Инновационный подход к прогнозированию и терапии преэклампсии – мировой опыт

Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Зафириди Н.В., Губанова Е.С.

ФГАО ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва, Россия
В статье проанализированы современные данные о прогнозировании преэклампсии (ПЭ) – как жизнеугрожающего состояния для матери и плода. Биомаркер с высокой диагностической ценностью в отношении прогнозирования тяжести ПЭ и ее осложнений был бы значительным прогрессом, особенно, если он смог бы стать и целью таргетного лечения. Поиск единственного биомаркера для прогнозирования или диагностики ПЭ обречен на неудачу, поскольку у этого осложнения множество причин. Дисбаланс ангиогенеза считается ведущим. Плацентарная ишемия приводит к секреции и высвобождению в материнский кровоток антиангиогеных факторов (sFlt-, sEng, кофактор рецептора TGF–β), которые изолированно или в сочетании могут служить маркерами развития ПЭ. Авторами анализируется прогностический подход к ПЭ, принятый в ведущих мировых центрах. Проведен анализ перспективных терапевтических подходов по предупреждению, как развития ПЭ, так и нарастания ее тяжести на основании таргетных воздействий на циркулирующие ангиогеннные факторы.

Ключевые слова

преэклампсия
маркер
fms-подобная тирозинкиназа 1
растворимый эндоглин
плацентарный фактор роста
статины

Преэклампсия (ПЭ) – это специфическое для беременности гипертоническое расстройство, которое характеризуется повышенным артериальным давлением и протеинурией, и может прогрессировать с развитием полиорганной недостаточности. ПЭ поражает приблизительно от 3 до 8% всех беременностей и является причиной смерти около 70 000 женщин ежегодно во всем мире. Кроме того, вследствие ПЭ погибает около 300 000–500 000 новорожденных в год [1].

ПЭ – это жизнеугрожающее состояние, как для матери, так и для плода. Со стороны плода ПЭ может вызвать такие неблагоприятные исходы, как преждевременные роды и недоношенность, мертворождение, задержка внутриутробного развития плода, тромбоцитопения новорожденных, бронхолегочная дисплазия и нарушение развития нервной системы [2].

При запоздалой диагностике нетипично протекающей ПЭ развиваются критические состояния – эклампсия, HELLP-синдром, cиндром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, инсульт и полиорганная недостаточность. ПЭ – это всегда высокий риск отслойки плаценты и массивного кровотечения [3].

ПЭ – это не только проблема беременности и послеродового периода. Последние данные свидетельствуют о том, что перенесенная ПЭ во время беременности, приводит к отдаленным последствиям [4]. Так, после перенесенной ранней тяжелой ПЭ, риск ишемической болезни сердца на протяжении последующей жизни повышен в 5,4 раза, инсульта – в 5,9 раз (фатального инсульта – в 2,98 раз), риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний – в 2,7 раза [5].

Ведущим патогенетическим звеном, приводящим к ПЭ, является нарушение формирования плаценты. Недостаточная инвазия вневорсинчатого трофобласта приводит к неполному ремоделированию материнских сосудов, что вызывает плацентарную недостаточность и ишемию. Патологическая плацентация также является причиной того, что задержка роста плода более выражена при ранней ПЭ (<34 недели), по сравнению с поздней ПЭ (>34 недели) [6].

Классические клинические признаки ПЭ являются, по существу, вторичными или третичными по отношению к плацентарным проблемам. Они позволяют распознать синдром, но не являются специфичыми. Тем не менее, диагноз «преэклампсия» чаще всего ставится на основании этих неспецифических симптомов и признаков, главным образом – артериальной гипертензии и протеинурии.

Исследования показали, что эти классические признаки ПЭ имеют положительную прогностическую ценность неблагоприятных исходов беременности для матери и плода только 18–20% [7]. Данные критерии отражают уже позднюю стадию ПЭ, а критические осложнения ПЭ часто возникают до того, как протеинурия становится выраженной. Более того, 25% всех наблюдений ПЭ протекают без протеинурии. Также данный «золотой стандарт» диагностики ПЭ не учитывает полиорганные поражения при этом осложнении и не дает ответа на вопрос о риске прогрессирования ПЭ.

