Лихорадка – патологический процесс повышения температуры тела за счет изменения в терморегуляции организма под воздействием экзогенных пирогенов. Лихорадка является самым часто встречающимся симптомом заболеваний, за которым стоит до 65% амбулаторных обращений в педиатрию [1], она играет защитную роль, повышая выработку специфических антител, увеличивая синтез интерферона, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, повышая бактерицидность полинуклеаров и количество лейкоцитов, тем самым стимулируя иммунный ответ организма [2]. Однако снижение цифр фебрильной лихорадки в педиатрии и неонатологии необходимо, поскольку уменьшает потерю жидкости организмом ребенка и развитие эксикоза, снижает вероятность развития фебрильных судорог, улучшает общее состояние ребенка за счет обезболивающего эффекта.
Среди жаропонижающих средств одним из наиболее широко применяемых является парацетамол (ацетаминофен) – неселективный ингибитор циклооксигеназы 1 и 2, относящийся к группе ненаркотических анальгетиков. Его жаропонижающий эффект также обусловлен действием на центры терморегуляции и боли в центральной нервной системе. Парацетамол широко применяется в педиатрии и неонатологии не только в амбулаторной, но и в стационарной практике в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства как внутривенно, так и перорально. В последние годы появились сообщения о возможности использования парацетамола для закрытия артериального протока у новорожденных как альтернативы ибупрофену [3]. Особенности фармакокинетики парацетамола у новорожденных обусловлены тем, что выявлена прямо пропорциональная зависимость между его клиренсом, метаболизмом и весом и гестационным возрастом новорожденного [4]. В неонатологии и педиатрии применяют внутривенные, ректальные и пероральные формы введения парацетамола. Среди пероральных форм чаще используют формы с немедленным типом высвобождения лекарственного вещества. Однако недостаточный или короткий жаропонижающий эффект форм с немедленным высвобождением при высокой лихорадке приводит к укорочению интервала между приемами препарата, передозировке, накоплению токсичных метаболитов и как следствие – к тяжелым токсическим поражениям печени, которые при лечении парацетамолом являются одним из самых опасных нежелательных явлений. При этом лекарственные формы с модифицированным высвобождением используются редко в связи с рекомендацией Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) изъять с рынка препараты парацетамола с модифицированным и пролонгированным высвобождением из-за сложностей подбора антидота при отравлении. Все эти аспекты заставляют ученых искать новые походы к созданию модифицированных лекарственных форм с высоким уровнем эффективности, безопасности и минимальным риском передозировки.
В качестве носителя парацетамола для этого исследования были выбраны 4 полимера: метилцеллюлоза, карбопол 974 NF, альгинат натрия, этилцеллюлоза, а также эксципиенты: стеарат (используется для приготовления таблеток и капсул из-за его антиадгезионных свойств) [5], тальк (используется как глидант или лубрикант), гидроортофосфат кальция (широко используемый наполнитель при производстве таблеток) [6], лудипресс (увеличивает прочность таблеток) [7]. Для изучаемых лекарственных форм с модифицированным высвобождением проведена оценка поведения лекарственного средства с использованием теста «Растворение» с моделированием содержимого желудка. Данный тест часто является единственным дискриминирующим методом in vivo для лекарственных форм с модифицированным высвобождением.
Цель исследования – сформулировать и изучить 4 различных типа матричных таблеток парацетамола, полученных с помощью 4 полимеров, и их влияние на замедленное высвобождение активного ингредиента, а также оценить потенциальные достоинства и недостатки.
Материал и методы исследования
Таблетки для эксперимента получены методом прямого прессования на ручном прессе (15 кН) из гомогенизированной смеси активного ингредиента, специфических полимеров для каждой партии и фармацевтических эксципиентов. Все ингредиенты были взвешены с помощью сверхточных электронных весов. Парацетамол смешивали с нужным полимером и гомогенизировали в ступке. К порошкообразной смеси добавляли тальк, стеарат магния и лудипресс, а затем снова гомогенизировали, далее шел сам процесс прессования. Этим методом было изготовлено 40 матричных таблеток парацетамола (по 10 для каждой партии). Каждая таблетка состояла из 120 мг парацетамола, 150 мг исследуемого полимера (метилцеллюлоза, карбопол 974 NF, альгинат натрия, этилцеллюлоза), 15 мг стеарата магния, 5 мг талька, 10 мг гидроортофосфата кальция, 200 мг лудипресса.
Исследовано 4 вида таблеток парацетамола на различных матричных носителях: группа 1 – метилцеллюлоза, группа 2 – карбопол 974P NF, группа 3 – альгинат натрия, группа 4 – этилцеллюлоза. В качестве референс-таблетки была использована обычная таблетка парацетамола 500 мг (производства российской фармацевтической компании «Фармстандарт»).
