Послеродовые кровотечения (ПРК) остаются основной причиной материнской заболеваемости и смертности во всем мире; при этом считается, что большинство случаев материнской смертности, связанной с ПРК, можно предотвратить [1, 2]. Распространенность ПРК, по данным различных авторов, варьирует от 1,2 до 18,2% [3–5]. Считается, что большинство ПРК поддаются лечению вмешательствами первой линии (массаж матки, утеротоническая терапия, транексам) и только 10–20% из них являются рефрактерными [6], т.е. нуждаются в применении вмешательств второй линии (баллонной тампонады матки [7–9], рекомбинантного человеческого VIIa фактора [10] или эмболизации маточных артерий [11, 12]). Рефрактерные ПРК нередко являются причиной перипартальной экстренной гистерэктомии, что приводит к утрате менструальной и репродуктивной функций [6]. Частота перипартальной гистерэктомии в различных странах мира различается; так, в высокоресурсных странах она составляет менее 1 случая на 1000 родов, в Нигерии и Пакистане – 4 и 11 случаев на 1000 родов соответственно [13].
В настоящее время считается, что основными проблемами в акушерстве являются точная оценка кровопотери, выявление факторов риска и своевременное распознавание ПРК [1]. Однако, несмотря на то, что факторы риска ПРК достаточно хорошо описаны, имеются противоречивые сведения в отношении влияния некоторых из них на риск реализации ПРК [14–16]. Кроме того, возможности выявления женщин, подверженных риску этого акушерского осложнения, ограничены [17].
Общепризнано, что патологическое прикрепление плаценты и оперативное родоразрешение являются значимыми факторами риска ПРК [14].
В метаанализе, проведенном Nigussie J. et al. [18] в Эфиопии, показано, что значимыми факторами риска ПРК являются возраст женщины ≥35 лет, длительные роды, паритет, отсутствие антенатального наблюдения, ПРК в анамнезе. Доказана взаимосвязь между ПРК и анемией тяжелой степени [15]. В ряде исследований продемонстрировано, что низкий уровень фибриногена перед родоразрешением является фактором риска ПРК [19–21]; более того, уровень фибриногена был включен в предиктивную модель прогноза ПРК при многоплодной беременности, разработанную Qi S. et al. (2023) [22]. При этом метаанализ, проведенный de Moreuil C. et al., включавший 81 исследование, показал, что у женщин с тяжелыми ПРК зарегистрированы более низкие показатели тромбоцитов перед родами при отсутствии статистически значимых различий в уровне фибриногена и других гемостазиологических показателях [23]. Кроме того, описаны особенности факторов риска ПРК в различных популяциях и этнических группах с большей частотой ПРК у афроамериканцев и потомков африканцев [24], а также у азиатов и испанцев [14]; доказана взаимосвязь ПРК с уровнем социально-экономического развития региона [18]. Согласно данным систематического обзора Okunlola O. et al., включавшего 7 исследований, выходцы из Латинской Америки, Азии, коренные жители Гавайских и других островов Тихого океана имеют более высокий риск развития ПРК, вызванного атонией матки. У европеоидов частота переливания крови была выше, а потомки африканцев имели меньший риск атонического ПРК, но выше риск атонического ПРК, требующего хирургического вмешательства. У коренных американцев был выше риск атонии матки, а у европеоидов – самый низкий риск ПРК [24].
Противоречивые данные имеются относительно возраста женщины, индекса массы тела, гематологических показателей и т.д. [14, 25, 26]. Кроме того, до настоящего времени отсутствовали публикации, посвященные оценке протективных факторов и факторов риска рефрактерных ПРК.
Цель исследования: изучить частоту рефрактерных ПРК в стационаре III уровня и выявить их факторы риска и протективные факторы.
Материалы и методы
Исследование проводилось на клинической базе ФГОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» МЗ РФ – в перинатальном центре (ПЦ) ГАУЗ «Кузбасская областная клиническая больница» им. С.В. Беляева. ПЦ является «якорной» медицинской организацией Кемеровской области (Кузбасса) по профилю «акушерство и гинекология», в которую маршрутизируются, согласно локальному приказу, пациентки высокого риска ПРК. Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол №309/к от 14.06.2023).
