Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки

Радзинский В.Е., Гизингер О.А., Ордиянц И.М., Селихова М.С., Мингалёва Н.В., Лебеденко Е.Ю., Каткова Н.Ю., Елгина С.И., Довлетханова Э.Р., Метелева Т.А.

1) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Российская Федерация; 2) ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Волгоград, Российская Федерация; 3) ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Краснодар, Российская Федерация; 4) ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Ростов-на-Дону, Российская Федерация; 5) ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Нижний Новгород, Российская Федерация; 6) ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Кемерово, Российская Федерация; 7) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерация; 8) ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Пермь, Российская Федерация
Актуальность: Одним из результатов трансформирующего воздействия вируса папилломы человека (ВПЧ) являются дисплазии. Достоверно чаще воздействие вируса приводит к дисплазиям шейки матки, прогрессирующее развитие которых приводит к опухолевой прогрессии. Учет и диспансеризация пациенток – носительниц ВПЧ, своевременный выбор методов их оздоровления – это резерв снижения цервикальных неоплазий и рака шейки матки. Вероятная польза иммуномодулирующей терапии как способа снижения риска ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки не может считаться доказанной в силу недостаточного количества и качества проведенных в мире исследований, соответствующих принципам evidence-based medicine, и требует дополнительных исследований.
Цель: Оценить влияние иммуномодулирующих препаратов на изменения кольпоскопических и цитологических характеристик при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки.
Материалы и методы: В основе статьи – проведенное в 2020–2021 гг. открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование с участием 500 женщин с ВПЧ-ассоциированным поражением шейки матки, зарегистрированных в электронном регистре, состоящих на учете в территориальных женских консультациях 7 регионов Российской Федерации. Исследование проведено в соответствии с разработанной в 2020–2021 гг. в Российской Федерации многоцентровой сравнительной обсервационной наблюдательной программой «Оценка эффективности и безопасности препарата «Иммуномакс» в комплексной терапии доброкачественных дисплазий шейки матки при подтвержденной ВПЧ-инфекции» (http://richt.ru/; http://greta.pro/). Критерий включения в программу: наличие ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (МКБ-10: N87.X + B97.7 CIN I–II), возраст от 18 до 55 лет (медиана возраста 33 года). Основным методом терапии было деструктивное или эксцизионное воздействие, которое назначено всем участницам исследования после подписания информированного согласия. В качестве иммуномодулирующих препаратов, используемых в комплексной терапии, выбраны «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», препараты с МНН инозин пранобекс, обладающие иммунотропными эффектами. Участницы исследования были рандомизированы на группы в зависимости от применяемых иммуномодулирующих препаратов: 114 женщин получали «Иммуномакс», 95 женщин получали «Аллокин-альфа», в лечении 154 женщин применяли препараты с МНН инозин пранобекс, 59 женщинам проведено хирургическое лечение, но они не получали иммуномодулирующую терапию. Контрольные исследования, подтверждающие эффективность проводимой терапии, были проведены через 3 и 6 месяцев после завершения лечения.
Результаты: Статистический анализ результатов исследования подтвердил значимость иммуномодулирующей терапии для элиминации ВПЧ и нормализации кольпоскопической картины. Эффективность комбинированного лечения с применением иммуномодулирующих препаратов была выше, чем после деструкции без последующего назначения иммуномодулирующих препаратов. Исследование, проведенное через 3 и 6 месяцев после лечения, показало, что в группах, получавших хирургическое лечение в комплексе с препаратами «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», препаратами с МНН инозин пранобекс, частота элиминации высокоонкогенных ВПЧ была достоверно выше при нормализации кольпоскопической картины во всех группах сравнения.
Заключение: Данные, полученные из 7 территориальных округов Российской Федерации, были внесены в специально разработанный электронный регистр пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки, состоящих на учете в территориальных женских консультациях. Показано, что хирургическое лечение в комбинации с иммуномодулирующей терапией приводило к более высокой частоте элиминации ВПЧ и нормализации кольпоскопической картины, чем хирургическое вмешательство без применения иммуномодулирующей терапии.

