Особенности возрастно-половой структуры населения РФ и задачи современной гинекологии
Изменения, закономерно происходящие в структуре населения большинства развитых стран, демонстрируют стойкую тенденцию к прогрессирующему увеличению доли старшей возрастной группы, в которой повсеместно отмечается существенный гендерный перевес в пользу женщин. В частности, подобный перевес особенно заметен в Российской Федерации, где, по данным Росстата, разница между средней продолжительностью жизни женщин и мужчин составляет около 10 лет. В соответствии с вызовами современности все большее внимание уделяется путям и способам улучшения самочувствия, качества жизни, продления трудоспособности представительниц этой довольно многочисленной демографической группы. Одним из факторов, препятствующих достижению поставленных целей, являются весьма распространенные в женской популяции недомогания, связанные с естественными процессами угасания репродуктивной функции. В РФ численность женщин, находящихся в пери- и постменопаузе, составляет более 21 млн [1, 2]. Фактически женщина в среднем треть своей жизни пребывает в состоянии дефицита эстрогенов: чаще всего возраст наступления менопаузы (в среднем по России – 49–51 год) значительно опережает пенсионный возраст, и многие женщины продолжают трудовую деятельность, находясь на пенсии. В таких условиях особенно важно поддерживать нормальное самочувствие, а значит – работоспособность, возможность сохранять приемлемый уровень и качество жизни.
Интенсивность менопаузальных симптомов варьирует в широких пределах, при этом не менее 20% женщин склонны расценивать переживаемые ощущения как «нестерпимые» [3]. Кроме того, согласно данным ряда исследований, выраженные проявления климакса не только субъективно тягостны, но и при определенных условиях могут способствовать развитию состояний, напрямую угрожающих жизни и здоровью женщины [3, 4]. Разработка эффективных и безопасных методов борьбы с патологическими проявлениями климакса – одна из первоочередных задач современной гинекологии. Менопаузальная гормональная терапия [2, 5–8] в целом ряде случаев оказывается неприменимой, и тогда приходится прибегать к альтернативным методам [9, 10]. Одним из наиболее перспективных направлений представляется использование препаратов на основе фитоэстрогенов [11–14].
Основные характеристики менопаузального перехода
Менопауза характеризуется весьма широким спектром симптомов [15–18], их набор (как правило, не менее одного признака) и степень выраженности каждого отдельного симптома сугубо индивидуальны. Основные жалобы:
- так называемые «приливы» (на них жалуются около 75% женщин в возрасте 45–55 лет) [9];
- гипергидроз;
- ознобы;
- приступы сердцебиения с неприятными ощущениями в области сердца;
- эмоциональная лабильность (раздражительность, тревожность, плаксивость, подавленность);
- нарушения сна (частые пробуждения, бессонница ночью, сонливость днем);
- снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, другие когнитивные расстройства [17–19];
- расстройства пищеварения, метеоризм, тошнота;
- суставные, головные и другие боли (в пояснице, животе и пр.) [20];
- головокружение, перепады артериального давления;
- дизурические явления (стрессовое недержание мочи, частые императивные позывы);
- диспареуния, снижение либидо;
- сухость слизистой оболочки влагалища с ощущениями жжения и зуда;
- ухудшение состояния кожи (сухость, шелушение, пониженный тургор) и ее дериватов (ломкость и тусклый вид волос, ногтей);
- усугубление стоматологической патологии (ускоренное оседание и кровоточивость десен, галитоз, пародонтит);
- развитие и/или усиление синдрома «сухого глаза»;
- мышечная слабость, уменьшение объема скелетных мышц;
- прибавка в весе с изменением локализации жировых отложений и пропорций тела и др.
Менопаузальные проявления обычно подразделяют на три основные группы: соматические, психоэмоциональные, вазомоторные [21, 22].
Последние являются наиболее распространенными (встречаются у 40–80% женщин соответствующего возраста) [22], зачастую начинают возникать еще в позднем репродуктивном периоде, задолго до полного прекращения фолликулярной активности яичников, и вызывают максимальное количество жалоб пациенток [9]. Кроме того, вазомоторные симптомы (особенно их умеренные и тяжелые формы) наиболее достоверно коррелируют с выраженностью атеросклеротических изменений в сосудах, проявлениями эндотелиальной дисфункции, метаболическими нарушениями (инсулинорезистентностью), симпатикотонией, а также в целом – с вероятностью развития сердечно-сосудистой патологии [3, 23–26], остеопороза.
