Жаропонижающие средства и анальгетики являются самыми широко применяемыми группами лекарственных средств (ЛС) во время беременности, в том числе и для самолечения [2, 4, 11, 20]. Широкое применение препаратов с жаропонижающим действием в разные триместры беременности подтверждается и результатами опроса врачей, проведенного в ходе нашего исследования.
Однако, как видно на рис. 1 (см. на вклейке), в I триместре беременности примерно пятая часть
врачей избегает назначения жаропонижающих средств. Во II и III триместрах медикаментозная
терапия при лихорадке назначается достоверно чаще.
Спектр назначаемых врачами жаропонижающих препаратов представлен на рис. 1 (см. на вклейке).
Как видно, более половины врачей отдают предпочтение ацетаминофену (парацетамолу), который
по классификации FDA относится к группе В и считается наиболее безопасным и изученным при
беременности препаратом [18]. Ацетаминофен рассматривается в качестве препарата выбора во всех
международных рекомендациях. Его эпизодическое применение у беременных достаточно безопасно, однако следует помнить, что при превышении рекомендованной дозы ацетаминофен тоже может
оказывать неблагоприятное влияние на плод (поражение почек, печеночная недостаточность).
Учитывая потенциальную гепатотоксичность препарата, необходимо назначать его в минимальной
эффективной дозе на протяжении минимального времени. Применения ацетаминофена следует
избегать у женщин с жировой дистрофией печени, так как возможно развитие острой печеночной
недостаточности у матери [10].
Среди достаточно часто назначаемых препаратов также оказались ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, нимесулид и комбинированные анальгетики/жаропонижающие средства, применение которых сопряжено с риском развития нежелательных реакций и/или неблагоприятных
исходов беременности для матери и/или плода.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), к которым относится ацетилсалициловая
кислота и часто назначаемый в нашем исследовании нимесулид, в целом не являются мощными тератогенами, однако небольшое повышение частоты врожденных пороков развития при их применении было зарегистрировано в ряде фармакоэпидемиологических исследований. Например, в одном из них было показано четырехкратное повышение риска гастрошизиса (неразаращения передней брюшной стенки) при применении на ранних сроках беременности ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты [22], однако в двух других исследованиях эти данные не подтвердились [23, 24].
Повышение риска гастрошизиса было выявлено и в метаанализе 22 исследований при применении в I триместре ацетилсалициловой кислоты в дозах, вызывающих жаропонижающий и аналгезирующий эффекты [14]. Однако, учитывая низкую частоту этой врожденной аномалии в популяции в целом (1 на 10 000 живых детей), даже если НПВС повышают ее частоту, абсолютный риск остается низким. Еще в двух исследованиях зарегистрировано повышение риска врожденных аномалий сердца и лицевых расщелин под влиянием НПВС, преимущественно напроксена [9, 12]. В исследованиях на животных было показано, что некоторые салицилаты могут вызывать врожденные пороки развития.
Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности у человека было ассоциировано с повышенной частотой дефектов развития плода (в том числе врожденных пороков сердца), однако последующие исследования, например ретроспективный анализ Шведского регистра родов, эти данные не подтвердили [12].
При применении НПВС на ранних сроках беременности также наблюдалось повышение частоты спонтанных абортов (в 2–7 раз) [17, 15]. Однако эти данные полностью не доказаны.
Использование НПВС на поздних сроках беременности ассоциировалось с повышением частоты некротизирующего энтероколита, церебральных повреждений и нейроповеденческой токсичности у детей [5, 16, 21]. Однако наибольшее беспокойство вызывает преждевременное закрытие артериального протока под влиянием применения НПВС в III триместре беременности, что не вызывает сомнений и подтверждено результатами большого количества исследований. Согласно результатам метаанализа 12 рандомизированных контролируемых исследований, частота этого осложнения при применении НПВС в III триместре повышается в 15 раз по сравнению с таковой при использовании плацебо или препаратов других групп [13]. Преждевременное закрытие артериального протока и, возможно, другие осложнения у новорожденного зависят от срока гестации, на котором
применяют НПВС. Они редко возникают при приеме препаратов этой группы до 27-й недели беременности, а максимальный риск существует при их назначении на 32-й неделе и позже [7].