На первом этапе для оценки частоты ПРК и рефрактерных ПРК в стационаре III уровня проведено одномоментное сплошное исследование, в которое были включены все пациентки, родоразрешенные в ПЦ за период 2019–2022 гг. (n=15 480). На втором этапе для оценки протективных факторов и факторов риска рефрактерных ПРК проведено ретроспективное исследование «случай-контроль».
Схема дизайна исследования представлена на рисунке 1.
В I (основную) группу исследования включены 55 пациенток с рефрактерными ПРК, родоразрешенных в ПЦ за период 2019–2022 гг. Критерии включения в I группу: наличие ПРК, объем кровопотери 1000 мл и более, отсутствие эффекта от терапии первой линии. Критерии невключения: кровопотеря в родах и послеродовом периоде менее 1000 мл, полная остановка ПРК при использовании терапии первой линии. В качестве терапии первой линии применялось внутривенное введение раствора окситоцина в дозе 10 МЕ и транексамовой кислоты в дозе 1000 мг.
Вo II (контрольную) группу по принципу «копия-пара» 1:3 отобраны 165 женщин. Критерии включения во II группу: кровопотеря в родах и послеродовом периоде менее 800 мл, полная остановка ПРК при использовании терапии первой линии. Критерии невключения: наличие ПРК с объемом кровопотери более 800 мл, отсутствие эффекта от терапии первой линии. Отбор пациенток во II группу осуществлялся методом простой случайной выборки из общего числа пронумерованных карт пациенток без ПРК, соответствующих критериям включения/невключения, при помощи создания таблицы случайных чисел (использовалась функция sample() в R).
Анамнестические сведения, сведения об особенностях течения беременности и родов, а также лабораторные показатели были получены путем выкопировки из историй родов. Уровни гемоглобина, тромбоцитов и гематокрит определяли на гематологическом анализаторе Mindray BC-6800 Рlus на основе технологии SF Cube; уровни фибриногена и активированного частичного тромбопластинового времени – на автоматическом анализаторе гемостаза SYSMEX CS-1600 на основе технологии мультиволнового анализа в III триместре беременности перед родоразрешением. Объем кровопотери оценивали гравиметрическим методом путем взвешивания перевязочного материала и использования градуированных емкостей.
Статистический анализ
Результаты представлены в виде М (SD), где М – среднее, SD – стандартное отклонение, или Me (Q1; Q3), где Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили соответственно. Близость распределения признаков к нормальному закону оценивали ϲ помощью критерия согласия Колмогорова–Смирнова. Анализ равенства мер центральной тенденции в двух независимых группах проводился с помощью параметрического t-критерия Стьюдента (t-test) или непараметрического критерия Манна–Уитни (Mann–Whitney U-test).
Качественные данные исследования представлялись ϲ использованием абсолютных и относительных показателей в виде n/N (%), где n – абсолютное значение частоты признака, N – число наблюдений в исследуемой группе, % – относительное значение частоты признака. Анализ таблиц сопряженности проводили с использованием критерия χ2 или двустороннего точного критерия Фишера в случае малых значений ожидаемых частот. Уровень статистической значимости для ошибки первого рода рассматривался как р<0,05. Анализ полученных данных проводился с применением языка программирования Python версии 3 и библиотек pandas, scipy.stats, matplotlib.pyplot.
Для определения силы связи между целевой переменной и изучаемыми признаками использовали одномерный регрессионный анализ для построения серии однофакторных моделей бинарной логистической регрессии с подсчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). В качестве целевой переменной (переменной отклика) принималась переменная, содержащая информацию о принадлежности к группам I и II (наличие и отсутствие рефрактерного ПРК соответственно), в качестве предикторных переменных – параметры клинико-анамнестической характеристики обследованных, особенности течения беременности и родов, указанные в таблице. Для визуализации значимых результатов использовался график «forest plot». Реализация выполнялась при помощи базовой функции glm() и ggplot() библиотеки tidyverse в R версии 4.3.3.
