Гиперпролактинемией называют зафиксированное повышение уровня пролактина (ПРЛ) в крови, которое может отражать как реакцию секреции пролактина на какие-либо физиологические факторы, так и наличие какой-либо болезни. Для того чтобы врачу быстро разобраться со всем многообразием причин гиперпролактинемии, провести необходимый и достаточный объем диагностических исследований, составлены клинические рекомендации по диагностике и лечению гиперпролактинемии с точки зрения доказательной медицины [1, 2]. В них суммирован опыт международных и российских экспертов в этой области, которые убеждены, что эффективность медицинской помощи, оказанной в соответствии со строгими рекомендациями (уровень доказательности 1), будет выше, чем без соблюдения этих рекомендаций. Другие рекомендации (уровень доказательности 1) требуют более тщательной оценки индивидуальных особенностей пациента, его предпочтений и результатов обследования, на основании чего лечащий врач сам должен выработать оптимальную тактику ведения больного. При любых сомнениях возможно коллегиальное решение вопроса – пациентка может быть направлена к эксперту в области диагностике и лечения гиперпролактинемии.
Шаг 1. Диагностика собственно гиперпролактинемии
В гинекологической практике основаниями для исследования уровня пролактина являются (в порядке клинической значимости): нарушение менструальной функции, ановуляторное бесплодие (которое часто сочетается с нарушением менструальной функции), галакторея, недостаточность лютеиновой фазы (которая может проявляться ранними потерями беременности) [3–5].
Гиперпролактинемия традиционно является эндокринологической проблемой, что нашло свое отражение в шифре заболевания по МКБ-10 (E22.1). Однако основными клиническими проявлениями патологической гиперпролактинемии являются различные нарушения ритма менструаций, их качества и длительности, а также нарушение фертильности, и с этими проблемами женщины обращаются в первую очередь к акушеру-гинекологу. Данные синдикативного маркетингового исследования, проведенного в 2015–2016 гг. среди 250 гинекологов различных ЛПУ Российской Федерации, показали, что в реальной клинической практике на амбулаторном приеме доля пациенток с менструальными и/или репродуктивными нарушениями составляет примерно треть от общего потока, причем показатели варьируют от 21% в обычных женских консультациях до 46% в специализированных центрах планирования семьи, что вполне логично. Однако только около 70% этих женщин направляется на исследование уровня пролактина (от 62 до 82%, соответственно), что вызывает удивление –
почему это не 100%, особенно в специализированных центрах? Среди пациенток с патологической гиперпролактинемией наиболее часто встречается гипоменструальный синдром, но могут быть и другие нарушения, такие как полименорея, симптоматическая гиперандрогенемия др. [3–5]. Несмотря на то, что ранние потери беременности встречаются всего лишь у 10–15% пациенток с патологической гиперпролактинемией, очень важно направлять пациентку на исследование уровня пролактина и в этом случае. Поэтому на тестирование уровня пролактина должны направляться все пациентки с любыми менструальными и/или репродуктивными нарушениями. Хотелось бы подчеркнуть, что не нужно определять уровень пролактина без клинических показаний.
Согласно зарубежным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению гиперпролактинемии, достаточно однократно определить уровень пролактина в сыворотке крови (уровень доказательности 1, класс А). Однако пролактин – гормон крайне мобильный, повышающийся в ответ на многие физиологические стимулы, среди которых физические упражнения, гипогликемия, стресс, раздражение соска молочной железы, половой акт накануне, прием белковой пищи, курение, уровень эстрогенов (например, в разные дни менструального цикла) [4, 5]. Стресс при венепункции может привести к гиперпролактинемии даже у здоровой женщины. Врачу нужно быть уверенным, что все возможные физиологические влияния исключены во время забора крови. В противном случае нужно еще раз определить уровень пролактина с использованием кубитального катетера [6]. Поэтому большинство российских экспертов считает необходимым как минимум двукратное определение уровня пролактина для снижения гипердиагностики патологической гиперпролактинемии (уровень доказательности 2, класс С) [1].
