Иммунорегуляторные и транспортные белки как маркеры антенатального прогноза состояния недоношенных детей при преждевременном разрыве плодных оболочек

Григорьева Е.Ю., Ренге Л.В., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Лихачева В.В.

1) Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Новокузнецк, Россия; 2) ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия
Цель. Оценка содержания лактоферрина (ЛФ), альфа-2-макроглобулина (а2-МГ), альфа-1-антитрипсина (а1-АТ) и альбумина в крови беременных при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО) в прогнозе состояния новорожденных.
Материалы и методы. Исследована сыворотка крови женщин с ПРПО при сроке 24–33 недели, родивших недоношенных детей без признаков внутриутробной инфекции (ВУИ), n=35; родивших детей с легким течением ВУИ (n=30) и детей с тяжелым течением ВУИ (n=28). В контрольной группе исследована сыворотка крови здоровых беременных женщин при сроке 24–33 недели (n=27). В сыворотке крови определялась концентрация ЛФ методом ИФА, а2-МГ, а1-АТ – методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза и альбумина биохимическим методом.
Результаты: При ПРПО в крови беременных, независимо от состояния ребенка, содержание альбумина было статистически значимо снижено, а ЛФ –повышено, по сравнению с данными контрольной группы. Концентрации а2-МГ и а1-АТ не отличались от показателей здоровых женщин при рождении ребенка без ВУИ, были повышены при рождении детей с легким течением ВУИ и, напротив, резко снижены при тяжелом течении ВУИ. С помощью дискриминантного анализа установлено, что максимально чувствительным прогностическим тестом для оценки состояния плода является уровень а2-МГ в крови беременных при ПРПО. При концентрации белка 2,2–3,0г/л в 86% случаев прогнозируется рождение ребенка без ВУИ, при уровне а2-МГ >3,0 в 85% случаев – легкое течение ВУИ, а показатель белка < 2,2 г/л с вероятностью 86% сопровождается тяжелым течением ВУИ.
Заключение. Определение содержания ЛФ, а2-МГ, а1-АТ и альбумина в крови беременных при ПРПО моно использовать для прогнозирования состояния ребенка в раннем неонатальном периоде.

Ключевые слова

преждевременный разрыв плодных оболочек
внутриутробная инфекция
лактоферрин
альфа-2-макроглобулин
альфа-1-антитрипсин
альбумин

Преждевременные роды (ПР) с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) являются актуальной проблемой в области акушерства и неонатологии – каждый десятый ребенок в мире рождается раньше срока [1]. Около миллиона преждевременно рожденных ежегодно умирают от осложнений (смертность до 28%); у 8–10% выживших детей развивается детский церебральный паралич (ДЦП), у 5–8% – умственная отсталость, у 3–5% –декомпенсированная гидроцефалия, у 2–3% – эпилепсия, у 3% – слепота, у 1% –тугоухость. В среднем, инвалидизация составляет около 44% [2]. Тяжесть осложнений, связанных с недоношенностью, обратно пропорциональна гестационному сроку при рождении [3]. Около 30–40% случаев ПР обусловлены инфекцией, каждая третья пациентка с ПРПО при недоношенной беременности имеет положительные результаты посевов содержимого из генитального тракта [4]. Роль инфекции при ПР с ПРПО снижается с увеличением срока: в 22–27 недель лидирует инфекционный фактор и врожденная патология, в 28–33 недели инфекция обнаруживается в 50% случаев, с 34-х недель ПР с ПРПО не связанны с инфекцией более чем в половине случаев [5]. Плацентарный барьер является мощной преградой на пути проникновения инфекции от матери к плоду [6] – инфицированные женщины и женщины носительницы условно-патогенной флоры нередко рожают детей без признаков внутриутробной инфекции (ВУИ). В то же время, ПРПО часто ассоциировано с осложнениями – манифестацией инфекции с клиникой хориоамнионита, септицемии, эндометрита, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), послеродовой гипотонии матки у матери, способствует компрессии пуповины, легочной гипоплазии у плода, рождению новорожденного с респираторным дистресс-синдромом, неонатальным сепсисом, а также приводит к контрактурам суставов и деформации костей в антенатальном периоде жизни новорожденного [7]. Скрытое течение наиболее значимых перинатальных инфекций определяет приоритетность ранней диагностики ВУИ, оценки риска ВУИ плода и новорожденного при ПР с ПРПО в акушерской практике, поскольку позволяет выбрать адекватную программу ведения и лечения беременной. Однако, абсолютно достоверных способов диагностики и прогноза ВУИ не существует, несмотря на активные поиски различных методов и биомаркеров [8–10]. Инфицирование при беременности не всегда завершается развитием инфекционного процесса. В то же время, легкая и бессимптомная инфекция у беременной может вызвать тяжелое поражение и гибель плода. В этой связи крайне актуальным является поиск факторов и маркеров, позволяющих принять правильное решение о тактике ведения беременности с ПРПО и времени родоразрешения в сроке 24–33 недели беременности. Выбор оптимальной тактики ведения пациенток с ПРПО, прогнозирование реализации ВУИ плода позволит снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Функциональная супрессия адаптивного иммунитета на фоне физиологически протекающей беременности повышает значимость неспецифических компонентов иммунной системы. К неспецифическим белковым факторам защиты организма матери и плода от инфекции относятся белки, обладающие иммуномодуляторными свойствами. В их числе – лактоферрин (ЛФ) и альфа-2-макроглобулин (а2-МГ).