Вазомоторные расстройства как биомаркер кардиоваскулярного риска
Климактерические вазомоторные расстройства сейчас принято считать одним из биомаркеров сердечно-сосудистого риска и многих других хронических заболеваний. Риск развития болезней системы кровообращения в будущем значительно выше при раннем наступлении менопаузы (40–45 лет). В одном из исследований данная закономерность прослеживается не только в отношении ишемической болезни сердца, но и ишемического инсульта [3] – риск развития этой сосудистой катастрофы при ранней менопаузе повышается примерно вдвое.
Наличие вазомоторных расстройств в течение переходного периода чреват для женщины ухудшением профиля кардиоваскулярного риска, а именно следующими изменениями (по сравнению с женщинами, не имеющими вазомоторных симптомов) [23]:
- более частое выявление признаков эндотелиальной дисфункции (и, как следствие, – повышение вязкости и свертываемости крови);
- негативное изменение липидного профиля;
- более низкий показатель дилатации сосудов, опосредованной кровотоком;
- увеличение толщины intima media сонной артерии;
- усиление кальцификации аорты, повышение жесткости сосудов в целом;
- снижение антиоксидантной активности плазмы;
- повышенная чувствительность сердечно-сосудистой системы к стрессовым воздействиям [24];
- развитие субклинических форм болезней системы кровообращения [23].
Кроме того, прослеживается связь между выраженностью и частотой приливов и степенью когнитивной дисфункции (в частности, отмечаются более низкие показатели тестов на вербальную и эпизодическую память) [17–19]. Есть предположения, что это связано с уменьшением сдерживающего влияния эстрогенов на персистирующие нейровоспалительные процессы, что провоцирует и усугубляет нейродегенеративные изменения в клетках микроглии.
Патогенез менопаузальных проявлений
Патогенез явлений, нередко именуемых «климактерическим синдромом», до конца не изучен. Однако известно, что его ключевыми звеньями являются уменьшение фолликулярного потенциала яичников, снижение выработки в их паренхиме эстрогенов и прогестерона. Следствием этого через механизм обратной связи становится повышение секреции гонадотропинов – фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в передней доле гипофиза. Под действием последних функция выработки половых гормонов все больше перекладывается на стромальные клетки яичников и надпочечники. Меняется не только количество, но и соотношение, структура, пути метаболизма половых гормонов. Так, например, к наступлению менопаузы прогестерон уже практически полностью продуцируется надпочечниками. Его уровень составляет всего лишь около 30% от исходного (на пике репродуктивной функции). Эстрадиол же начинает вырабатываться из эстрона, который образуется путем конверсии в периферических тканях андростендиона, секретируемого стромой яичников. Уровень менее активного эстрона со временем все больше преобладает над уровнем эстрадиола.
Дефицит эстрогенов, по всей видимости, влияет на работу центра терморегуляции в гипоталамусе. Предположительно, дисфункция терморегуляторного центра у предрасположенных к этому женщин приводит к эпизодическому запуску каскада рефлекторных вегетативных реакций (расширение мелких поверхностных сосудов кожи, обильное потоотделение, учащенное сердцебиение) в ответ на малейшие колебания температуры тела. Повышенная термолабильность провоцируется падающим уровнем эстрогенов, ингибина В, ростом уровня ФСГ и ЛГ, а также нарушением баланса нейромедиаторов (серотонина и норадреналина) в зонах, ответственных за терморегуляцию, и измененной реактивностью периферических сосудов. Отмечается также определенная связь вазомоторных проявлений с повышением уровня кортизола [1, 9, 27–31].
Методы купирования менопаузальных расстройств
Вазомоторные менопаузальные реакции субъективно ощущаются женщиной как приступы жара с проливным потом, которые могут перемежаться чувством озноба. Внешне приливы проявляются заметным преходящим покраснением кожи лица, шеи и передневерхней части груди. Частота и выраженность приливов у разных женщин колеблются в широком диапазоне – от едва заметных, единичных в течение суток, до практически ежечасных, лишающих женщину полноценного ночного сна и резко снижающих ее работоспособность днем. И если в легких случаях женщина может не обращать на это внимания вплоть до спонтанного прекращения приливов в течение нескольких лет, то умеренные и тяжелые варианты течения менопаузального перехода нередко требуют медицинского вмешательства [9].
Для принятия взвешенного решения о целесообразности лечения используются различные методики, из которых наиболее распространены менопаузальный индекс Купермана [9] и климактерическая шкала Грина. Данные опросники позволяют выяснить степень выраженности большинства менопаузальных симптомов в баллах. Определить стадию угасания репродуктивной функции, наличие противопоказаний к использованию тех или иных методов помогают изучение анамнеза, гинекологическое обследование пациентки, лабораторные показатели (определение уровней ФСГ, ЛГ, эстрадиола и других гормонов в плазме крови, состояние свертывающей системы, функции печени и др.), данные ультразвукового и гистологического исследования [28].