В связи с повышенным риском преждевременного закрытия артериального протока и связанной с ним легочной гипертензии все НПВС в III триместре беременности классифицируются как препараты категории риска D, что означает, что их применение в этот период возможно только в ситуациях, когда создается серьезная угроза здоровью или жизни матери и отсутствуют альтернативные более безопасные методы лечения. В частности, применение аспирина в III триместре ассоциировалось с повышенной перинатальной смертностью, кровоизлияниями у новорожденных, снижением массы тела при рождении, удлинением периода беременности и родов [6]. Таким образом, применения ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства у беременных рекомендуется избегать. Ацетилсалициловую кислоту можно применять в период беременности лишь в определенных ситуациях и, как правило, в низких дозах. Например, в дозе 75–100 мг/сут ее можно назначать с профилактической целью женщинам с рано развившейся преэклампсией в анамнезе [8], при антифосфолипидном синдроме (в комбинации с антикоагулянтами).
Наиболее безопасными НПВС в первых двух триместрах считаются ибупрофен и диклофенак. Эти препараты достаточно хорошо изучены за длительное время широкого применения в медицинской практике и относятся по классификации FDA в I–II триместрах к категории В. Среди НПВС следует избегать назначения беременным кеторолака (категория FDA С, в III триместре – D).
Одним из наиболее широко применяемых анальгетиков в Российской Федерации в целом и, как показало наше исследование, у беременных женщин является метамизол натрия (анальгин). Применение этого препарата в связи с риском развития серьезных нежелательных реакций, прежде всего агранулоцитоза, запрещено или ограничено более чем в 40 странах [1].
В России метамизол натрия и метамизолсодержащие комбинированные препараты противопоказаны при беременности (особенно в I триместре и в последние 6 нед). Использование метамизола натрия во время беременности ассоциировалось с повышенным риском развития опухоли Вильмса (нефробластомы) [19] и лейкемии у ребенка [3].
Риск влияния на плод комбинированных препаратов с жаропонижающим действием практически невозможно прогнозировать, в связи с чем их применения у беременных следует избегать.
В Российской Федерации использование комбинированных жаропонижающих препаратов аскофен и цитрамон, достаточно часто назначаемых врачами беременным, противопоказано в I и III триместрах, терафлю, ринза и большинства других – на протяжении всей беременности. Эти препараты не представлены в Фармакопее США, поэтому категория безопасности для них не определена.
Рекомендации по применению монотерапии наиболее широко распространенными анальгетиками и НПВС в разные триместры беременности суммированы в табл.1.
Таблица 1. Безопасность наиболее широко применяемых анальгетиков и НПВС при применении в период беременности по классификации FDA.
Сравнение спектра жаропонижающих ЛС, рекомендуемых врачами различных специальностей, показало, что в целом назначения терапевтов более рациональны, чем акушеров-гинекологов, в частности, терапевты чаще отдают предпочтение ацетаминофену и реже назначают ацетилсалициловую кислоту (табл. 2).
Таблица 2. Жаропонижающие препараты, назначаемые беременным врачами различных специальностей (в%).
Следует отметить, что доля врачей, которые используют в своей практике только ацетаминофен при лихорадке у беременных, больше в амбулаторно-поликлиническом звене. В то же время ацетилсалициловую кислоту и метамизол натрия чаще назначают врачи, работающие в стационаре. Причем среди акушеровгинекологов, работающих в родильных домах, готовы назначить ацетилсалициловую кислоту в III триместре с жаропонижающей целью 40,8% врачей, а среди работающих в женских консультациях -22,8% врачей. Выявлено, что особенности назначения ЛС в зависимости от триместра беременности врачами разных специальностей не учитываются.