Данные белки играют существенную роль не только в первичной защите организма беременной и плода от внедрения возбудителей, но и в развитии воспаления при распространении инфекции, если первичная защита была неэффективна [11].

Известно, что ЛФ обладает мощным антибактериальным и противовирусным потенциалом, а2-МГ и альфа-1-антитрипсин (а1-АТ) активно участвуют в распознавании и нейтрализации инфекционных агентов и все три белка модулируют синтез цитокинов [6, 11, 12]. При этом ЛФ локально синтезируется эпителием, а также экскретируется из нейтрофилов при воспалении (позитивный реактант); а2-МГ, альбумин и а1-АТ синтезируются печенью (а2-МГ и альбумин – негативные реактанты воспаления, а1-АТ – позитивный).

Цель исследования – оценка содержания ЛФ, а2-МГ, а1-АТ и альбумина в крови беременных при ПРПО в прогнозе состояния новорожденных.

Материалы и методы

Исследование проводили на базе Клинического родильного дома ГАУЗ Кемеровской области «Новокузнецкий перинатальный центр» и женской консультации №1 ГБУЗ Кемеровской области «Городская клиническая больница №2».

В исследовании участвовали 120 беременных, разделенных на 4 группы: 1-я – 27 здоровых женщин, обследованных при сроке беременности 24–33 недели, с физиологически протекавшей беременностью, родивших здорового доношенного ребенка (контроль); 2-я – 35 женщин с ПРПО при сроке беременности 24–33 недели, в момент спонтанного излития околоплодных вод, родивших недоношенных детей без признаков ВУИ; 3-я – 30 женщин с ПРПО при сроке беременности 24–33 недели, в момент спонтанного излития околоплодных вод, родивших недоношенных детей с легким течением ВУИ (локальные формы: конъюнктивит (n=24), лимфаденит (n=2), пиодермия (n=4); 4-я – 28 женщин с ПРПО при сроке беременности 24–33 недели, в момент спонтанного излития околоплодных вод, родивших недоношенных детей с тяжелым течением ВУИ (генерализованные формы: ранний неонатальный сепсис (n=11), разлитая герпетическая (n=2), хламидийная (n=1) и кандидозная (n=3) инфекции, а также пневмония (n=9) и менингит (n=2).

Во всех случаях роды происходили через естественные родовые пути.

Исследование соответствовало этическим стандартам, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией ВМА; у всех женщин, участвовавших в исследовании, было получено информированное согласие. Критерии исключения: наличие онкологических, аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, а также онкопролиферации в анамнезе, острых воспалительных заболеваний на момент обследования, декомпенсированной сердечно-сосудистой, дыхательной, печеночной либо почечной недостаточности, беременности с АВО- и резус-изосенсибилизацией или ВИЧ.

Содержание ЛФ в сыворотке венозной крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, уровни а2-МГ и а1-АТ – методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием исследовательских тест-систем, разработанных под руководством профессора Зорина Н.А. и коммерческих стандартов, альбумина – стандартным биохимическим методом.