С целью сглаживания патологических проявлений переходного периода и предупреждения развития осложнений используются как медикаментозные, так и немедикаментозные (психотерапия, ЛФК, физиотерапия, климатотерапия, диетотерапия и пр.) методы. Их подбирают в зависимости от особенностей протекания климакса, превалирующих симптомов, наличия противопоказаний. Максимально качественный результат дает комплексный подход к лечению, сочетающий в себе преимущества обоих направлений [28].
Из медикаментозных методов наиболее выраженным и доказанным эффектом обладает золотой стандарт – менопаузальная гормональная терапия (МГТ) [2, 5–8], своевременное назначение которой позволяет не только уменьшить интенсивность вазомоторных и некоторых других симптомов, но и существенно снизить риск сердечно-сосудистой патологии, переломов, связанных с развитием остеопороза, и других негативных явлений менопаузального перехода. И это значительно повышает качество жизни женщины.
Однако данный метод показан далеко не всем пациенткам. К числу противопоказаний, в частности, относятся: эстрогензависимые онкозаболевания в анамнезе (злокачественные новообразования молочной железы и эндометрия); повышенная склонность к тромбообразованию; заболевания печени; маточные кровотечения неясного генеза и др.
МГТ требует определенного уровня квалификации назначающего ее специалиста, тщательного и регулярного лабораторного и общеклинического контроля с целью своевременного выявления осложнений и побочных эффектов (помимо прочих к ним, например, относятся артериальная гипертензия и холелитиаз), также необходимо проведение УЗИ репродуктивных органов (каждые 6–12 месяцев) с выполнением (при необходимости) биопсии эндометрия. Успешной МГТ зачастую препятствует невысокий уровень комплаенса у пациенток. Некоторые из них с недоверием относятся к гормональным препаратам, недостаточно четко выполняют врачебные рекомендации. У части пациенток организм не дает желаемого ответа на проведение МГТ в силу индивидуальных особенностей (измененная чувствительность, связывание с белками, нарушение всасывания в ЖКТ), непереносимости компонентов гормональных препаратов и пр. Средняя продолжительность проведения МГТ составляет от 5 (комбинированная гормонотерапия) до 7 (монотерапия эстрогенами) лет [30], в то же время патологические проявления климакса (включая умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы) у некоторых женщин могут сохраняться значительно дольше (10 лет и более) [9, 15, 16].
В случаях, когда проведение МГТ по каким-либо причинам не представляется целесообразным, достижение желаемого результата возможно с помощью негормональных лекарственных средств. С целью купирования менопаузальных расстройств используются негормональные препараты нескольких групп [10, 28, 32]:
- средства, регулирующие функции центральной нервной системы (ноотропы, транквилизаторы, анксиолитики, средства, влияющие на обмен серотонина и др.);
- нейропептидные вазомоторные блокаторы – относительно новая группа препаратов, содержащих полипептиды эпифиза, которые путем повышения выработки гонадоингибина в гипоталамусе блокируют триггерные структуры, ответственные за менопаузальные вазомоторные реакции;
- селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) [33] – они избирательно воздействуют на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, органы урогенитального тракта, костную ткань, не затрагивая молочные железы и эндометрий.
Фитоэстрогены
К группе СМЭР относят и так называемые фитоэстрогены [11–14] – вещества растительного происхождения нестероидной природы, обладающие эффектами, близкими к действию истинных эстрогенов. В отличие от эстрадиола, фитоэстрогены воздействуют на эстрогеновые рецепторы не напрямую, а опосредованно. Тем не менее они способны оказывать положительное влияние на течение менопаузального перехода: смягчать вазомоторные реакции, улучшать состояние слизистых оболочек, центральной нервной системы (седативный эффект), несколько замедлять потерю минеральной плотности костной ткани. При этом фитоэстрогены, относящиеся к группе СМЭР, практически не воздействуют на рецепторы эндометрия и железистой ткани молочных желез и в силу этого обстоятельства лишены некоторых побочных эффектов, возможных при назначении МГТ (например, гиперплазия эндометрия, повышающая риск развития злокачественного новообразования) [8].