Результаты
Частота ПРК в стационаре III уровня составила 0,67% (104/15 480). При этом в более половины случаев – 52,9% (55/104) – не было ответа на терапию первой линии (внутривенное введение окситоцина, транексамовой кислоты, массаж матки) и потребовалось применение других методов остановки ПРК. Таким образом, частота рефрактерных ПРК с кровопотерей 1000 мл и более в стационаре высокого риска составила 0,36% (55/15 480).
Краткая характеристика обследованных пациенток представлена в таблице.
Клинико-анамнестическими особенностями пациенток I (основной) группы относительно пациенток II группы были больший паритет беременности, меньший срок гестации на момент родоразрешения, высокая частота наличия рубца на матке – у 50,91% женщин (р<0,001).
Среди гестационных осложнений в I группе статистически значимо чаще регистрировались предлежание (р<0,001), патологическое прикрепление и отслойка плаценты (р<0,001); реже – преждевременный разрыв плодных оболочек (р=0,027).
Операцией кесарева сечения родоразрешены 42/55 (76,36%) и 68/165 (41,21%) женщин в I и II группах соответственно (р<0,001).
У пациенток I группы значимо чаще проводились родоусиление (р=0,034) и ручное обследование полости матки при вагинальных родах и управляемая баллонная тампонада матки (р<0,001), регистрировалась гипотония матки при операции кесарева сечения (р<0,001).
При применении однофакторной бинарной логистической регрессии из 178 клинико-анамнестических и лабораторных факторов были отобраны 12, имеющих статистически значимую взаимосвязь с наличием рефрактерного ПРК (рис. 2).
Значимыми факторами риска рефрактерного ПРК являются врастание плаценты – ОШ 23,77 (95% ДИ 2,85–198,01), р=0,003, и родоусиление – ОШ 17,09 (95% ДИ 1,43–204,16), р=0,02. Кроме того, статистически значимыми факторами риска рефрактерного ПРК были: отслойка плаценты – ОШ 13,87 (95% ДИ 2,85–67,56), р<0,001; гипотония матки во время операции кесарева сечения – ОШ 10,0 (95% ДИ 3,04–32,94), р<0,001; плотное прикрепление – ОШ 9,48 (95% ДИ 2,36–38,04), р=0,002; предлежание плаценты – ОШ 4,81 (95% ДИ 1,9–12,16), р<0,001; родоразрешение операцией кесарева сечения – ОШ 4,61 (95% ДИ 2,3–9,23), р<0,001; рубец на матке после операции кесарева сечения – ОШ 4,48 (95% ДИ 2,32–8,65), р<0,001; родоразрешение операцией кесарева сечения в связи с тяжелой преэклампсией – ОШ 4,03 (95% ДИ 1,04–15,57), р=0,04.
Протективными факторами рефрактерного ПРК являются: родоразрешение через естественные родовые пути – ОШ 0,22 (95% ДИ 0,11–0,43), р<0,001; уровень фибриногена – ОШ 0,65 (95% ДИ 0,47–0,91), р=0,01; срок гестации – ОШ 0,85 (95% ДИ 0,74–0,98), р=0,02.
Результаты исследования не выявили влияния каких-либо других анамнестических, клинических, лабораторных показателей, а также особенностей течения беременности и медикаментозного лечения осложнений беременности и родов на риск рефрактерного ПРК.
Обсуждение
Результаты проведенного нами исследования показали, что частота ПРК в стационаре III уровня составила 0,67%, около половины случаев не отвечали на терапию первой линии (внутривенное введение окситоцина и транексамовой кислоты, массаж матки) и требовали применения других методов остановки. Эпидемиологические исследования, посвященные оценке распространенности ПРК, проводились ранее во многих странах и показали большой диапазон колебаний, но их частота была существенно выше, чем в нашем исследовании. Так, в исследовании, проведенном Feduniw S. et al., частота ПРК составляет 1,2–12,5% [4]. По данным Doherty S., частота ПРК у сельских жительниц колеблется от 5,0 до 18,2% [3]. Частота ПРК при вагинальных родах, по данным многоцентрового исследования, проведенного в 80 больницах II уровня в Кении, Нигерии, Южной Африке и Танзании, составила 4,3% [5]. Доля рефрактерных кровотечений в нашем исследовании, напротив, была выше, чем по доступным литературным данным, что, вероятно, обусловлено спецификой медицинской организации (стационар III уровня), где сконцентрированы пациентки высокого риска акушерских осложнений.