После подтверждения гиперпролактинемии проведение каких бы то ни было фармакодинамических проб не целесообразно (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2].
Итак, сделав первый шаг, гинеколог узнает, что у пациентки есть гиперпролактинемия.
Шаг 2. Выяснение причины гиперпролактинемии
Все клинические рекомендации единодушно и уверенно говорят о том, что для этого необходимо исключить следующие причины гиперпролактинемии (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2]:
- прием пролактин-стимулирующих препаратов;
- почечную недостаточность;
- гипотиреоз;
- образования гипоталамо-гипофизарной области.
Клинический опыт подсказывает, что при стрессовой («физиологической») гиперпролактинемии чаще встречается уровень пролактина менее 1000 мкМЕ/мл, при пролактин-секретирующих аденомах гипофиза уровень пролактина обычно бывает значительно выше, но по уровню пролактина нельзя с уверенностью судить о генезе гиперпролактинемии [5, 7, 8]. По данным регистра пациенток с гиперпролактинемией в Московской области, в большинстве случаев уровень пролактина находится в диапазоне от 1000 до 2000 мкМЕ/мл (при верхней границе референсных значений 540 мкМЕ/мл). Это значит, что мы можем предполагать ту или иную причину заболевания в зависимости от исходного уровня пролактина, но должны у всех пациенток с гиперпролактинемией и менструальными и/или репродуктивными нарушениями вне зависимости от уровня пролактина спросить, какие препараты они принимают в настоящее время (или принимали в течение последних нескольких дней), определить у них уровень ТТГ и креатинина, а также выполнить МРТ гипоталамо-гипофизарной области.
Некоторые пациентки не считают нужным сообщать гинекологу (или эндокринологу) о тех медикаментах, которые назначили врачи других специальностей. Гиперпролактинемия является частым побочным эффектом различных типичных и атипичных нейролептиков, а также ряда других препаратов, влияющих на активность секреции и/или действия дофамина – главного пролактин-ингибирующего агента. Уровень пролактина при медикаментозно обусловленной гиперпролактинемии может достигать 5 000 мМЕд/л и более [8].
Исследование уровня ТТГ необходимо проводить всем пациенткам с гиперпролактинемией вне зависимости от клинических проявлений гипотиреоза и данных МРТ. Даже при биохимически выраженном гипотиреозе могут отсутствовать привычные признаки снижения функции щитовидной железы. Более того, при длительном некомпенсированном гипотиреозе может развиваться гиперплазия тиреотрофов, которую ошибочно могут принять за пролактиному, что может повлечь за собой выбор ошибочной тактики лечения.
МРТ является наиболее информативным методом в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной системы (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2], и КТ должна использоваться только в крайних случаях, когда есть противопоказания для МРТ (и уж тем более в современных условиях не имеет смысла проводить краниографию). Желательно обследовать пациенток в центрах с достаточным опытом исследований гипофиза, шаг томографа должен быть не более 2 мм. К сожалению, в реальной клинической практике достаточно часто приходится сталкиваться с тем, что пациенткам не проводится МРТ головного мозга при уровне пролактина <2000 мкМЕ/мл,
или проводится в центрах без соответствующей специализации, когда дорогостоящее исследование остается неинформативным. Еще одним заблуждением является проведение МРТ головного мозга только у пациенток с нарушениями полей зрения. Нарушение полей зрения является показанием для проведения МРТ гипофиза вне зависимости от уровня пролактина, но гиперпролактинемия является основанием для проведения МРТ головного мозга вне зависимости от состояния полей зрения.