В настоящее время Американская коллегия акушеров-гинекологов (ACOG) [8] и Международное общество по изучению гипертонии при беременности (ISSHP) [9] больше не требуют наличия протеинурии в качестве диагностического критерия. Теперь можно диагностировать ПЭ по наличию вновь возникшей гипертензии после 20 недель беременности в сочетании с протеинурией и/или дисфункцией органов (тромбоцитопения, сильная головная боль, почечная недостаточность, нарушение функции печени, сердца или легких).

В настоящее время эффективного лечения ПЭ не существует, кроме одного. И единственным способом лечения является удаление плаценты из матки, то есть родоразрешение, что при недоношенной гестации приводит ко всем проблемам недоношенности, особенно при ранних и сверхранних преждевременных родах.

Биомаркер с высокой диагностической ценностью в отношении прогнозирования тяжести ПЭ и ее осложнений был бы значительным прогрессом, особенно если бы он непосредственно был вовлечен в патогенез заболевания и, тем самым, мог бы стать и целью терапевтического лечения.

К патогенетическим механизмам, вовлеченным в развитие ПЭ, относятся: нарушение глубокой плацентации, оксидативный стресс и эндоплазматический ретикулярный стресс, аутоантитела к рецептору 2-го типа ангиотензина II, активация тромбоцитов и тромбина, внутрисосудистое воспаление, эндотелиальная дисфункция и наличие антиангиогенного состояния [10]. Некоторые полагают, что поиск единственного биомаркера для прогнозирования или диагностики ПЭ обречен на неудачу, поскольку у этого осложнения множество причин [11–13]. Однако, среди всех механизмов дисбаланс ангиогенеза рассматривается, как один из наиболее важных. Плацентарная ишемия, возникающая вследствие патологической плацентации, приводит к секреции и высвобождению в материнский кровоток антиангиогеных факторов, таких, как растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1) [14] и растворимый эндоглин (sEng, кофактор рецептора трансформирующего фактора роста –β) [15].

SFlt-1 имеет структурное сходство с мембраносвязанным рецептором Flt-1, который распознает и связывается с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) (поэтому Flt-1 также известен как VEGFR-1) и с плацентарным фактором роста (PlGF) и инициирует действие обоих этих факторов роста. С другой стороны, sFlt-1 представляет собой растворимую версию рецептора Flt-1, в которой отсутствует эффект или домен Flt-1. В сущности, sFlt-1 образуется в результате альтернативного сплайсинга РНК Flt-1 вследствие гипоксии [16]. Таким образом, sFlt-1 свободно циркулирует в плазме, действуя как рецептор-ловушка для циркулирующих VEGF и PlGF. Считается, что связывание sFlt-1 с VEGF и PlGF вызывает широко распространенную эндотелиальную дисфункцию, которая и обуславливает клинические проявления ПЭ[13].

Проспективные исследования показали, что уровни sFlt-1 повышаются у беременных женщин, у которых развивается ПЭ за несколько недель до клинических проявлений этого состояния, по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности [17].

PlGF, на самом деле, является разновидностью VEGF и продуцируется плацентой (главным образом, синцитиотрофобластом, цитотрофобластом и вневорсиначтым трофобластом), в дополнение к клеткам хориокарциномы и эндотелия пупочной вены человека. Изменение циркулирующих уровней PlGF из-за избыточного связывания PlGF с sFlt-1 приводит к дисбалансу ангиогенеза в плацентарных сосудах. Сниженные уровни PlGF отражают аномалии в развитии плаценты и часто связаны с появлением ПЭ [18]. Кроме того, подобно повышенным уровням sFlt-1, снижение уровней PlGF начинается за 9–11 недель до появления клинических признаков ПЭ с существенным снижением только в течение последних 5 недель [16].

Таким образом, нарушенная инвазия трофобласта в материнские спиральные артерии, и как следствие, снижение резистентности сосудов и гипоперфузия плаценты стимулирует секрецию sFlt-1, который действует как рецептор-ловушка для PlGF, что приводит к снижению его уровня. Увеличение sFlt-1 и снижение PlGF приводит к увеличению отношения sFlt-1/PlGF. Все это происходит за несколько недель до манифестации ПЭ.