Ключевые слова

вирус папилломы человека
дисплазия шейки матки
иммуномодулирующая терапия

Папилломавирусная инфекция – одна из наиболее распространенных инфекций, регистрируемых у женщин в различные возрастные периоды. У женщин моложе 40 лет вирус папилломы человека (ВПЧ) обнаруживался в 89% аденокарцином, в возрасте 60 лет и старше – в 43% [1, 2].

Частота передачи инфекции даже при однократном половом контакте может достигать 60–80% [1]. Инфицирование одним или несколькими типами ВПЧ высокого онкогенного риска связывают c 96,7% случаев плоскоклеточного рака шейки матки (РШМ) [2], причем корреляционные связи между ВПЧ и плоскоклеточным РШМ значительно выше, чем между курением и возникновением рака легких. Риск возникновения аденокарциномы шейки матки ряд исследователей также связывает с ВПЧ, при этом корреляционные связи, доказывающие степень возникновения риска, более слабые [2].

Заболеваемость РШМ в Российской Федерации (РФ) по состоянию на 2021 г. составила 124 случая на 100 тыс. женщин, смертность – 8,13 на 100 тыс. женщин в год, с регистрацией максимальных показателей в возрастном диапазоне 15–39 лет [3]. Особого внимания заслуживают не только рак, но и предраковые поражения, предшествующие развитию инвазивного цервикального рака, которые, согласно цитологической классификации Bethesda, именуются плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями (squamous intraepithelial lesion, SIL), а по гистологической классификации – интраэпителиальными неоплазиями шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia, CIN). В различных популяциях частота SIL низкой степени колеблется в пределах 1,5–7,7%, SIL высокой степени – 0,4–1,5% [4–6]. CIN I–II наиболее часто выявляются у женщин в возрасте 24–27 лет, а CIN III – в 35–42 года [6].

Независимо от тяжести CIN и наличия ВПЧ-инфекции высокого риска вероятность регрессии заболевания снижается на 21% каждые 5 лет [6]. Так, LSIL (CIN I) в 50% случаев подвергается обратному развитию, в 10% прогрессирует до HSIL (CIN III) и менее чем у 2% пациенток переходит в инвазивный РШМ. Встречаемость и исходы SIL описаны только в диссертационных исследованиях, научных статьях, но не в статистических отчетах. Создание информационных систем для регистрации заболеваемости SIL – мероприятие, требующее экстренного решения в масштабах страны. Электронный регистр пациенток, разработанный для настоящего исследования, может стать моделью организованной системы сбора информации о пациентках, имеющих заболевания шейки матки, взятых на учет территориальными органами здравоохранения. В регистр включены женщины с диагнозами по МКБ-10: N87.X + B97.7 CIN I–II, получающие/получившие конкретное лечение.

C точки зрения фармакоэпидемиологии регистр является проспективным, обсервационным (наблюдательным) когортным исследованием пациентов с конкретным заболеванием, определенными факторами риска или одинаковым клиническим состоянием [7]. Обоснованность создания регистра с эпидемиологической точки зрения связана с важностью оценки эпидемиологии изучаемых и описываемых заболеваний, рутинной клинической практики и динамического наблюдения за пациентками [8].

В РФ регистры пациентов уже активно применяются в ряде областей медицины (онкология, лечение сахарного диабета). В масштабах мировой эпидемиологической практики гинекологические регистры распространены достаточно широко. Например, в Австралии, где весьма эффективно осуществляется программа скрининга заболеваний шейки матки в рамках общенационального скринингового онкологического регистра, отслеживаются случаи выявления ВПЧ и анализируется их связь с заболеваниями шейки матки [9]. В Ирландии существует регистр цервикального скрининга, с помощью которого не только отслеживаются эпидемиологические особенности заболеваний шейки матки, но и осуществляются напоминания пациентам, рассылаются извещения о необходимости обследований или иных манипуляций [10, 11].

