирующего влияния ФСГ на активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены, так и дополнительного блокирования ее функции высокими концентрациями ДХИ [15, 19, 31, 50, 51]. Также ДХИ как вторичный мессенджер инсулина непосредственно стимулирует биосинтез тестостерона тека-клетками, уровень которого более чем в 4 раза превышает показатель у здоровых женщин [30]. Недавнее исследование К. Ravanos et al. [51] впервые показало, что повышение содержания ДХИ в фолликулярной жидкости дозозависимо снижает качество бластоцист. При этом высокая концентрация МИ, наоборот, ассоциирована со зрелостью фолликула и может быть потенциальным маркером хорошего качества ооцитов и эмбрионов [27].
Таким образом, яичники у женщин с СПКЯ характеризуются не только снижением общего количества инозитолов, но и индуцированной инсулином чрезмерной эпимеризацией МИ в ДХИ. Поэтому для их нормального функционирования необходимо восстановление физиологических уровней обоих стереоизомеров инозитола [6, 7, 12, 18, 27]. В 2019 г. А. Bevilacqua et al. [52] впервые предоставили доказательства разной эффективности, оказываемой различными соотношениями MИ/ДХИ (5:1; 20:1; 40:1; 80:1) при СПКЯ. Самок мышей подвергали непрерывному воздействию света в течение 10 недель для формирования андрогенного фенотипа яичников с выраженной гипертрофией слоя тека-клеток. Последующее ежедневное лечение МИ/ДХИ в молярном соотношении 40:1 привело к быстрому и почти полному исчезновению гистологических признаков и клинических симптомов СПКЯ. Другие коэффициенты МИ/ДХИ были менее эффективными, а высокое содержание ДХИ вызвало негативные последствия. Полученные данные полностью подтвердились в клиническом исследовании М. Nordio et al. [53]. Семь групп женщин с СПКЯ получали 2 г инозитола 2 раза в сутки в соотношениях МИ к ДХИ 0:1, 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1 и 80:1. Через 3 месяца лечения сывороточные уровни ЛГ, эстрадиола, прогестерона и ГСПГ полностью нормализовались только у женщин, получавших МИ/ДХИ в соотношении 40:1, и у 62,5% восстановился овуляторный менструальный цикл. Соотношения МИ/ДХИ 5:1, 20:1 и 80:1 индуцировали овуляцию у 12,5, 37,5 и 50% соответственно, а при более высоких концентрациях ДХИ овуляция вообще не наступала. При этом улучшение индекса НОМА во всех группах было одинаковым, что продемонстрировано и в других исследованиях [41]. Также было показано, что дополнительный прием 1100 мг МИ и 27,6 мг ДХИ в день не только снижает ИР, улучшает гормональный статус и восстанавливает овуляцию [54, 55], но и помогает быстрее снизить индекс массы тела у женщин с СПКЯ и ожирением [55]. Комбинированная терапия МИ и ДХИ в соотношении 40:1 в протоколе стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ значительно улучшает качество яйцеклеток и эмбрионов, а также частоту наступления беременности в сравнении с приемом только ДХИ [56]. Согласно консенсусному заключению «The Expert Group on Inositol», опубликованному в 2020 г. [27], восстановление физиологического баланса между концентрациями МИ и ДХИ в фолликулярной жидкости является важным фактором в нормализации функции яичников и преодолении бесплодия у женщин с СПКЯ. Наилучшая клиническая эффективность достигается с помощью приема МИ в сочетании с ДХИ в молярном соотношении 40:1. Эксперты рекомендуют избегать эксклюзивных добавок ДХИ при СПКЯ, потому что высокие дозы ДХИ вредны для яичников и созревания яйцеклеток.