Физическая оценка таблеток
Испытание на хрупкость проводили с помощью специального аппарата для испытания на способность к расщепляемости (Erweka TA40) для проверки тенденции таблеток к крошению и потери массы таблетки по сравнению с исходной. Для проведения теста на твердость, 5 таблеток были случайно выбраны из каждой партии и подвергались испытанию на твердость с помощью специального тестера твердости (Erweka TBH30M) (сжимающая сила составляла 50 Н) и вычислялись средние значения.
Тесты на растворимость
Тесты на растворимость проводили in vitro с помощью аппарата для испытания растворов Erweka DT 800 с использованием растворов, имитирующих желудочные и кишечные жидкости. Для теста на растворение выбирали 2 таблетки из каждой партии и 1 референс-таблетку парацетамола. 900 мл среды для растворения получали с использованием моделируемой желудочной среды, а затем моделировали кишечную среду, поддерживали при 37°С со скоростью вращения лопасти 50 об./мин. Состав имитации желудочной жидкости: NaCl 2,92 г, 10% раствор HCl 30,99 г, дистиллированная вода 1000 мл. Состав имитации кишечной жидкости KH2PO4 27,2 г, 0,2 M раствор NaOH 448 г, дистиллированная вода 1000 мл.
1 час в искусственной желудочной жидкости, пробы, взятые каждые 15 минут.
6 часов в искусственной кишечной жидкости, пробы, взятые каждые 30 минут.
Общая абсорбция (100%) 50 мг парацетамола 0,1042. Общая абсорбция (100%) 500 мг парацетамола 0,41. Получены результаты испытаний на растворение и рассчитаны средние значения.
После испытания на растворимость была произведена дилюция образцов обычной дистиллированной водой. Образцы разбавляли до 100 раз, а затем был проведен спектрофотометрический анализ с помощью спектрофотометра UV-VIS UV-1601 Shimadzu на длине волны 249 нм.
Результаты исследования
На основании тестов на физическую оценку было найдено, что все составы таблеток однородны по изменению веса, твердости, хрупкость находится в допустимых пределах (табл. 1, 2).
Никаких существенных потерь во время теста на хрупкость не наблюдали. Таблетки с этилцеллюлозой показали наименьшую потерю в соответствии с результатами.
Во время испытаний на твердость были получены лучшие результаты в случае c карбополом, а таблетки с альгинатом демонстрировали самую низкую твердость во время эксперимента.
Результаты спектрофотометрии показаны в табл. 3, а затем высвобождение лекарственного средства было высчитано в процентах, нанесено на график 1 (время X в минутах и высвобождение Y-препарата в процентах).
В соответствии с графиком можно заметить, что все матричные составы cмогли успешно пройти через желудочную среду без деградации. Альгинат натрия достигал наилучшего пролонгированного высвобождения (максимум 50%) с высокой эскалацией (но без внезапных пиков) высвобождения от 90 до 270 минут с 12 до 48%, что привело к более стабильной скорости высвобождения после (между 270 и 420 мин изменение выпуска составляет примерно 2%). Карбопол также показал удовлетворительный результат – максимально 42% с высоким ускорением скорости высвобождения от 90 до 240 мин (с 8,4 до 37,2%), что привело к более медленному, более стабильному выделению после 240–420 минут (изменение 4,8%). В случае этилцеллюлозы и метилцеллюлозы лекарственное высвобождение слишком низко (31 и 30%), что меньше, чем традиционная референсная таблетка (38%). Причина этого неясна, но, возможно, это произошло из-за гидрофобного характера как микроцеллюлозы, так и этилцеллюлозы.
В результате исследования сформулировано и изучено 4 различных типа матричных таблеток парацетамола (по 10 для каждой партии). Модифицированный механизм высвобождения успешно достигнут с помощью полимерных матричных таблеток, полученных методом прямого прессования. Все формулировки показали хорошие результаты во время тестов физических оценок. К сожалению, не удалось достичь модели, близкой к кинетике нулевого порядка, и полученный выброс оказался ниже, чем предполагалось первоначально; в случае системы доставки альгината натрия высвобождение лекарственного средства достигло максимума 50%. Тем не менее, 2 из 4 составов – карбопол и альгинат натрия показали более высокий уровень высвобождения в сравнении с референсной традиционной таблеткой парацетамола.
Обсуждение
Потребление антипиретиков возросло за последние несколько десятилетий с 67 до 90% [8], что связано с их безрецептурным отпуском из аптек и возможностью самостоятельного приема без консультации врача. При самостоятельном использовании родителями антипиретиков лекарственная токсичность ими часто не учитывается. Недостаточный или короткий жаропонижающий эффект при высокой лихорадке приводит к укорочению интервала между приемами препарата, передозировке, накоплению токсичных метаболитов и как следствие – к тяжелым токсическим поражениям печени, которые при лечении парацетамолом являются одним из самых опасных жизнеугрожающих нежелательных явлений.