В настоящее время тактикой при выраженной дисплазии шейки матки является хирургическое вмешательство [12], которое устраняет морфологические проявления ВПЧ-опосредованного цервикального канцерогенеза, но не влияет на состояние факторов противовирусного иммунитета – важной составляющей в стратегии терапии ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки. Большинством ученых подтверждается тот факт, что ВПЧ-ассоциированные поражения шейки матки развиваются в сочетании с иммунными нарушениями в виде уменьшения количества и снижения функционально-метаболического статуса Т- и В-лимфоцитов, субпопуляционного состава этих клеток, баланса про- и противовоспалительных цитокинов, α-интерферонов: обнаружено 5-кратное повышение концентрации интерлейкина ИЛ-1α и ИЛ-1β на фоне низкого уровня ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерферона (ИФН)-α [13]. Таким образом, тактика лечения должна учитывать патогенетические механизмы взаимодействия ВПЧ и иммунной системы человека, достоверно влияющие на исход заболевания.

Цель исследования: оценить влияние иммуномодулирующих препаратов на изменения кольпоскопических и цитологических характеристик при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки.

Материалы и методы

Для анализа влияния иммуномодулирующих препаратов на состояние пациенток, имеющих изменения кольпоскопических и цитологических характеристик при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки, был создан электронный регистр. Основой его создания стала наблюдательная программа «Оценка эффективности и безопасности препарата «Иммуномакс» в комплексной терапии доброкачественных дисплазий шейки матки при подтвержденной ВПЧ-инфекции», которая была реализована в 2020–2021 гг. на базе территориальных женских консультаций 7 регионов Российской Федерации: Москвы, Волгограда, Краснодара, Нижнего Новгорода, Ростова-на-Дону, Санкт-Петербурга. В программу были включены обезличенные данные 500 женщин с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки в возрасте от 18 до 60 лет, полученные в результате открытого, многоцентрового, рандомизированного исследования. Медиана возраста обследуемых – 33 года.

Критерии включения в исследование: добровольное согласие, наличие доброкачественных ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (МКБ-10: N87.X + B97.7 CIN I–II), отсутствие беременности и согласие использовать надежные методы барьерной контрацепции на весь период исследования. Критерии невключения: РШМ, включая carcinoma in situ, беременность, лактация; наличие выраженных нарушений функции почек и/или печени; алкогольная или наркотическая зависимость, психические заболевания в анамнезе; активный туберкулез; аллергические реакции, вирусные и бактериальные заболевания дыхательных путей, использование иммуномодулирующей терапии в период до 6 месяцев от начала надлежащего исследования. Критерии исключения: выявление в процессе исследования несоответствия критериям включения/невключения; нарушение пациентом процедур «Протокола исследования» и/или режима лечебного учреждения; отказ от участия в исследовании и отзыв письменного информированного согласия; решение врача-исследователя для пользы пациента прекратить его участие в исследовании (непереносимость препарата, развитие серьезных нежелательных явлений, неэффективность проводимой монотерапии и т. п.).

Женщины, включенные в исследование, были обследованы в соответствии со стандартами, принятыми при данном заболевании. Изучены анамнестические данные, осуществлен осмотр шейки матки в зеркалах, проведена визуальная оценка шейки матки после обработки уксусной кислотой (VIA). Проведен забор материала для бактериоскопического и цитологического исследования содержимого экзо- и эндоцервикса. Молекулярно-генетическое исследование проводилось методами качественной детекции ВПЧ методом ПЦР. Лабораторно подтверждена ВПЧ-инфекция у 100% пациенток. При обнаружении аномальной кольпоскопической картины либо при расхождении результатов цитологического исследования, ВПЧ-тестирования и данных кольпоскопии проводилась прицельная биопсия шейки матки (punch-биопсия). Основным методом терапии было эксцизионное воздействие, назначенное всем участницам исследования. В послеоперационном периоде были использованы иммуномодулирующие препараты «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», препараты с МНН инозин пранобекс [13–19], назначенные в соответствии с инструкциями производителя. 59 пациенток с диагнозом N87.X + B97.7 CIN I–II получали хирургическое лечение без иммуномодулирующей терапии. Через 3 и 6 месяцев после окончания лечения проводилась повторная ПЦР-детекция ВПЧ, цитологическое и кольпоскопическое исследование.