Среди прочих причин повышение уровня пролактина может быть связано с феноменом макропролактинемии, при котором в крови в избыточном количестве присутствуют изоформы пролактина с высокой молекулярной массой, но с низкой биологической активностью [3, 4]. Согласно рекомендациям по диагностике и лечению гиперпролактинемии, макропролактин советуют определять у женщин с бессимптомной гиперпролактинемией, то есть без менструальных нарушений и с сохранной овуляцией (уровень доказательности 2, класс В) [1, 2]. В реальной клинической практике нередко встречаются случаи сочетания феномена макропролактинемии с нарушениями менструального цикла и/или бесплодием, обусловленными не гиперпролактинемией. Если в такой ситуации не исключить макропролактинемию и назначить лечение для снижения уровня пролактина, это существенно увеличит период времени до постановки правильного диагноза. Скрининг на макропролактин позволяет избежать лишних диагностических процедур и неоправданного лечения. Поэтому некоторые профессиональные ассоциации рекомендуют проводить исследование макропролактина у всех пациенток с выявленной гиперпролактинемией, или, в крайнем случае, во всех случаях расхождения клинических и биохимических проявлений заболевания [9]. Сейчас многие лаборатории автоматически проводят скрининг на макропролактин при выявлении гиперпролактинемии и указывают это в специальных комментариях. Если в комментариях отмечено: «наличие макропролактина не выявлено», то для интерпретации результатов используется уровень общего пролактина; если написано: «наличие макропролактина сомнительно» или «выявлено преобладание макропролактина» – тогда диагноз патологической гиперпролактинемии ставится только в случае повышения содержания мономерного пролактина, вне зависимости от уровня общего пролактина. Если повышен уровень мономерного пролактина, значит, наличие патологической гиперпролактинемии подтверждено и нужно проводить обследование для выявления причин повышения уровня пролактина, описанное выше; если уровень мономерного пролактина в пределах референсных значений – коррекции уровня пролактина не требуется, в этой ситуации истинной патологической гиперпролактинемии нет, и в случае репродуктивной дисфункции надо проводить поиск других причин заболевания.
Из зарубежных эпидемиологических исследований известно, что у пациенток в возрасте от 20 до 39 лет наиболее частой причиной гиперпролактинемии является микропролактинома (то есть пролактинсекретирующая опухоль гипофиза размерами менее 10 мм, обычно находящаяся в пределах турецкого седла) [10]. При анализе данных регистра пациенток с гиперпролактинемией в Московской области также было отмечено, что в этом возрастном диапазоне находились 61,5% пациенток с микропролактиномами, 49% пациенток с так называемой неопухолевой гиперпролактинемией – то есть повышение уровня пролактина без изменений гипоталамо-гипофизарной области (сюда относятся случаи и гипотиреоза, и медикаментозно-индуцированной гиперпролактинемии), и всего 35,7% с макропролактиномами.
Если все возможные причины гиперпролактинемии исключены, по данным МРТ нет изменений хиазмально-селлярной области, но есть клинико-биохимические признаки гиперпролактинемии – это состояние называют идиопатической гиперпролактинемией. В ходе дальнейшего наблюдения примерно у трети таких пациенток отмечается спонтанная нормализация уровня пролактина, у 10% при повторных МРТ исследованиях выявляется микроаденома гипофиза [1, 2].
Итак, сделав второй шаг, акушер-гинеколог знает, что у пациентки есть патологическая гиперпролактинемия, обусловленная либо пролактиномой, либо гипотиреозом, либо приемом лекарств (возможны также идиопатический вариант заболевания либо почечная недостаточность), но наиболее вероятный диагноз – микропролактинома.