Другой антиангиогенный фактор – растворимый эндоглин (sEng), который является ко-рецептором для трансформирующих факторов роста β1 и β3, экспрессируется в больших количествах в эндотелиальных клетках сосудов и синцитиотрофобластах при ПЭ. Он регулирует тонус сосудов посредством взаимодействия с эндотелиальной синтазой оксида азота. sEng ингибирует образование эндотелиальной капиллярной трубки и усиливает проницаемость сосудов. Введение крысам аденовирусного вектора, продуцирующего sEng, вызывает развитие протеинурии и артериальной гипертензии, которая более выражена, чем при избыточной экспрессии sFlt-1. Однако, когда sEng коэкспрессируется с sFlt-1, у крыс развивается тяжелая протеинурия, артериальная гипертензия, задержка роста плода, тромбоцитопения и повышение активности ферментов печени, подобно HELLP-синдрому человека [19]. sEng, как и sFlt-1 увеличивается в материнском кровотоке за 2–3 месяца до начала заболевания [20]. То есть sEng может быть биомаркером тяжелых форм и осложнений ПЭ.

Изменения обоих маркеров – sFlt-1 и PlGF – наблюдаются уже во втором триместре беременности. Это позволяет использовать соотношение sFlt-1/PlGF для диагностики и прогнозирования ПЭ.

Оно также может помочь в дифференциальной диагностике ПЭ/HELLP-синдрома от гестационной артериальной гипертензии или хронической артериальной гипертензии. Так исследование Verlohren S. et al. 2012 года, в которое было включено 630 женщин с одноплодной беременностью показало, что соотношение sFlt-1/PlGF было значительно выше у пациентов с ПЭ, по сравнению с контрольной группой и с пациентами с хронической и гестационной артериальной гипертензией, как до 34 недель, так и после 34 недель [21]. Таким образом, соотношение sFlt-1/PlGF может достоверно дифференцировать различные типы гипертонических расстройств, связанных с беременностью.

А исследование Bramham et al. показало, что у женщин с хронической болезнью почек и хронической артериальной гипертензией низкие уровни PlGF имели высокую диагностическую значимость в отношении развития ПЭ, требующей родоразрешения в течение последующих 14 дней. Важно отметить, что уровни PlGF не отличались между группами здоровых беременных и женщинами с хронической болезнью почек и хронической артериальной гипертензией, у которых не развилась ПЭ. Диагностическая ценность sFlt-1 в этом исследовании также была высокой [22].

Многочисленные исследования, проведенные во всем мире, признали ценность отношения sFlt-1/PlGF в диагностике, предсказании и прогнозе ПЭ.

Многоцентровое, проспективное, двойное слепое исследование PROGNOSIS, проведенное в период с 2010 по 2014 г и включающее более 1270 беременных женщин из 14 стран мира, показало, что соотношение sFlt-1/PlGF ≤38 являлось прогностическим фактором отсутствия в течение 1 недели ПЭ у женщин, у которых синдром подозревался клинически, а также являлось предиктором отсутствия неблагоприятных исходов для плода (перинатальная смертность, родоразрешение в сроке менее 34 недель, задержка роста плода, отслойка плаценты, респираторный дистресс-синдром, некротический энтероколит и внутрижелудочковое кровоизлияние) в течение 1 недели. В то время как соотношение >38 прогнозировало развитие ПЭ и наличие этих неблагоприятных исходов в течение 4 недель [23].

Вторичный анализ этого исследования был выполнен, чтобы определить связь между соотношением sFlt-1/PlGF cо временем до родов и преждевременных родов. Было отмечено, что женщины с соотношением sFlt-1/PlGF, превышающим 38, имели в 2,9 раз большую вероятность скорого родоразрешения (то есть родов в день проведения теста) и более короткое оставшееся время до родов (17 дней, по сравнению с 51 днем), чем женщины с соотношением ниже 38, независимо от того, развилась у них ПЭ или нет [24]. Таким образом, соотношение sFlt-1/PlGF в сыворотке крови, превышающее 38, связано с более короткой оставшейся продолжительностью беременности и более высоким риском преждевременных родов.

В проспективном исследовании, опубликованном в 2016 году (PreOS), сообщалось о влиянии соотношения sFlt-1/PlGF на принятие клинического решения врачами у женщин с подозрением на ПЭ. Врачи документировали свое решение о госпитализации на основании только клинических признаков, после чего было раскрыто значение sFlt-1/PlGF. Результаты показали, что использование ангиогенных маркеров оказывает значительное влияние, как на решение о госпитализации, так и стратифицирует риск развития ПЭ и может помочь определить необходимую тактику ведения пациента [25].