Статистический анализ

Статистические расчеты проведены попарным сравнением показателей дисперсий с использованием одностороннего точного критерия Фишера.

Данные об элиминации ВПЧ, нормализации кольпоскопической картины при использовании иммуномодулирующих препаратов и без них проанализированы на основании оценки критерия и величины Хи-квадрат (χ2). Уровень значимости принят равным стандартному значению 0,05. Таким образом, нулевая гипотеза исследования отвергалась при p>0,05.

За «нулевую гипотезу» исследования было принято следующее утверждение: «При применении изучаемого препарата происходит нормализация оцениваемого параметра, без применения препарата нормализация не происходит». Подтверждение либо опровержение «нулевой гипотезы» для результатов, полученных после применения иммуномодулирующих препаратов, осуществляется на основе величины χ2, определяемой путем расчета критерия разницы между ожидаемым и наблюдаемым показателями по формуле:

133-1.jpg (4 KB)

где o – наблюдаемый результат, e – ожидаемый результат.

Этические аспекты исследования

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской организации (Сеул, 2008), Правилами надлежащей клинической практики и применяемыми на территории РФ нормативными документами для открытого, многоцентрового, рандомизированного исследования. Всеми женщинами подписано информированное добровольное согласие на участие, отказа от участия в исследовании не было.

Результаты

Возраст женщин, включенных в исследование от 18 до 55 лет (медиана возраста – 33 года). 100% пациенток имели правильно развитые вторичные половые признаки, индекс массы тела от 18,5 до 24,99, у 85,5% женщин менструальный цикл был регулярным, у 14,5% менструации были нерегулярными. Средний возраст начала половой жизни 16,3±0,7 года, 56,5% пациенток имели постоянного партнера, 44,5% указывали на наличие 3 и более половых партнеров. На наличие цервицита в анамнезе указали 85,8% женщин, у 37,6% в анамнезе имел место острый эндометрит, у 26,3% – воспалительный процесс придатков матки, у 89,1% – вульвовагинит. При осмотре пациентки указывали, что при выявлении вышеперечисленных заболеваний всегда проводилось соответствующее лечение. Генотипы ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) распределились, как показано на рисунке 1.

133-2.jpg (71 KB)

У пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки были выявлены генотипы ВКР: ВПЧ 16, 18, 31, 33, 45. Наибольший процент женщин имели ВПЧ 16, полученные результаты согласуются с выводами ранее проведенных исследований [20, 21]. Распределение генотипов ВПЧ низкого канцерогенного риска (НКР) представлено на рисунке 2.

У пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки были выявлены генотипы НКР: ВПЧ 6, 26, 39, 44, 52, 56, 58, 59, 68. Наибольший процент женщин имели ВПЧ 11, полученные результаты согласуются с выводами ранее проведенных исследований [22, 23]. У пациенток с CIN, включенных в исследование, выявлено более 1 типа ВПЧ. В ассоциациях высокоонкогенных и низкоонкогенных штаммов присутствовали ВПЧ 33, 18, 16, 6, 51, 35, 56, 45, 44, 11, 59, 39, 52, 66, 53, 58, 68,73. Анализ пациенток с CIN, инфицированных более чем 1 генотипом ВПЧ, представлен на рисунке 3.

134-1.jpg (83 KB)

По результатам гистологического исследования CIN различной степени были обнаружены у 182 женщин, при этом CIN I – у 87 пациенток, CIN II – у 68, CIN III – у 11 и CIN с кератинизацией (лейкоплакия с атипией) – у 16 (рис. 4).

Отсутствие элиминации ВПЧ в зависимости от применяемой иммуномодулирующей терапии

В комплексной терапии пациенток, включенных в регистр, были использованы препараты «Иммуномакс» (n=114), «Аллокин-альфа» (n=95) и препараты с МНН инозин пранобекс (n=154), данные об отсутствии элиминации ВПЧ в зависимости от применяемой иммуномодулирующей терапии представлены на рисунке 5.