Поскольку основной путь метаболизма парацетамола при назначении терапевтических доз – конъюгация с глюкуроновой кислотой, а также таурином и цистеином в печени, при адекватном дозировании все пути метаболизма обычно производят нетоксичные метаболиты, которые в конечном итоге выводятся через почки [9]. Снижение почечного клиренса может привести к накоплению метаболитов парацетамола. Незначительное количество парацетамола (не более 4–15%) подвергается превращениям с участием изоферментов цитохрома Р-450. В результате образуется N-ацетилбензохинонимин, обладающий высокой токсичностью. Этот метаболит при введении терапевтических доз парацетамола нейтрализуется, взаимодействуя с глутатионом. Однако при приеме больших доз, а также у новорожденных и у детей с поражениями печени запасы глутатиона могут истощаться, что приводит к повреждающему воздействию N-ацетилбензохинонимина на гепатоциты [10, 11]. При передозировке парацетамола повреждение печени возникает в 3,9% случаев, а смертность составляет 0,9%. Максимальная разовая доза парацетамола для детей старше 12 лет составляет 1000 мг за одно употребление, максимальная суточная доза – 4 г. Пороговая доза, при которой возможно поражение печени – 10 г для взрослых и 150 мг/кг для детей. В норме период полувыведения парацетамола составляет (T½) 1–4 часа, максимальная кратность назначения 4 раза в сутки, однако из-за короткого периода полувыведения жаропонижающий эффект часто бывает кратковременным или недостаточно выраженным, что заставляет родителей учащать прием препарата ребенку, не подозревая, насколько опасно увеличение дозы. В Управлении по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отмечается, что неправильное дозирование лекарственных средств является одной из самых больших проблем [12].
Европейский комитет по оценке рисков в сфере фармакологического надзора (PRAC) рекомендовал отозвать с фармацевтического рынка препараты парацетамола с модифицированным высвобождением и пролонгированным действием. Такая рекомендация была дана в связи со сложностями ведения больных с передозировкой препаратами. В этом аспекте актуальным представляется создание инновационных пролонгированных форм парацетамола с модифицированным высвобождением действующего вещества, что поможет снизить вероятность передозировки. Преимущество введения однократной дозы лекарства, которое высвобождается в течение длительного периода времени, уже давно стало очевидным для фармацевтической промышленности, и матричные системы относятся к тем системам, которые широко используются для получения лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением [13]. Основными достоинствами лекарственных форм с модифицированным высвобождением перед обычными лекарственными средствами являются уменьшение частоты приема, возможность уменьшения курсовой дозы препарата, достижение стационарной концентрации лекарства без пиков, которые могут потенциально привести к передозировке, возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов, в особенности у препаратов с относительно небольшим терапевтическим индексом [14, 15].
С растущими потребностями в оптимизации терапии матричные системы все больше и больше привлекают к себе внимание. Постоянная скорость доставки лекарственного вещества всегда была одной из основных целей системы контролируемого высвобождения, особенно для препаратов с узкими терапевтическими показателями. В матричной системе лекарственное вещество гомогенно смешивают с материалом, контролирующим скорость, в виде кристаллического, аморфного или в редких случаях молекулярной дисперсии.
Эта система доставки приближается к высвобождению лекарственного средства с помощью контролируемых и/или диффузионных управляемых механизмов растворения. Выделение активного ингредиента из матрицы происходит при непрерывной скорости и в основном зависит от типа и количества полимера, используемого в препаратах. Матричные системы просты в изготовлении, что дает нам возможность исключить длительные сложные процессы изготовления, например, такие как гранулирование или микрокапсулирование [16]. Их получают методом прямого прессования активного ингредиента и вспомогательных веществ (гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропил, гидроксипропилметил, гидроксиэтилметил, метилметакрилата; гидрофобные матрицы (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов; инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этил, полиэтилен, полиметилметакрилат, неорганические матрицы – для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил) [17].
Заключение
Несмотря на то, что трудно оценить точные положительные эффекты на лихорадку готовых матричных составов, можно сделать вывод, что препараты парацетамола на основе карбопола 974P NF и альгината натрия были бы полезны для повышения эффективности дозы путем достижения медленного расширенного высвобождения (путем прохождения желудка без деградации и начала надлежащего высвобождения в кишечнике), минимизируя риск побочных эффектов, что в результате может улучшить переносимость лекарственного средства и общее состояние у пациента. Но требуются дальнейшие исследования в этом направлении для возможного применения в клинической практике.