Применение мио-инозитола и Д-хиро-инозитола в сочетании с альфа-липоевой кислотой у женщин с синдромом поликистозных яичников
Как было показано ранее, метаболизм глюкозы в клетках регулируется двумя независимыми путями: посредством фосфогликанов инозитола и митохондриальной АЛК. Вследствие этого ИР и компенсаторная гиперинсулинемия у женщин с СПКЯ могут возникать не только при недостаточном потреблении инозитола или нарушении экспрессии/синтеза эпимеразы, вызывающем внутриклеточный дисбаланс МИ и ДХИ, но и в результате недостаточности фермента LASY, отвечающего за синтез эндогенной АЛК [21, 56, 57]. Исходя из этого, АЛК также рассматривается как терапевтическое средство при эндокринных заболеваниях, обусловленных ИР [23, 58, 59], особенно у женщин с ожирением и семейным диабетом [60]. Действительно, у всех женщин с ожирением и СПКЯ при дополнительном приеме АЛК в течение 3 месяцев значительно улучшились такие метаболические параметры, как инсулин, С-пептид и индекс НОМА [60, 61]. Более того, у пациенток с наследственной предрасположенностью к диабету и имеющих повышенный риск неалкогольного жирового гепатоза также нормализовались повышенные уровни АЛТ и АСТ, что свидетельствовало о положительном влиянии АЛК на функцию печени [60, 62]. Сочетанное применение АЛК с инозитолом (МИ и/или ДХИ) у женщин с СПКЯ значительно улучшало чувствительность к инсулину [62, 63] и репродуктивную функцию [23, 63, 64], независимо от наследственной предрасположенности к сахарному диабету, в том числе в случаях неэффективности изолированных добавок инозитола [62, 65]. С учетом вышеизложенного, применение комбинированной добавки к пище, содержащей в 1 таблетке 563,8 мг инозитола в соотношении МИ/ДХИ 40:1, 37,5 мг АЛК в сочетании с 200 МЕ витамина Д, 300 мкг фолиевой кислоты и 2,5 мг марганца, зарегистрированной в нашей стране как «Дифертон», может иметь гораздо более значимые клинические эффекты у женщин с СПКЯ, чем прием только инозитола, при дозировке 2 таблеток в день.
Заключение
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные подтверждают важную роль ИР в патогенезе СПКЯ. Инозитол является сенсибилизатором инсулина и с помощью своих стереоизомеров реализует его различные эффекты. Так, МИ стимулирует клеточное поглощение глюкозы, участвует в регуляции углеводного обмена, а также является вторичным мессенджером ФСГ в яичниках. ДХИ, образующийся в результате трансформации МИ, обеспечивает сохранение глюкозы в виде гликогена, ее участие в энергообразовании, а также влияет на стероидогенез. Соотношение МИ и ДХИ варьирует в зависимости от метаболических потребностей ткани и находится под строгим контролем инсулина. В плазме крови соотношение МИ/ДХИ составляет 40:1, тогда как в фолликулярной жидкости – 100:1. У женщин с СПКЯ и ИР концентрация ДХИ в чувствительных к инсулину тканях (мышцы, мозг, сердце, жировая ткань) резко снижается, что может быть обусловлено как недостатком общего потребления инозитола, так и генетически детерминированным нарушением экспрессии/синтеза эпимеразы, конвертирующей МИ в ДХИ. Яичники, в отличие от чувствительных к инсулину органов и тканей, не бывают инсулинорезистентными и на избыток инсулина отвечают чрезмерной эпимеризацией МИ в ДХИ, снижая соотношение МИ/ДХИ в фолликулярной жидкости до 0,2:1. Экспериментальные и клинические исследования показали, что МИ в сочетании с ДХИ в соотношении 40:1, соответствующем физиологическому содержанию в плазме крови, является наиболее оптимальной терапевтической схемой для восстановления метаболических, гормональных и репродуктивных нарушений у женщин с СПКЯ. Помимо инозитола, клеточный метаболизм глюкозы регулируется другим независимым путем – посредством АЛК, синтезируемой в митохондриях. Поэтому ИР и компенсаторная гиперинсулинемия у женщин с СПКЯ могут возникать не только при недостаточном потреблении инозитола и/или внутриклеточном дисбалансе МИ и ДХИ, но и в результате недостаточного синтеза эндогенной АЛК.
Таким образом, ИР, лежащая в основе большинства патогенетических изменений при СПКЯ, представляет сложную интерактивную модель, отражающую необходимость как достаточного потребления инозитола с сохранением физиологического равновесия между двумя его изомерами, так и восполнения возможного дефицита эндогенной АЛК. Данные знания расширяют наше понимание проблемы ИР и диктуют необходимость дальнейших исследований в поисках наиболее оптимальной тактики ведения женщин с СПКЯ.