135-1.jpg (186 KB)

Элиминация ВПЧ через 6 месяцев у пациенток, имеющих положительные результаты на наличие вируса, после применения иммуномодулирующих препаратов «Аллокин-альфа», «Иммуномакс», препаратов с МНН инозин пранобекс значимо отличалась от показателей женщин, получивших только хирургическое лечение. Максимальная эффективность по динамике элиминации ВПЧ зарегистрирована у пациенток, получивших терапию с применением препарата «Иммуномакс».

Среди пациенток с отсутствием элиминации ВПЧ через 6 месяцев после применения препарата «Аллокин-альфа» выявлена реинфекция новым типом ВПЧ (4%), которого не было в момент начала исследования. После применения препарата «Иммуномакс» реинфекция новым типом ВПЧ, которого не было в момент начала исследования, отмечена только у 1% женщин, а после применения препаратов с МНН инозин пранобекс – у 4%.

Кольпоскопическая оценка шейки матки в зависимости от применяемой иммуномодулирующей терапии

Кольпоскопическая оценка шейки матки у женщин, включенных в регистр, проводилась до начала лечения и через 6 месяцев после его окончания. Нормализацией кольпоскопической картины считалась ситуация, когда до начала лечения кольпоскопия была аномальной, а через 6 месяцев после лечения – соответствующей норме. Количество пациенток с нормализацией картины при использовании иммуномодулирующих препаратов представлено на рисунке 6.

Нормализация кольпоскопической картины зарегистрирована во всех группах, где лечение пациенток включало применение иммуномодулирующих препаратов. Проанализирован исход комплексной терапии с применением иммуномодулирующих препаратов при моноинфекции (1 тип ВПЧ) и полиинфекции (2 и более типов ВПЧ). Выявлено, что элиминация ВПЧ была выше у пациенток с единственным типом по сравнению с имеющими 2 и более типов ВПЧ. Частота элиминации ВПЧ 16, 33, 51 была сопоставимой при применении препаратов «Иммуномакс» и «Аллокин-альфа».

Частота элиминации ВПЧ 6, 18 и 31 была макси­маль­но высокой у женщин, получавших препараты «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», достоверно ниже – у получавших препараты с МНН инозин пранобекс. Сравнение частоты элиминации разных генотипов ВПЧ в зависимости от методов терапии (монотерапия с использованием хирургических методов или комплексная терапия с использованием иммуномодулирующих препаратов) представлено на рисунке 7.

По мере прогрессирования интраэпителиальных неоплазий повышается вероятность перехода ВПЧ-инфекции в интегративную фазу, поэтому отдельно была проанализирована частота элиминации ВПЧ в зависимости от применяемой терапии у пациенток с подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN) (таблица).

136-1.jpg (93 KB)

Обсуждение

Результаты исследования показали обоснованность использования иммуномодулирующей терапии при лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки. Данные, полученные в результате открытого, многоцентрового, рандомизированного исследования, включены в электронный регистр. Анализ полученных результатов выявил распространенность коинфицирования женщин с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки несколькими типами ВПЧ: единственный тип ВПЧ – 54%, 2 типа ВПЧ – 45%, более 2 типов ВПЧ – 11%, что подтверждается результатами ранее проведенных эпидемиологических исследований [24, 25].

CIN ассоциировалась с 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45 типами ВПЧ, а при инфицировании двумя и более типами ВПЧ встречались как ВПЧ 6, 16, 18, 33, 35, 45, 51, 56 типов, так и генотипов 16, 18, 33, 6, что подтверждает следующие результаты: инфицирование ВПЧ как высокого, так и низкого канцерогенного риска способно привести к развитию цервикальной дисплазии легкой степени (L-SIL или CIN I) [26–30].

Анализ данных регистра математически подтверждает эффективность применения комплексной терапии для элиминации ВПЧ в клинической практике: иммуномодулирующая терапия способствует элиминации ВПЧ, снижению частоты аномальных кольпоскопических картин, перспективна в канцеропревенции ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Учет эффективности проводимых диагностических и лечебных мероприятий с помощью созданного регистра позволит использовать возможности персонифицированных подходов к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.