Препараты на основе экстракта корня Cimicifuga racemosa
Фитоэстрогены, получаемые из различного растительного сырья, обладают неоднородными характеристиками. Так, например, препараты на основе вытяжки из корней и корневищ цимицифуги [9, 34–40] (другие названия этого многолетнего растения из семейства лютиковых, произрастающего в восточной части Северной Америки, – клопогон кистеносный, Actaеa racemоsa, Cimicifuga racemosa) выгодно отличаются от фитоэстрогенов сои и красного клевера, в полной мере отвечая требованиям, предъявляемым к СМЭР [9]. В ряде клинических исследований (в т. ч. проведенных в России) подтверждалось, что ежедневный прием препаратов цимицифуги подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, влияет на серотониновые рецепторы гипоталамуса, гиппокампа и коры головного мозга, увеличивая уровни серотонина и дофамина на фоне снижения уровня норадреналина. Это оказывает стабилизирующее влияние на центр терморегуляции и общий тонус вегетативной нервной системы. Кроме того, отмечено положительное влияние на болевую чувствительность (за счет повышения уровня эндорфинов), некоторый гипотензивный, а также седативный эффект.
Предполагается, что терапевтическим действием обладают имеющиеся в составе экстракта цимицифуги рацемозы тритерпеновые гликозиды, агликоны (шенгманол, ацетилшенгманол, цимигенол, ацетиллактеол и др.), сапонины, фитостерин. Механизм их воздействия на эстрогеновые рецепторы пока неясен, предполагается наличие субстанций-посредников (эстрогенсвязывающих белков), которые на настоящий момент пока не выделены. Тем не менее результаты исследований in vitro, а также in vivo на животных (свиньях, грызунах) достоверно подтвердили безопасность и высокую, сравнимую с действием эстрогенов, эффективность вытяжки из корней клопогона. О том же говорят результаты клинических исследований, посвященных сравнению действия экстракта цимицифуги с таковым конъюгированных эстрогенов и плацебо [36]. В том, что касается купирования вазомоторных расстройств (в частности, ослабления приливов), экстракт цимицифуги по силе воздействия очень близок к конъюгированным эстрогенам. Влияние на метаболизм в костной ткани (нормализация активности остеокластов и остеобластов, замедление потери минеральной плотности костей) у цимицифуги несколько слабее, чем у эстрогенов, но ощутимо выше, чем у плацебо.
Отмечено, что наиболее выраженный эффект наблюдается на 3–6-м месяце непрерывного применения экстракта цимицифуги. Он развивается преимущественно в отношении вазомоторных, наиболее распространенных и тягостных для пациенток симптомов. Препараты на основе экстракта цимицифуги отличаются хорошей переносимостью (у 87–100% пациенток) [9], в отличие от многих других медикаментозных средств. Неоднократно (как в российских, так и в зарубежных исследованиях) подтверждалась безопасность препаратов на основе клопогона [38] по отношению к эндометрию (отсутствие утеротропного действия) и молочным железам: 12-месячный ежедневный прием этих препаратов не вызывал гиперплазии слизистой оболочки матки (по данным УЗИ) и повышения плотности тканей молочных желез (по результатам маммографии). Не было также отмечено патологических изменений со стороны функции печени и параметров гемостаза. Имеются данные об успешном применении вытяжки из корневищ цимицифуги (как изолированно, так и в качестве дополнения к МГТ) при лечении не только патологических проявлений естественно протекающего климакса, но и последствий медицинских вмешательств (гинекологических операций, лучевой терапии), приводящих к досрочному прекращению гормонпродуцирующей функции яичников [39].
Клинические исследования подтвердили положительное влияние экстракта цимицифуги рацемозы по следующим параметрам:
- снижение частоты и тяжести приливов, повышенного потоотделения (у 76,2% пациенток) [9];
- увеличение продолжительности и улучшение качества сна;
- стабилизация психоэмоционального состояния (уменьшение нервозности, раздражительности);
- повышение работоспособности (у 83,4% пациенток) [9];
- снижение частоты неприятных ощущений в области сердца, приступов сердцебиения, повышение сократимости миокарда без влияния на частоту сердечных сокращений;
- гипотензивный и мочегонный эффект;
- повышение секреторной активности пищеварительного тракта;
- расслабление гладкой мускулатуры кишечника и мочевыводящих путей;
- антиоксидантное, противовоспалительное действие;
- нормализация липидного профиля;
- положительное влияние на метаболизм костной ткани.