Другие авторы также показали, что у женщин с подозрением на ПЭ уровни sFlt-1 и PlGF, по отдельности или в комбинации, были полезны для прогнозирования развития неблагоприятных исходов в течение 2 недель и коррелировали со временем до родоразрешения, особенно в отношении неблагоприятных исходов при ранней ПЭ (<34 недель). Rana et al. поделили женщин с ПЭ на ангиогенную ПЭ и неангиогенную ПЭ в зависимости от уровня ангиогенных факторов (sFlt-1 и PlGF). Они обнаружили, что у женщин с неангиогенной ПЭ (отношение sFlt-1/PlGF <85) не было серьезных неблагоприятных исходов в течение 2 недель, тогда как у женщин с ангиогенной ПЭ (соотношение sFlt-1/PlGF> 85) развились такие осложнения, как отслойка плаценты, отек легких, эклампсия, рождение маловесных детей, повышение активности ферментов печени или тромбоцитопения. Отношение sFlt-1/PlGF показало лучшие результаты для прогнозирования тяжелого течения ПЭ, по сравнению с артериальной гипертензией и протеинурией [26].

В проспективном исследовании 2014 года, проведенном в Германии и включающим 150 пациенток с высоким риском развития ПЭ, было установлено, что соотношение sFlt-1/PlGF было значительно выше при беременности, осложненной ПЭ за 4 недели до постановки диагноза ПЭ, по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у женщин с синдромом задержки роста плода, уровни sFlt-1/PlGF были стабильно и значительно выше в течение всей беременности, по сравнению с пациентами с ПЭ и контрольной группой. Наклон отношения sFlt-1/PlGF был значительно выше у беременных с ПЭ и синдромом задержки роста плода, по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что резкое увеличение отношения sFlt-1/PlGF коррелирует с осложнениями беременности. Сделаны выводы, что повторные измерения отношения sFlt-1/PlGF могут надежно идентифицировать осложнения беременности, такие как синдром задержки роста плода и ПЭ задолго до постановки клинического диагноза и, таким образом, играют важную роль в диагностике этих обоих состояний [27].

Также особый интерес представляет корреляция соотношения sFlt-1/PlGF с артериальным давлением в послеродовом периоде. Послеродовая артериальная гипертензия может определяться либо, как состояние de novo после нормотензивной беременности, либо как артериальная гипертензия после беременности, осложненной тяжелой ПЭ. Развитие артериальной гипертензии в раннем послеродовом периоде является редко изучаемым синдромом.

Arvind Goel et al. провели ретроспективное исследование, включающее 988 женщин с одноплодной беременностью, поступивших на кесарево сечение. Ангиогенные факторы (sFlt-1 и PlGF) были измерены в образцах крови до родов. Из 988 женщин у 184 женщин (18,6%) развилась послеродовая гипертензия, из которых у 77 развилась гипертензия de novo в послеродовом периоде, а у остальных было гипертоническое расстройство беременности в послеродовом периоде. Отношение sFlt-1/PlGF до родов положительно коррелировало с артериальным давлением в послеродовом периоде. Были сделаны выводы, что женщины с послеродовой гипертензией имели клинические факторы риска и ангиогенный профиль в плазме перед родами, сходный с таковым у женщин с ПЭ [28]. Эти данные предполагают, что женщины, у которых развилась послеродовая гипертензия de novo, могут представлять группу пациентов с субклинической ПЭ, которая проявляется как гипертония в послеродовом периоде. А женщины с послеродовой гипертензией после гипертензивной беременности могут представлять собой группу пациентов, у которых либо может быть неразрешенная ПЭ, вызванная отсроченным клиренсом антиангиогенного фактора, либо иметь место тяжелая форма ПЭ.

Американская коллегия акушеров-гинекологов выступает против использования лабораторных и скрининговых тестов для оценки риска развития ПЭ (включая допплерометрию маточных артерий и биомаркеры сыворотки крови, такие как ангиогенные факторы), поскольку пришли к выводу, что эти тесты недостаточно точны для скрининга общей акушерской популяции (имеют невысокую чувствительность и специфичность). По этой причине они рекомендует собирать подробный медицинский анамнез для выявления подгрупп женщин с высоким риском развития ПЭ [29].