Ранее представленные данные о том, что иммунотерапия предраковых кожных образований снизила на 75% риск развития плоскоклеточной карциномы [21, 31], служат обоснованием для включения патологических изменений шейки матки в перечень терапевтических мишеней для иммуномодулирующей терапии. Проведенный авторами исследования анализ показал, что элиминация ВПЧ и нормализация кольпоскопической картины у пациенток статистически значимо связаны с применением комплексной терапии, а в ее отсутствие носят случайный характер; уровень эффективного воздействия препарата «Иммуномакс» на элиминацию ВПЧ и нормализацию кольпоскопических картин статистически значимо выше, чем препарата «Аллокин альфа» и препаратов с МНН инозин пранобекс.

Заключение

Комплексный подход к терапии ВПЧ-ассо­циированных заболеваний шейки матки с использованием после эксцизионного иссечения патологически измененной ткани иммуномодулирующей терапии позволяет добиться лучших клинических и эпидемиологических результатов. В качестве перспективы расширения наблюдательных программ в сфере лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки предлагается включить в Регистр больше центров, с охватом большинства городов России.

Список литературы

  1. Нарвская О.В. Вирус папилломы человека. Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика папилломавирусной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2011; 1: 15-22. 
  2. Ognenovski V.M., Marder W., Somers E.C., Johnston C.M., Farrehi J.G., Selvaggi S.M., McCune W.J. Increased incidence of cervical intraepithelial neoplasia in women with systemic lupus erythematosus treated with intravenous cyclophosphamide. J. Rheumatol. 2004; 31(9): 1763-7.
  3. Шмакова Н.А., Чистякова Г.Н., Кононова И.Н. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии высокой степени онкогенного риска и рак шейки матки: актуальность проблемы, поиск перспектив (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2021; 27(1): 33-8. 
  4. Летяева О.И., Абрамовских О.С., Гизингер О.А. Оппортунистические инфекции гениталий и папилломавирусная инфекция: новые возможности иммуномодулирующей терапии. Акушерство и гинекология. 2011; 6: 108-12. 
  5. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. М.: Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ), Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы» (РОСОРС); 2020. 
  6. Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Ежова Л.С., Трофимов Д.Ю., Припутневич Т.В., Амирханян А.С., Старинская А.М. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: возможности ранней диагностики и тактики ведения пациенток. Доктор.Ру. 2019; 11: 61-7. 
  7. WHO. Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on immunization, April 2014 – conclusions and recommendations. Wkly Epidemiol. Rec. 2014; 89(21): 221-36.
  8. Панина Е.М., Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Бредер В.В. Электронные пациентские регистры: опыт внедрения, проблемы и перспективы. Медицинские науки. 2018; 1: 27-36. 
  9. Australian National Cancer Screening Register. Available at: https://www.ncsr.gov.au/content/ncsr/en/healthcare-providers/hpv-positivity-rates.html
  10. Ireland’s Cervical Screening Register. Available at: https://www.cervicalcheck.ie/about-cervicalcheck/the-cervicalcheck-register.5649.html Accessed 21.05.2022.
  11. Rosenberg A.R., Tabacchi M., Ngo K.H., Wallendorf M., Rosman I.S., Cornelius L.A., Demehri S. Skin cancer precursor immunotherapy for squamous cell carcinoma prevention. JCI Insight. 2019; 4(6): e125476. https://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.125476.
  12. Гизингер О.А., Радзинский В.Е. Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений. Доктор.Ру. 2021;20(6): 80-6.
  13. Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Донников А.Е. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. Гинекология. 2019; 21(1): 28-32. 
  14. Анохова Л.И. Инновационный подход к терапии пациенток с вирусом папилломы человека высокого риска, применяющих аллокин-альфа. Медицинский совет. 2021; 13: 199-205. 