После проверки нормальности распределения использовали непараметрические методы статистической обработки результатов исследования. В качестве описательных статистик применяли медиану и интерквартильный размах – Ме(Q1;Q3). Сравнение концентраций ЛФ, а2-МГ и а1-АТ в сыворотке венозной крови между группами исследования (группа контроля, ПРПО без ВУИ, ПРПО ВУИ – легкое течение, ПРПО-ВУИ – тяжелое течение) проводили критерием Краскела–Уоллиса с апостериорными тестами Коновера–Инмана. Для построения решающих правил прогноза наличия и степени тяжести ВУИ у новорожденного при ПРПО (группирующий признак имеет 3 градации: отсутствие ВУИ, ВУИ – легкое течение, ВУИ – тяжелое течение) по уровню иммунорегуляторных и транспортных белков в сыворотке крови матери применялся дискриминантный анализ с пошаговым отбором переменных на основе значения критерия F (включение при F>3,84). С целью соблюдения условия применения дискриминантного анализа исходные данные были преобразованы трансформацией Бокса–Кокса (параметр для МГ λ=0,32, для АТ λ=0,037), с последующим обратным преобразованием полученных результатов. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Все вычисления проводили в свободной программной среде статистических расчетов с открытым исходным кодом Rv.3.5.2.

Результаты и обсуждение

Установлено, что в сыворотке венозной крови женщин при ПРПО в сроке 24–33 недели, независимо от состояния ребенка, повышен уровень ЛФ и снижен уровень альбумина, в сравнении с контрольной группой здоровых беременных в аналогичном сроке (табл. 1). Известно, что ЛФ блокирует жизнедеятельность бактерий путем связывания железа в их микроокружении. Высокое сродство к ионам металлов, с изоляцией иона за счет конформационной перестройки молекулы при связывании эффективно снижает инвазию, хотя и не блокирует ее полностью [11]. Являясь компонентом врожденного иммунитета, ЛФ также способен, прямо или опосредовано, оказывать воздействие на адаптивный иммунный ответ, регулируя пролиферацию, дифференциацию и активацию иммунокомпетентных клеток. Показано, что ЛФ способствует дифференциации моноцитов в дендритные клетки, активирующие в свою очередь Тh1- лимфоциты, снабжая Т-клетки железом, белок индуцирует их пролиферацию. Помимо этого, белок может активировать В-клетки, способствовать увеличению количества NK-клеток, а также усиливать фагоцитоз, хемотаксис нейтрофилов, модулировать миелопоэз, стимулировать гиперчувствительность и взаимодействовать с кератиноцитами [11].

151-1.jpg (185 KB)

Обнаруженные нами повышенные концентрации ЛФ в крови беременных при ПРПО, по всей вероятности, являются следствием активного высвобождения депонированного в нейтрофилах белка, свидетельствуют о наличии воспалительной реакции на фоне носительства возбудителей персистирующих инфекций и способствующей развитию преждевременных родов с ПРПО. Однако, подобный выброс может стимулировать адаптивный иммунитет и, при сохранении барьерных функций плаценты, преждевременные роды заканчиваются рождением детей без признаков ВУИ или с легким ее течением (локальные формы: конъюнктивит и т.д.). Выявленное нами повышенное содержание ЛФ при ПРПО коррелирует с повышением содержания маркера воспаления – С-реактивного белка, обнаруженное при преждевременных родах другими авторами [13], что подтверждает воспалительную природу повышения ЛФ. Сниженная концентрация транспортного белка альбумина (отрицательного реактанта воспаления) в крови беременных при ПРПО – дополнительное доказательство воспалительной реакции при данной патологии беременности.