Шаг 3. Выбор тактики ведения пациентки с гиперпролактинемией и назначение медикаментозного лечения
Целями лечения гиперпролактинемии являются: нормализация уровня пролактина, регресс симптоматики гиперпролактинемии (в первую очередь восстановление менструальной и репродуктивной функций), а также – в случае пролактиномы – уменьшение ее объема [1–5]. Отсюда очевидно, что выбор тактики дальнейшего ведения пациентки с гиперпролактинемией будет зависеть от причины заболевания:
- в случае выявления изменений гипоталамо-гипофизарной области необходима консультация эндокринолога, имеющего достаточный опыт диагностики и лечения гипоталамо-гипофизарных заболеваний (при возможности – нейроэндокринолога);
- в случае выявления медикаментозно-индуцированной гиперпролактинемии вопрос о дальнейшем лечении будет решаться со специалистом, назначившим пролактин-стимулирующий препарат (скорее всего, это будет психиатр);
- в случае идиопатической гиперпролактинемии акушер-гинеколог может назначить медикаментозную терапию и курировать пациентку самостоятельно;
- в случае гипотиреоза пациентка будет направлена к эндокринологу для компенсации тиреоидной функции, и вернется к гинекологу уже после достижения эутиреоза.
К сожалению, никаких строгих рекомендаций, какой специалист должен лечить пациенток с гиперпролактинемией, нет. С другой стороны, и международные, и российские рекомендации представлены эндокринологическими сообществами, что предполагает обязательное участие эндокринолога в ведении пациенток с пролактиномами или другими отклонениями гипоталамо-гипофизарной области, ставшими причиной гиперпролактинемии. В большинстве случаев пациентки с гиперпролактинемией должны курироваться командой специалистов.
Выявление органических изменений в гипоталамо-гипофизарной области является основание для консультации эндокринолога, так как может потребоваться дополнительное лабораторно-инструментальное (в том числе гормональное) обследование. Большой объем постоянно обновляющейся информации о диагностике и лечении различных заболеваний, имеющих непосредственное отношение к основной специальности врача, и так перегружает его мозговые ресурсы. Поэтому акушеру-гинекологу нет необходимости вникать во все подробности и нюансы нейроэндокринологической специфики, иначе мы рискуем потерять качество оказания высокоспециализированной медицинской помощи. К сожалению, из руководства в руководство переписываются некоторые рекомендации, которые либо были неточны изначально, либо давно уже потеряли свою актуальность – это создает профессиональные заблуждения, с которыми потом достаточно трудно бороться. Поэтому оптимально, если акушер-гинеколог направит пациентку с аденомой гипофиза к эндокринологу, который проведет дообследование, подберет дозу агонистов дофамина, определит сроки проведения МРТ головного мозга в динамике, оценит необходимость уменьшения опухоли гипофиза перед планируемой беременностью и определит готовность женщины к беременности с точки зрения состояния ее гипоталамо-гипофизарной области.
Уже убедительно доказано, что агонисты дофаминовых рецепторов являются лучшим средством для лечения гиперпролактинемии любого генеза, и они высокоэффективны и для нормализации уровня пролактина, и для восстановлении фертильности, и для уменьшения опухолевой массы пролактином (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2]. Различные исследования эффективности и переносимости бромкриптина и каберголина показали убедительные преимущества последнего [1–5, 11, 12]. По сравнению с бромкриптином каберголин в стандартных дозах чаще вызывает нормализацию уровня пролактина, уменьшение опухоли гипофиза и восстановление фертильности. При этом побочные эффекты встречаются на фоне применения бромокриптина чаще, чем при приеме каберголина [11, 12]. Поэтому препаратом выбора лечения среди агонистов дофаминовых рецепторов является каберголин (оригинальный препарат – достинекс, уровень доказательности 1, класс А) [1, 2]. Каберголин – препарат с селективной активностью по отношению именно дофаминовых рецепторов второго типа (Д2-рецепторов), то есть тех, которые находятся на пролактин-секретирующих клетках аденогипофиза. Кроме того, это препарат пролонгированного действия. Снижение уровня ПРЛ в плазме крови отмечается через 3 часа после приема и сохраняется в течение 7–28 дней. Начальная доза каберголина составляет 0,25–0,5 мг в неделю (1/2 таблетки 1 или 2 раза в неделю) в вечерние часы с приемом пищи. Контроль уровня ПРЛ проводится через 4 недели. Если уровень пролактина нормализовался, пациентка продолжает прием препарата в той же дозе. Если уровень пролактина остался повышенным, недельную дозу увеличивают на 0,25–0,5 мг с интервалом в 4 недели до тех пор, пока не будет достигнут нормальный уровень пролактина. Обычно средняя терапевтическая доза составляет 0,5–1,5 мг в неделю [3]. При отсутствии нормализации уровня пролактина, сохраняющихся симптомах и/или отсутствии значимого уменьшения размеров опухоли на стандартных дозах каберголина рекомендовано дальнейшее увеличение дозы препарата (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2].