  15. Nikonova A.A., Pichugin A.V., Chulkina M.M., Lebedeva E.S., Gaisina A.R., Shilovskiy I.P., Ataullakhanov R.I., Khaitov M.R., Khaitov R.M. The TLR4 agonist immunomax affects the phenotype of mouse lung macrophages during respiratory syncytial virus infection. Acta Naturae (Англоязычная версия). 2018; 10(4): 95-9. https://dx.doi.org/10.1186/1756-9966-33-29.
  16. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Воронова Ю.В., Панфилова Ю.О., Котельникова А.В., Бланкова Л.А., Шматкова А.С. Хронический цервицит, ассоциированный с ВПЧ. Обоснование тактики лечения. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18(5): 22-8. 
  17. Кононова И.Н., Обоскалова Т.А., Гизингер О.А. Значение противовирусной иммуномодулирующей терапии в улучшении исходов лечения ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Акушерство и гинекология. 2015; 8: 119-23. 
  18. Sliva, J., Pantzartzi, C.N., Votava M. Inosine pranobex: a key player in the game against a wide range of viral infections and non-infectious diseases. Adv. Ther. 2019; 36(8): 1878-905. https://dx.doi.org/10.1007/s12325-019-00995-6.
  19. Пичугин А.В., Багаев А.В., Чулкина М.М., Бержицкая Д.А., Шишкова Н.М., Атауллаханов Р.И. Иммуномодулятор «Иммуномакс» активирует дендритные клетки. Иммунология. 2015; 36(4): 200-5. 
  20. Liu Y., Li H., Pi R., Yang Y., Zhao X., Qi X. Current strategies against persistent human papillomavirus infection (Review). Int. J. Oncol. 2019; 55(3): 570-84. https://dx.doi.org/10.3892/ijo.2019.4847
  21. Квашенло В.П., Павлушенко С.Д., Ютенко Б.А. Комбінована терапія папіломавірусної інфекції на тлі захворювань шийки матки. Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2009; 71(3): 85-7.
  22. Соловьев А.М., Перламутров Ю.Н., Корсунская И.М. Место иммунотерапии в лечении рецидивирующих вирусных инфекций урогенитального тракта. Клиническая дерматология и венерология. 2020; 19(3): 419-26. 
  23. Аттоева Д.И., Асатурова А.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Стародубцева Н.Л., Шешко П.Л., Уруймагова А.Т. Сопоставление результатов клинических и морфологических методов исследований при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки (ретроспективное исследование). Гинекология. 2021; 23(1): 78-82. 
  24. Massachusetts General Hospital. Immunotherapy of precancerous skin lesions may prevent squamous cell carcinoma: Risk of skin cancer development cut almost 75 percent in clinical trial participants who received immunotherapy treatment. ScienceDaily. 2019; Mar. 21.
  25. Young M.R. Redirecting the focus of cancer immunotherapy to premalignant conditions. Cancer Lett. 2017; 391: 83-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2017.01.022.
  26. Kwasniewski W., Wolun-Cholewa M., Kotarski J., Warchol W., Kuzma D., Kwasniewska A., Gozdzicka-Jozefiak A. Microbiota dysbiosis is associated with HPV-induced cervical carcinogenesis. Oncol. Lett. 2018; 16(6): 7035-47. https://dx.doi.org/10.3892/ol.2018.9509.
  27. Kombe AJ, Li B., Zahid A., Mengist H.M., Bounda G.A., Zhou Y., Jin T. Epidemiology and burden of human papillomavirus and related diseases, molecular pathogenesis, and vaccine evaluation. Front. Public Health. 2021; 8: 552028. https://dx.doi.org/10.3389/fpubh.2020.552028.
  28. Abu-Lubad M.A., Jarajreh D.A., Helaly G.F., Alzoubi H.M., Haddadin W.J., Dabobash M.D. et al. Human papillomavirus as an independent risk factor of invasive cervical and endometrial carcinomas in Jordan. J. Infect. Public Health. 2020; 13(4): 613-8. https://dx.doi.org/1016/j.jiph.2019.08.017.
  29. Никонова А.А, Пичугин А.В., Чулкина М.М., Лебедева Е.С., Гайсина А.Р., Шиловский И.П., Атауллаханов Р.И., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Иммуномакс – агонист TLR4 – влияет на фенотип легочных макрофагов при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у мышей. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2018; 10(4): 95-9. 
  30. Ghochikyan A., Pichugin A., Bagaev A., Davtyan A., Hovakimyan A., Tukhvatulin A. et al. Targeting TLR-4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer. J. Transl. Med. 2014; 12: 322. https://dx.doi.org/10.1186/s12967-014-0322-y.
  31. Тищенко А.Л., Сергеева Н.С., Кралин М.Ю. Современные подходы к лечению рецидивирующей генитальной папилломавирусной инфекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004; 3(1): 47-50. 