Уровень а2-МГ в крови беременных при ПРПО и рождении недоношенных детей без признаков ВУИ в раннем неонатальном периоде (2-я группа, табл. 1) не отличался от показателей здоровых беременных в аналогичном сроке, был существенно выше нормы при рождении детей с легкими формами ВУИ (на 38%, 3-я группа) и, напротив, резко снижен в случаях рождения детей с тяжелой инфекцией (на 27%, 4-я группа). Способность ингибировать ферменты–гидролазы бактерий является основным защитным механизмом, реализуемым а2-МГ [11]. Повышение уровня а2-МГ в крови беременных при рождении детей с признаками локальных форм ВУИ может быть ассоциировано с накоплением поврежденных свободными радикалами комплексов а2-МГ с иммунорегуляторными факторами, что оказывает негативное влияние на обменные процессы, но не связано с нарушениями проницаемости плацентарного барьера. О накоплении белка в циркуляции в результате его повреждения супероксидными радикалами при воспалительной реакции у женщин с носительством возбудителей персистирущих инфекций, при хронических инфекциях сообщается и другими авторами [11]. Резко сниженная концентрация а2-МГ в крови беременных женщин с ПРПО при рождении детей с тяжелыми формами ВУИ связана не только с активным расходованием пула данного ингибитора протеиназ при наличии распространенной персистирующей инфекции, но и с возможным подавлением его синтеза инфекционными агентами, а также с врожденным дефектом синтеза а2-МГ, изначально способствующим хронизации инфекционного процесса, нарушению плацентарного барьера и развитию тяжелых форм ВУИ у плода и новорожденного. Ранее установлено, что бактериальные гидролазы успешно атакуют клетки организма хозяина только в условиях локального дефицита их ингибиторов и, в первую очередь, серпинов (а1-АТ) и а2-МГ [11, 12].

О наличии врожденных дефектов синтеза перечисленных выше ингибиторов протеиназ свидетельствуют и результаты нашего изучения концентрации а1-АТ. Как показало исследование, изменения сывороточных концентраций а1-АТ были аналогичны вышеописанным для а2-МГ: неизменный уровень в крови беременных при ПРПО и рождении ребенка без признаков ВУИ в раннем неонатальном периоде, высокий – при локальных формах с легкой степенью течения ВУИ и резко сниженный при тяжелых ВУИ, в сравнении с показателями данного белка в крови беременных женщин контрольной группы, родивших здоровых детей. Альфа1-АТ является позитивным реактантом воспаления, обладающим иммуномодуляторными, противовоспалительными, противоинфекционными свойствами и способствующим восстановлению тканей [12]. Концентрация а1-АТ при беременности повышается [14], существенно выше нормы значения данного белка при патологической беременности [15, 16], его дефицит также ассоциирован с различными осложнениями беременности, в частности с преждевременными родами [17]. На клетках амниона при ПРПО увеличивается количество окисленных инактивированных форм а1-АТ что, по мнению авторов, снижает защиту в местах воспаления и способствует развитию хорионамнионита [18].

Таким образом, врожденный или функциональный дефицит а2-МГ и а1-АТ, связывающих протеиназы патогенов, участвующих в презентации иммунокомпетентных клеток и регулирующих цитокиновую сеть, способствуют распространению инфекции, повреждению плацентарного барьера, а также развитию тяжелых ВУИ.

Для построения решающих правил прогноза наличия и степени тяжести ВУИ у новорожденного при ПРПО по уровню иммунорегуляторных и транспортных белков в сыворотке крови матери применялся дискриминантный анализ (табл. 2). В результате было выявлено, что степень тяжести ВУИ при ПРПО непосредственно связана только с показателем а2-МГ (F=61,5, p<0,001), связь c а1-АТ опосредована его корреляцией с а2-МГ (rs=0,89, p=0,001), непосредственной связи а1-АТ и тяжести ВУИ не выявлено (F=0,2, p=0,82).

152-1.jpg (83 KB)

В группе случаев ПРПО с отсутствием ВУИ процент правильно классифицированных составил 83% (19/23), в группе с легким течением ВУИ – 86% (25/29), в группе с тяжелым течением ВУИ – 88% (22/25). Общая точность классификации составила 86% (66/77). В результате анализа линейных дискриминантных функций Фишера, путем составления соответствующих неравенств, решения их относительно показателя а2-МГ и проведения обратной трансформации Бокса–Кокса, были найдены критические значения а2-МГ для каждой рассматриваемой группы. При концентрации в крови беременных а2-МГ ≤2,2 г/л в 86% (22/26) при ПРПО прогнозируется высокая вероятность рождения ребенка с тяжелой степенью ВУИ, при уровне а2-МГ ≥3,0 г/л в 85% (25/29) при ПРПО прогнозируется рождение ребенка с легкой степенью инфекции в виде локальных форм, а при уровне а2-МГ в диапазоне от 2,2 до 3,0 г/л при ПРПО вероятность рождения ребенка без признаков инфекции составляет 86% (19/22).

Валидация построенного решающего правила была проведена на 8 беременных женщинах с ПРПО, у которых после излития вод был измерен уровень а2-МГ в сыворотке венозной крови.