Ангиогенные факторы могут быть использованы не только для прогнозирования или исключения развития ПЭ, но также для того, чтобы выявить пациентов с высоким риском развития неблагоприятных исходов. Первое может позволить снизить интенсивность мониторинга, уменьшить тревогу, предотвратить ятрогенное вмешательство и, следовательно, безопасно продлить беременность. Второе – выявить узкую категорию беременных уже с симптомами ПЭ, которая должна получать более интенсивный мониторинг с максимальной настороженностью в развитии критических состояний и принятии своевременного решения о родоразрешении.

Следующий аспект – учитывая роль ангиогенных факторов в патогенезе ПЭ, они сами рассматриваются и как потенциальные терапевтические мишени. Суть заключается в том, чтобы исправить ангиогенный дисбаланс, либо путем восполнения дефицита циркулирующих PlGF или VEGF, либо путем удаления sFlt-1. Показано, что введение VEGF или PlGF животным ослабляет симптомы ПЭ [30–33].

Перспективным экспериментальным исследованием было экстракорпоральное удаление sFlt-1 из кровотока беременных с ПЭ. Thadhani et al. использовали систему афереза для экстракорпорального удаления sFlt-1 из материнского кровотока [34]. Они смогли заметно снизить уровень sFlt-1 в материнском кровотоке и безопасно продлить беременность приблизительно на 2–4 недели [35].

Одно из направлений в профилактике и предупреждении осложнений ПЭ – это применение статинов. Статины способствуют экспрессии PlGF и ангиогенезу, и на моделях животных предотвращают развитие ПЭ [36–37]. В настоящее время проводится пилотное исследование по применению статинов для установления их эффективности и безопасности [38].

Следующий потенциальный терапевтический агент при ПЭ – это релаксин. Он увеличивает выработку локального VEGF, и его терапевтический потенциал также изучается [39].

Наконец, показано, что добавление холина в пищу беременных снижает экспрессию sFlt-1в плаценте [40].

Заключение

Таким образом, диагностика ПЭ в настоящее время основана на неспецифических клинических признаках, таких как артериальная гипертензия и протеинурия, имеющих положительную прогностическую ценность всего 20%.

Приведенный анализ литературы последних лет показал важную роль ангиогенных факторов в отношении прогнозирования тяжести ПЭ и ее осложнений. Уровни PlGF, sFlt и sEng изменяются в крови у беременных за несколько недель до появления клинических признаков ПЭ, что позволяет использовать их количественные параметры для ранней неинвазивной диагностики заболевания. Кроме того, зависящий от времени наклон отношения sFlt-1/PlGF между повторными измерениями является прогностически важным в отношении риска развития ПЭ и неблагоприятного исхода беременности. Также было показано, что отношение sFlt-1/PlGF до родов положительно коррелирует с течением послеродового периода.

Перспективным также является изучение ангиогенных направлений в разработке таргетных методов лечения ПЭ.