Если пациентка начинает лечение бромокриптином, то препарат принимается каждый день 2,5 мг по 1 таб. 2–3 раза в день. Если отмечаются выраженные побочные эффекты и/или на фоне максимальных переносимых дозах не отмечается нормализации уровня пролактина и восстановления овуляции, рекомендовано пациентку переводить на каберголин (достинекс) (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2]. Хотелось бы подчеркнуть, что медикаментозная терапия очень эффективна даже при пролактиномах значительных размеров, поэтому агонисты дофаминовых рецепторов являются первой линией лечения для любых пролактином, и направлять пациенток к нейрохирургу до проведения медикаментозного лечения агонистами дофаминовых рецепторов не обосновано. Нейрохирургическое лечение возможно в случае непереносимости каберголина или резистентности к его высоким (5 мг в неделю и более) дозам (уровень доказательности 2, класс В) [1, 2].
Итак, на этом отрезке пути акушер-гинеколог должен заручиться поддержкой эндокринолога, который считает, что размеры опухоли (6 мм) и ее расположение внутри турецкого седла не грозят пациентке возможными осложнениями во время планируемой беременности. Пациентка с микропролактиномой получает каберголин (достинекс) 0,5 мг ½ таб. 2 раза в неделю в течение 6 месяцев, у нее нормализовался уровень пролактина, восстановился регулярный менструальный цикл и отмечается овуляция.
Шаг 4. Если планируется беременность
Если женщина заинтересована в беременности, обычно рекомендуют планировать зачатие через несколько месяцев после нормализации уровня пролактина и восстановления двухфазного менструального цикла, в течение этого времени женщина должна использовать барьерные методы контрацепции. Было показано, что риск симптоматического увеличения пролактиномы во время беременности у женщин, получавших каберголин до беременности, является минимальным. Тем не менее, он составляет 0–10%. В случае макропролактиномы оптимальным является планирование беременности после того, как на фоне нормального уровня пролактина по данным повторного МРТ размеров опухоли гипофиза достигли менее 10 мм (уровень доказательности 3, класс В).
Длительный опыт использования оригинального препарата каберголина достинекса позволяет с уверенностью сказать, что он не обладает абортивным или тератогенным действием. В ходе различных исследований не получено данных о неблагоприятном воздействии каберголина на плод и/или течение беременности (уровень доказательности 2, класс В) [1, 2]. На фоне приема каберголина (достинекса) зачатие допустимо и безопасно, особенно при резистентности или непереносимости бромокриптина [13–15].
При клиническом подтверждении наступления беременности терапию агонистами дофаминовых рецепторов отменяют (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2]. Во время беременности уровень пролактина должен быть высокий, и нет необходимости его подавлять медикаментозно. Исследование уровня пролактина во время беременности проводить также не имеет смысла (уровень доказательности 1, класс А) [1, 2]. По уровню пролактина во время беременности невозможно судить о размерах опухоли или ее активности, поэтому у этого исследования нет никакой диагностической ценности. В течение беременности пациенткам с микроаденомами гипофиза показана консультация эндокринолога в каждом триместре; пациенткам с макроаденомами гипофиза консультация эндокринолога должна проводиться ежемесячно, и в каждом триместре – консультация офтальмолога с определением полей зрения. Если женщина с макропролактиномой забеременела раньше, чем было достигнуто уменьшение размеров опухоли на фоне лечения агонистами дофаминовых рецепторов, можно продолжить их прием и во время беременности (уровень доказательности 3, класс С) [15]. Эти вопросы акушер-гинеколог решает совместно с эндокринологом.