У 4 женщин уровень а2-МГ лежал в диапазоне от 2,2 до 3,0 г/л (прогнозируется отсутствие ВУИ), у 2 – <2,2 г/л (прогнозируется тяжелая степень ВУИ) и 2 – 3,0 г/л (прогнозируется легкая степень ВУИ). Прогноз совпал у всех женщин с легкой и тяжелой степенью ВУИ, и у 3/4 женщин без ВУИ (в одном случае было зарегистрировано легкое течение ВУИ вместо его отсутствия). Таким образом, точность классификации на валидационном множестве составила 87% (7/8).

Заключение

Таким образом, выявленное повышение содержания ЛФ, а2-МГ и а1-АТ и сниженное – транспортного белка альбумина в сыворотке крови беременных при ПРПО в сроке 24–33 недели, свидетельствует о развитии системной воспалительной реакции, активации реакции кислородного взрыва в ответ на инфекцию, с сопутствующим накоплением окисленных форм ингибиторов протеиназ, но без критического повреждения барьерной функции плаценты. Повышенное содержание ЛФ, сопровождающееся врожденным либо функциональным дефицитом уровня ингибиторов протеиназ (а2-МГ и а1-АТ), по всей вероятности, приводит к нарушению защитных свойств плацентарного барьера и значительно увеличивает риск развития тяжелой, генерализованной ВУИ у плода и новорожденного. Использование многофакторного дискриминантного анализа позволило установить, что наиболее чувствительным прогностическим маркером в оценке состояния плода и новорожденного является уровень а2-МГ в крови беременной при ПРПО. При концентрации а2-МГ 2,2–3,0 г/л в 86% прогнозируется рождение ребенка без ВУИ, при уровне а2-МГ >3,0 в 85% случаев – легкое течение ВУИ, а при показателе белка <2,2 г/л с вероятностью 86% прогнозируется рождение ребенка с тяжелым течением ВУИ в виде генерализованных форм. Эти изменения необходимо учитывать при выборе тактики ведения беременных с ПРПО: в случаях нормальной или повышенной сывороточной концентрации а2-МГ и а1-АТ – наблюдение и пролонгирование беременности, а при резко сниженных показателях данных белков – срочное родоразрешение на базе акушерского стационара III уровня с целью своевременного лечения тяжелых форм ВУИ у новорожденного и снижения перинатальной смертности.

Список литературы

  1. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: Национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа 2009; 1200

  2. Артюхов И.П., Цхай В.Б., Капитонов В.Ф., Коновалов В.Н., Роговенко Е.Ю. Семейные медицинские проблемы, связанные с рождением и выхаживанием детей, родившихся с экстремально низкой массой тела. Сибирское медицинское обозрение. 2011; 3: 98–103

  3. Письмо Минздрава России от 17 декабря 2013 г. №15-4\10\2-9480.

  4. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Рыбалка Е.В., Аутлева С.Р., Сикальчук О.И., Асеева Е.В. Роль инфекции в преждевременном разрыве плодных оболочек. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 6: 35–9.

  5. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т..Невынашивание беременности. М.: МИА 2010; 536.

  6. Ренге Л.В., Баженова Л.Г., Зорина В.Н., Зорина Р.М., ЧириковаТ.С.. Иммунорегуляторные белки в околоплодных водах при моно- и микстносительстве возбудителей перинатально значимых инфекций. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(6): 17–23.

  7. Лашкевич Е.Л., Захаренкова Т.Н., Барановская Е.И. Метод прогнозирования внутриутробной инфекции у новорожденных от женщин с недоношенной беременностью и преждевременным разрывом плодных оболочек. Министерство Здравоохранения Республики Беларусь. Гомель 2014. Инструкция по применению № 142-1114 от 20 января 2015.

  8. Кан Н.Е., Сироткина Е.А., Тютюнник В.Л., Донников А.Е., Быстрицкий А.А., Кадочникова В.В., Маркелова Е.Г., Курчакова Т.А., Вересова А.А. Диагностическая роль клинических и молекулярно-генетических предикторов внутриутробной инфекции. Акушерство и гинекология. 2015; 4: 44–9.