Экстракт цимицифуги в качестве средства против патологических проявлений климакса известен как официальной, так и народной медицине достаточно давно, он входит в состав многих биологически активных добавок и лекарственных средств. В том числе на его основе изготавливается широко известный препарат «Ци-Клим», эффект которого максимально проявляется при назначении в комплексе с препаратом «Ци-Клим Аланин» [9]. Аминокислота бета-аланин в составе последнего нормализует (путем воздействия на глициновые рецепторы) активность терморегуляторного центра гипоталамуса, оказывает благотворное влияние на когнитивные функции (память, концентрация внимания), а также (за счет улучшения синтеза карнозина и других механизмов) улучшает состояние мышечной ткани, что выражается в повышении ее ресурса, снижении степени утомляемости, повышении эластичности и сопротивляемости стенок кровеносных сосудов (ангиопротекторный эффект) [40]. Согласно данным клинических исследований, совместное применение препаратов «Ци-Клим» и «Ци-Клим Аланин» по эффективности сравнимо с применением конъюгированных эстрогенов, хотя и уступает им по скорости развития терапевтического действия. В то же время влияние фитоэстрогенов развивается более мягко и постепенно, легче переносится пациентками и, что является явным преимуществом, не дает побочных эффектов, свойственных гормональным препаратам.
В 2015–2016 гг. ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» было проведено пилотное рандомизированное клиническое исследование с целью сравнительной оценки эффективности двух терапевтических схем [9]:
1) монотерапия препаратом «Ци-Клим»;
2) сочетание «Ци-Клим» + «Ци-Клим Аланин».
В исследование были включены 60 женщин в возрасте 40–65 лет, которые на момент начала исследования не менее 12 месяцев находились в менопаузе, не реже 10 раз в сутки испытывали приливы и в течение 3 месяцев до исследования не лечились препаратами МГТ и какими-либо альтернативными средствами.
Испытуемые были разделены на две равные группы, схожие по демографическим и социальным характеристикам. Первая группа получала только препарат «Ци-Клим» (20 мг 2 раза в день), вторая – «Ци-Клим» в той же дозировке и дополнительно – «Ци-Клим Аланин» (400 мг 2 раза в день). Женщины самостоятельно вели «дневники приливов», проходили опросы по шкале SF-36 (раздел «психическое здоровье»). Кроме того, в процессе каждого визита у них определялся индекс Купермана. Результаты оценивались трижды: при первом визите осуществлялся первичный скрининг, второй визит назначался через 6 недель после первого, третий – еще через 6 недель.
Последующий анализ выявил, что и монотерапия препаратом «Ци-Клим» (1-я группа испытуемых), и лечение с помощью комбинации «Ци-клим» + «Ци-Клим Аланин» (2-я группа) давали статистически значимые положительные результаты. Но 2-я группа демонстрировала стабильное преимущество. Так, к третьему визиту (в соответствии с данными дневников и опросов) частота приливов в 1-й группе сократилась на 36%, а во 2-й – на 55%. Уменьшилась и выраженность вазомоторных проявлений. Что касается психоэмоциональных расстройств (раздражительность, подавленность, плаксивость, эмоциональная лабильность и пр.), различие достигнутого улучшения между группами составило около 15% (11% и 26% соответственно).
Итоги исследования показали, что по сравнению с монотерапией лекарственным средством «Ци-Клим» при использовании комбинации «Ци-Клим» и «Ци-Клим Аланин» выраженность вазомоторных симптомов снижается быстрее (ко второму визиту частота приливов падала почти вдвое), влияние данной комбинации на психоэмоциональное состояние было также более интенсивным.
Заключение
Климакс, являясь естественным явлением в жизни женщины, порой может приобретать черты патологического состояния, значительно нарушающего привычный уклад жизни и влияющего на многие сферы деятельности. Иногда патологические менопаузальные проявления могут нести серьезную угрозу для дальнейшей жизни и здоровья. В особой мере это касается вазомоторных симптомов – биомаркеров кардиоваскулярного риска, с которыми нужно и можно бороться. С этой целью разработано немало методов и средств, в том числе лекарственные препараты на основе фитоэстрогенов. «Ци-Клим» – лекарственное средство на основе экстракта цимицифуги – представляет собой один из таких препаратов. Фитоэстрогены в его составе позволяют эффективно бороться с большинством менопаузальных симптомов. Особенно выражено его влияние на вазомоторные расстройства. Эффективность препарата возрастает в комбинации с «Ци-Клим Аланином». Все это дает возможность рекомендовать данные препараты, например, при наличии противопоказаний к МГТ, а также успешно сочетать достоинства гормональных средств и фитоэстрогенов. Поскольку для препаратов на растительной основе характерно накопительное действие, целесообразно ожидать максимально выраженного терапевтического эффекта на 3–6-м месяце лечения.