После беременности нет противопоказаний для грудного вскармливания (уровень доказательности 2, класс В) [1, 2]. Наблюдательные исследования показали положительное влияние беременности на состояние пациенток с пролактиномами: после родов часто наблюдаются более низкие уровни пролактина по сравнению с периодом до беременности, и до 68% пациенток, получавших ранее каберголин, после родов отмечают спонтанное восстановление менструального цикла [16].
Если у женщины после окончания грудного вскармливания не восстанавливается менструальный цикл, проводится МРТ головного мозга и определение уровня пролактина, после чего решается вопрос о возобновлении медикаментозной терапии. Если женщина не кормит ребенка грудью после родов, можно сразу возобновить прием агонистов дофаминовых рецепторов, однако выполнять МРТ головного мозга целесообразно не раньше, чем через 6 мес после родов. Гипофиз во время беременности подвергается физиологической гиперплазии и восстанавливается в привычных размерах в течение 6 мес после родов. При ранней визуализации эти изменения могут быть ошибочно приняты за отрицательную динамику размеров опухоли.
Шаг 5. Если женщина не планирует беременность
Агонисты дофаминовых рецепторов принимаются длительно, минимальный срок лечения обозначен экспертами как 2 года [1, 2]. Затем дозу препаратов можно пробно снизить до поддерживающей /минимальной.
Вопрос о возможности прекращения лечения агонистами дофаминовых рецепторов в настоящее время остается открытым. После отмены каберголина, лечение которым продолжалось от 2 до 5 лет, нормальный уровень пролактина и регулярный менструальный цикл сохраняются только у каждой пятой пациентки. При идиопатической гиперпролактинемии такие случаи отмечаются чаще, чем при микро- и макропролактиномах (в 32–40%, 21–36% и 8–16% случаев соответственно) [16]. Стойкая нормализация уровня пролактина после лечения каберголином отмечается в 2 раза чаще, чем после лечения бромокриптином.
Прекратить терапию агонистами дофамина можно при следующих условиях (уровень доказательности 2, класс В) (1, 2):
- продолжительность лечения более 2 лет;
- нормализация уровня пролактина на фоне применения минимальных доз каберголина;
- отсутствие признаков аденомы гипофиза или уменьшение ее размера на 50% исходного размера и более по данным МРТ;
- доступность пациентки для дальнейшего наблюдения.
Контроль уровня пролактина проводится каждые 3 месяца в течение первого года наблюдения, или при рецидиве симптомов гиперпролактинемии. При рецидиве заболевания лечение возобновляют. В последнее время все больше данных свидетельствует о том, что стойкая гиперпролактинемия оказывает негативное влияние на метаболические процессы, создавая условия для развития атерогенной дислипидемии, метаболического синдрома и остеопении [17–22]. Причем эти риски повышаются даже у женщин с сохранным менструальным циклом и достаточным уровнем эндогенных эстрогенов. Возможно, мы недооцениваем вклад гиперпролактинемии в метаболические нарушения, и не только восстановление менструального цикла и контроль над размером пролактиномы, но и контроль над гомеостазом должны быть основаниями для длительного поддержания нормопролактинемии. На фоне лечения агонистами дофамина эти метаболические нарушения купируются, причем эффект от применения каберголина более значимый, чем от применения бромокриптина [19].
Заключение
Любая клиническая задача по гиперпролактинемии никогда не имеет однозначного решения. Вероятно, поэтому так интересно обследовать и лечить пациенток с повышением уровня пролактина. Тем не менее, среди всего разнообразия диагностических и лечебных подходов, есть строгие клинические рекомендации (уровень доказательности 1, класс А) – то есть те, которые необходимо выполнить всем пациенткам с гиперпролактинемией. Следуя такой «пошаговой инструкции», будет трудно ошибиться в постановке диагноза и выборе лечения.