Вопрос о применении ЛС при острой боли несколько дублировал вопрос о применении жаропонижающих препаратов, однако полученные результаты освещают проблему применения
НПВС с другой стороны (рис. 2, см. на вклейке).
При острой боли в I триместре ЛС назначала только половина опрошенных врачей, во II и III триместрах – 63 %. Остальные врачи или не ответили на этот вопрос, или указали, что направляют женщину к другому специалисту. При этом необходимо отметить, что врачи других специальностей, в отличие от акушеров-гинекологов и врачей-терапевтов, достоверно реже принимают решение назначить беременным обезболивающие/жаропонижающие ЛС. Результаты анкетирования врачей представлены в табл. 3.
Таблица 3. Спектр обезболивающих препаратов, назначаемых беременным врачами различных
специальностей (в%).
В целом в ответах врачей фигурировало 29 различных ЛС (по международным непатентованным названиям), некоторые из них не дают обезболивающего эффекта. Следует отметить, что при острой боли, в отличие от лихорадки, врачи достаточно редко назначают ацетаминофен. Во II и III триместрах среди назначений лидирует не рекомендованный при беременности метамизол натрия.
Причем акушеры-гинекологи назначают его чаще, чем ацетаминофен, не только в виде монотерапии,
но и в составе комбинированных препаратов.
Отмечено, что чаще назначают метамизол натрия врачи, работающие в стационаре, а среди акушеров-гинекологов, работающих в лечебно-профилактических учреждениях стационарного типа,
каждый третий врач потенциально готов назначить беременным женщинам с острой болью во II
и III триместрах метамизолсодержащие препараты. Акушеры-гинекологи чаще, чем терапевты и врачи
других специальностей, назначают дротаверин и папаверин, не эффективные в данной ситуации,
в то время как ибупрофен и диклофенак, являющиеся относительно безопасными средствами
для применения в I и II триместрах, назначают редко. Беспокойство также вызывает назначение беременным женщинам при боли фитотерапии и гомеопатических препаратов, не обладающих обезболивающими свойствами.
Анализ выбора препаратов в зависимости от стажа работы показал, что назначения молодых врачей (со стажем работы менее 5 лет) более рациональны, чем назначения специалистов с большим
стажем работы. Врачи этой подгруппы существенно реже назначают метамизол натрия, чаще отдают
предпочтение ацетаминофену. Только в этой подгруппе врачей отмечено уменьшение назначений
НПВС в III триместре.
Таким образом, результаты исследования показали, что выбор анальгетиков и жаропонижающих препаратов для назначения беременным женщинам представляется сложной задачей для врачей, что, по-видимому, связано с недостаточным уровнем их знаний в этой области. Косвенным подтверждением этому является и то, что в I триместре беременности значительная часть врачей пыталась направить женщину с острой болью или лихорадкой к другим специалистам или просто не ответила на данный
вопрос. В целом назначения анальгетиков/жаропонижающих средств терапевтами более рациональны, чем назначения акушеров-гинекологов и врачей других специальностей. Однако все
врачи плохо ориентируются в безопасности ЛС в зависимости от триместра беременности.
В заключение с информационно-образовательной целью можно сформулировать основные рекомендации по применению анальгетиков/антипиретиков в период беременности:
Среди ЛС с жаропонижающим и аналгезирующим действием препаратом выбора при беременности является ацетаминофен (парацетамол).
Нельзя назначать беременным женщинам такие небезопасные препараты, как метамизол натрия
(анальгин), потенциально способные привести к развитию угрожающих жизни осложнений у матери и плода.
Применения НПВС следует избегать в III триместре беременности, в первых двух триместрах предпочтение следует отдавать препаратам категории В.
«Золотым правилом» лечения беременных должна быть монотерапия в минимальной действующей дозе на протяжении минимального промежутка времени.