Список литературы

  1. Meiri H., Osol G., Cetin I., Gizurarson S., Huppertz B. Personalized therapy against pre-eclampsia by replenishing placental protein 13 (PP13) targeted to patients with impaired PP13 molecule or function. Comput. Struct. Biotechnol. J. 2017; 15: 433-46.
  2. Backes C.H., Markham K., Moorehead P., Cordero L., Nankervis C.A., Giannone P.J. Maternal pre-eclampsia and neonatal outcomes. J. Pregnancy. 2011; 2011: 214365.
  3. NICE. National Institute for Health and Care Excellence. PlGF-based testing to help diagnose suspected pre-eclampsia (Triage PlGF test, Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio, DELFIA Xpress PlGF 1-2-3 test, and BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF plus Kryptor PE ratio). Diagnostics guidance
  4. Osol G., Bernstein I. Pre-eclampsia and maternal cardiovascular disease: consequence or predisposition? J. Vasc. Res. 2014; 51(4): 290-304.
  5. Uzan J., Carbonnel M., Piconne O., Asmar R., Ayoubi J.M. Pre-elampsia: Pathophysiology, diagnosis, and management. Vasc. Health Risk Manag. 2011; 7: 467-74.
  6. Cerdeira A.S., Agrawal S., Staff A.C., Redman C.W., Vatish M. Angiogenic factors: potential to change clinical practice in pre-eclampsia? BJOG. 2018; 125(11): 1389-95.
  7. Zhang J., Klebanoff M.A., Roberts J.M. Prediction of adverse outcomes by common definitions of hypertension in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2001; 97(2): 261-7.
  8. American College of Obstetricians and Gynecologists; Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet. Gynecol. 2013; 122(5): 1122-31.
  9. Tranquilli A.L., Dekker G., Magee L., Roberts J., Sibai B.M., Steyn W. et al. The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: A revised statement from the ISSHP. Pregnancy Hypertens. 2014; 4(2): 97-104.
  10. Холин А.М., Ходжаева З.С., Гус А.И. Патологическая плацентация и прогнозирование преэклампсии и задержки роста плода в первом триместре. Акушерство и гинекология. 2018; 5: 12-9.
  11. Roberts J.M., Bell M.J. If we know so much about preeclampsia, why haven’t we cured the disease? J. Reprod. Immunol. 2013; 99(1-2): 1-9.
  12. Myatt L., Clifton R.G., Roberts J.M., Spong C.Y., Hauth J.C., Varner M.W. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU) Network. First-trimester prediction of preeclampsia in nulliparous women at low risk. Obstet. Gynecol. 2012; 119(6): 1234-42.
  13. Staff A.C., Benton S.J., von Dadelszen P., Roberts J.M., Taylor R.N., Powers R.W. et al. Redefining preeclampsia using placenta-derived biomarkers. Hypertension. 2013; 61(5): 932-42.
  14. Kaitu‘u-Lino T.J., Brownfoot F.C., Beard S., Cannon P., Hastie R., Nguyen T.V. et al. Combining metformin and esomeprazole is additive in reducing sFlt-1 secretion and decreasing endothelial dysfunction - implications for treating pre-eclampsia. PLoS One. 2018; 13(2): e0188845.
  15. Schmella M.J., Roberts J.M., Conley Y.P., Ren D., Storvold G.L., Ingles S.A. et al. Endoglin pathway genetic variation in pre-eclampsia: A validation study in Norwegian and Latina cohorts. Pregnancy Hypertens.2018; 12: 144-9.
  16. Herraiz I., Simón E., Gómez-Arriaga P.I., MartínezMoratalla J.M., García-Burguillo A., Jiménez E.A. et al. Angiogenesis-related biomarkers (sFlt-1/PLGF) in the prediction and diagnosis of placental dysfunction: an approach for clinical integration. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16(8): 19009-26.
  17. Lecarpentier E., Tsatsaris V. Angiogenic balance (sFlt1/ PlGF) and pre-eclampsia. Ann. Endocrinol. (Paris). 2016; 77(2): 97-100.
  18. Gurnadi J.I., Mose J., Handono B., Satari M.H., Anwar A.D., Fauziah P.N. et al. Difference of concentration of placental soluble fms-like tyrosine kinase-1(sFlt-1), placental growth factor (PlGF), and sFlt-1:PlGF ratio in severe pre-eclampsia and normal pregnancy. BMC Res. Notes.2015; 8: 534.
  19. Mutter W.P., Karumanchi S.A. Molecular mechanisms of preeclampsia. Microvasc. Res. 2008; 75(1): 1-8.
  20. Levine R.J., Lam C., Qian C., Yu K.F., Maynard S.E., Sachs B.P. et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2006; 355(10):992-1005.
  21. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Moertl M., Zeisler H. et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(1): 58. e1-8.
  22. Bramham K., Seed P.T., Lightstone L., Nelson-Piercy C., Gill C., Webster P. et al. Diagnostic and predictive biomarkers for pre-eclampsia in patients with established hypertension and chronic kidney disease. Kidney Int. 2016; 89(4): 874-85.
  23. Zeisler H., Llurba E., Chantraine F., Vatish M., Staff A.C., Sennström M. et al. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with suspected pre-eclampsia. N. Engl. J. Med. 2016; 374(1): 13-22.
  24. Zeisler H., Llurba E., Chantraine F., Vatish M., Staff A.C., Sennström M. et al. Soluble fms-like tyrosine kinase-1-to-placental growth factor ratio and time to delivery in women with suspected pre-eclampsia. Obstet. Gynecol. 2016; 128(2): 261-9.