  9. Oskovi Kaplan Z.A., Ozgu-Erdinc A.S. Prediction of Preterm Birth: Maternal Characteristics, Ultrasound Markers, and Biomarkers: An Updated Overview. J. Pregnancy. 2018: 8367571. doi: 10.1155/2018/8367571.
  10. Tchirikov M., Schlabritz-Loutsevitch N., Maher J., Buchmann J., Naberezhnev Y., Winarno A.S., Seliger G. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification,international recommendations of treatment options and outcome. J Perinat Med. 2018: 46(5): 465–88. doi: 10.1515/jpm-2017-0027.
  11. Зорина В.Н., Зорин Н.А. Белковые компоненты врожденного иммунитета в защите от патогенной инвазии. Журнал МЭИ. 2013; 3: 111–7.

  12. De Serres F., Blanco I. Role of alpha-1 antitrypsin in human health anddisease. J Intern Med. 2014; 276(4): 311–35. doi: 10.1111/joim.12239.
  13. Azizia M.M., Irvine L.,M., Coker M. The role of C-reactive protein in modern obstetric and gynecological practice. Acta Obst Gynec Scand. 2006; 85(4): 394–401.
  14. Larsson A(1), Palm M, Hansson LO, Basu S, Axelsson O. Reference values for alpha1-acid glycoprotein, alpha1-antitrypsin, albumin,haptoglobin, C- reactive protein, IgA, IgG and IgM during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008; 87(10):1084–8. doi:10.1080/00016340802428146.
  15. Hsu T.Y., Hsieh T.T., Yang K.D., Tsai C.C., Ou C.Y., Cheng B.H., WongY.H., Hung H.N., Chou A.K., Hsiao C.C., Lin H. Proteomic profiling reveals α1-antitrypsin, α1-microglobulin, and clusterin as preeclampsia-related serum proteins in pregnant women. Taiwan J Obstet Gynecol. 2015; 54(5): 499–504. doi: 10.1016/j.tjog.2014.01.007.
  16. Catarino C., Santos-Silva A., Belo L., Rocha-Pereira P., Rocha S., Patrício B., Quintanilha A., Rebelo I. Inflammatory disturbances in preeclampsia: relationship between maternal and umbilical cord blood. J Pregnancy. 2012; 2012: 684384. doi: 10.1155/2012/684384.
  17. Baron J., Sheiner E., Abecassis A., Ashkenazi E., Shahaf G., Salem S.Y., Madar T., Twina G., Wiznitzer A., Holcberg G., Lewis E.C. α1-antitrypsin insufficiency is a possible contributor to preterm premature rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25(7): 934–7. doi:10.3109/14767058.
  18. Izumi-Yoneda N., Toda A., Okabe M., Koike C., Takashima S., Yoshida, T., Konishi I., Saito S., Nikaido T. Alpha 1 antitrypsin activity is decreased in human amnion in premature rupture of the fetal membranes. Mol Hum Reprod. 2009; (1): 49–57. doi: 10.1093/molehr/gan071

Поступила 14.10.2019

Принята в печать 29.11.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Григорьева Екатерина Юрьевна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО. Тел.: +7(3843)454-873.
E-mail: prutovykh@icloud.com. Адрес: 654005, Россия, Новокузнецк, Строителей, д. 5.
Ренге Людмила Владимировна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО. Тел.: +7(3843)454-873.
E-mail: l.renge@mail.ru. Адрес: 654005, Россия, Новокузнецк, Строителей, д. 5.
Зорина Вероника Николаевна, д.б.н., заместитель директора по научной работе ФГУП ГНИИ ОЧБ ФМБА России, г. Санкт-Петербург. Тел.: +7(812)499-1703.
E-mail: v.n.zorina@hpb.spb.ru. Адрес: 197110, Санкт-Петербург, ул. Пудожская, д. 7
Баженова Людмила Григорьевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО.
Тел.: +7(3843)454-873 E-mail: l_bagenova@mail.ru. Адрес: 654005, Россия, Новокузнецк, Строителей, д. 5.
Лихачева Виктория Васильевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО. Тел.: +7(3843)454-873
E-mail: postmaster@ngiuv.ru. Адрес: 654005, Россия, Новокузнецк, Строителей, д. 5.

Для цитирования: Григорьева Е.Ю., Ренге Л.В., Баженова Л.Г., Зорина В.Н., Лихачева В.В. Иммунорегуляторные и транспортные белки как маркеры антенатального прогноза состояния недоношенных детей при преждевременном разрыве плодных оболочек.
Акушерство и гинекология. 2020; 3:148-54
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.3.148-154

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.