Поступила 09.06.2022

Принята в печать 27.06.2022

Об авторах / Для корреспонденции

Радзинский Виктор Евсеевич, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт РУДН (Москва, Россия), radzinsky@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4956-0466
Гизингер Оксана Анатольевна, д.б.н., профессор, профессор кафедры микробиологии и вирусологии, Медицинский институт РУДН (Москва, Россия), +7(919)319-46-04, OGizinger@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-9302-0155, 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.
Ордиянц Ирина Михайловна, д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт РУДН (Москва, Россия), ordiants_im@rudn.university, https://orcid.org/0000-0001-5882-9995
Селихова Марина Сергеевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России (Волгоград, Россия), selichovamarina@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-4393-6111
Мингалёва Наталья Вячеславовна, д.м.н., главный внештатный специалист по амбулаторной акушерско-гинекологической помощи Минздрава Краснодарского края; профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет (Краснодар, Россия), mingalevaN008@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-5440-3145
Лебеденко Елизавета Юрьевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №3, Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия), lebedenko08@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2602-1486
Каткова Надежда Юрьевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФДПО, Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава России (Нижний Новгород, Россия), katkova_nu@inbox.ru, SPIN-код: 7967-5759, Author ID: 340045.
Елгина Светлана Ивановна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России (Кемерово, Россия), elginas.i@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2601-5678
Довлетханова Эльмира Робертовна, к.м.н., с.н.с., Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
В.И. Кулакова Минздрава России (Москва, Россия), eldoc@mail.ru, 0000-0003-2835-6685
Метелева Татьяна Александровна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии № 1, Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России (Пермь, Россия), ta.meteleva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1448-1840
Автор, ответственный за переписку: Оксана Анатольевна Гизингер, OGizinger@gmail.com

Вклад авторов: Радзинский В.Е. – проведение поисково-аналитической работы, написание и оформление статьи, редактирование, одобрение рукописи для публикации; Гизингер О.А. – проведение исследования, поисково-аналитическая работа, анализ полученных результатов, написание и оформление статьи, редактирование; Ордиянц И.М., Селихова М.С., Мингалёва Н.В., Лебеденко Е.Ю., Каткова Н.Ю., Елгина С.И., Довлетханова Э.Р., Метелева Т.А. – проведение исследования, дизайн исследования, обоснование методов исследования.
Конфликт интересов: Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Финансирование: Статья выполнена в соответствии с многоцентровой сравнительной обсервационной наблюдательной программой «Оценка эффективности и безопасности препарата «Иммуномакс» в комплексной терапии доброкачественных дисплазий шейки матки при подтвержденной ВПЧ-инфекции» при участии ООО «РИХТ» и ОАО «Авексима».
Благодарность: Авторы статьи выражают благодарность акушерам-гинекологам, принимавшим участие в проведенном исследовании и разработке электронного пациентского регистра ГРЕТА (http://greta.pro/) в 7 субъектах Российской Федерации.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Радзинский В.Е., Гизингер О.А., Ордиянц И.М.,
Селихова М.С., Мингалёва Н.В., Лебеденко Е.Ю., Каткова Н.Ю., Елгина С.И.,
Довлетханова Э.Р., Метелева Т.А. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки.
Акушерство и гинекология. 2022; 6: 129-138
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.6.129-138

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.