  25. Klein E., Schlembach D., Ramoni A., Langer E., Bahlmann F., Grill S. et al. Influence of the sFlt-1/PlGF ratio on clinical decision-making in women with suspected pre-eclampsia. PLoS One. 2016; 11(5): e0156013.
  26. Rana S., Schnettler W.T., Powe C., Wenger J., Salahuddin S., Cerdeira A.S. et al. Clinical characterization and outcomes of preeclampsia with normal angiogenic profile. Hypertens. Pregnancy. 2013; 32(2): 189-201.
  27. Schoofs K., Grittner U., Engels T., Pape J., Denk B., Henrich W. et al. The importance of repeated measurements of the sFlt-1/PlGF ratio for the prediction of pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. J. Perinat. Med. 2014;42: 61-8.
  28. Goel A., Maski M.R., Bajracharya S., Wenger J.B., Zhang D., Salahuddin S. et al. Epidemiology and mechanisms of De Novo and persistent hypertension in the postpartum period. Circulation. 2015; 132(18):1726-33.
  29. Committee Opinion No. 638: frst-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2015; 126(3): e25-7.
  30. Spradley F.T., Tan A.Y., Joo W.S., Daniels G., Kussie P., Karumanchi S.A. et al. Placental growth factor administration abolishes placental ischemia-induced hypertension. Hypertension. 2016; 67(4): 740-7.
  31. Siddiqui A.H., Irani R.A., Zhang Y., Dai Y., Blackwell S.C., Ramin S.M. et al. Recombinant vascular endothelial growth factor 121 attenuates autoantibody-induced features of pre-eclampsia in pregnant mice. Am. J. Hypertens. 2011; 24(5): 606-12.
  32. Gilbert J.S., Verzwyvelt J., Colson D., Arany M., Karumanchi S.A., Granger J.P. Recombinant vascular endothelial growth factor 121 infusion lowers blood pressure and improves renal function in rats with placentalischemia-induced hypertension. Hypertension. 2010; 55(2): 380-5.
  33. Makris A., Yeung K.R., Lim S.M., Sunderland N., Heffernan S., Thompson J.F. et al. Placental growth factor reduces blood pressure in a uteroplacental ischemia model of preeclampsia in nonhuman primates. Hypertension. 2016; 67(6): 1263-72.
  34. Thadhani R., Kisner T., Hagmann H., Bossung V., Noack S., Schaarschmidt W. et al. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation. 2011; 124(8): 940-50.
  35. Thadhani R., Hagmann H., Schaarschmidt W., Roth B., Cingoez T., Karumanchi S.A. et al. Removal of soluble Fms-like tyrosine kinase-1 by dextran sulfate apheresis in preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 27(3): 903-13.
  36. Fox K.A., Longo M., Tamayo E., Kechichian T., Bytautiene E., Hankins G.D. et al. Effects of pravastatin on mediators of vascular function in a mouse model of soluble Fms-like tyrosine kinase- 1-induced preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 205(6): 366. e1-5.
  37. Kumasawa K., Ikawa M., Kidoya H., Hasuwa H., Saito-Fujita T., Morioka Y. et al. Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates preeclampsia in a mouse model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(4): 1451-5.
  38. Costantine M.M., Cleary K.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Obstetric-Fetal Pharmacology Research Units Network. Pravastatin for the prevention of preeclampsia in high-risk pregnant women. Obstet. Gynecol. 2013; 121(2, Pt 1): 349-53.
  39. Conrad K.P. Emerging role of relaxin in the maternal adaptations to normal pregnancy: implications for preeclampsia. Semin. Nephrol. 2011; 31(1): 15-32.
  40. Jiang X., Bar H.Y., Yan J., Jones S., Brannon P.M., West A.A. et al. A higher maternal choline intake among third-trimester pregnant women lowers placental and circulating concentrations of the antiangiogenic factor fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT1). FASEB J. 2013; 27(3): 1245-53.

Поступила 15.02.2019

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Тимохина Елена Владимировна, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет).
Адрес: 119991 Россия, Москва, ул. Б. Пироговская 2, стр. 4. Телефон: 8 (499) 782-3045. E-mail: elena.timokhina@mail.ru
Стрижаков Александр Николаевич, академик РАН, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета
Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет).
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая 8, стр.2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: kafedra-agp@mail.ru
Зафириди Николета Владимировна, аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет).
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая 8, стр.2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: zafiridisniki@mail.ru
Губанова Евгения Владиславовна, студент лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
(Сеченовский университет). Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: gubanovajane@gmail.com

Для цитирования: Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Зафириди Н.В., Губанова Е.С. Инновационный подход к прогнозированию и терапии преэклампсии – мировой опыт. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 5-10.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.5-10

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.