Рефрактерные ПРК закономерно чаще (в 76,36% случаев) возникали при родоразрешении операцией кесарева сечения. Для остановки рефрактерного ПРК в 87,27% случаев использовалась управляемая баллонная тампонада, в 49,09% – перевязка маточных сосудов, в 25,45% – наложение компрессионного шва. У 1/3 пациенток с рефрактерным ПРК использовались технологии кровосбережения, у 16,36% – проводилась гемотрансфузия. Частота перипартальной гистерэктомии составила 10,9%. Результаты ранее проведенного многоцентрового исследования World Maternal Antifibrinolytic (WOMAN) в 193 больницах 21 страны показали, что частота перипартальной гистерэктомии составляет 5% от общего количества родов, и ее основной причиной является placenta praevia/accreta. Другими факторами риска гистерэктомии являлись возраст женщины, родоразрешение операцией кесарева сечения и принадлежность к азиатской расе [13].
Результаты проведенного нами исследования продемонстрировали, что в отношении рефрактерных ПРК ведущими факторами риска были патологическое прикрепление плаценты: врастание – ОШ 23,77 (95% ДИ 2,85–198,01), плотное прикрепление – ОШ 9,48 (95% ДИ 2,36–38,04) и предлежание – ОШ 4,81 (95% ДИ 1,9–12,16), а также родоусиление – ОШ 17,09 (95% ДИ 1,43–204,16).
Другими статистически значимыми факторами риска рефрактерного ПРК были отслойка плаценты, родоразрешение операцией кесарева сечения, гипотония матки во время операции, наличие рубца на матке, родоразрешение операцией кесарева сечения в связи с тяжелой преэклампсией. По данным Huque S. et al., кесарево сечение было ассоциировано с четырехкратным увеличением риска гистерэктомии (ОШ 4,3, 95% ДИ 3,6–5,0) [13]. Оперативное родоразрешение в связи с тяжелой преэклампсией проводится, как правило, в экстренном порядке, что само по себе является риском осложнений и увеличивает интраоперационную кровопотерю. Кроме того, при этом акушерском осложнении происходят нарушения гемостаза, которые проявляются тромбоцитопенией и, в ряде случаев, гипофибриногенемией [27]. И наконец, риск ПРК может возрастать в связи с необходимостью пролонгированного применения сульфата магния. По результатам исследования Crowther C.A. et al., массивное ПРК у пациенток, получавших внутривенное введение сульфата магния, регистрируется чаще – в 3,4% (25/729) против 1,7% (12/704) в группе плацебо; скорректированный риск при этом составляет 1,98 (95% ДИ 1,01–3,91) [28].
В метаанализе, проведенном ранее Ende H.B. et al., показано, что отслойка/предлежание плаценты увеличивает риск ПРК в 2,74 раза, а индукция родов – в 1,23 раза [14]. Индукция родов и ранее рассматривалась как фактор риска ПРК [29, 30]. По данным Kumar B. et al., 14% случаев индуцированных родов осложняется ПРК с кровопотерей >1000 мл [30]. В когортном исследовании, проведенном Bernitz S. et al., показано, что дозы окситоцина ≥20 мЕд/мин связаны с повышенным риском ПРК, независимо от продолжительности его введения [31].
В целом общепризнано, что такие факторы, как поздний репродуктивный возраст и предшествующие операции на матке, прежде всего операция кесарева сечения, увеличивают риск нарушений плацентации при последующей беременности [13].
Ende H.B. et al. в систематическом обзоре и метаанализе 13 исследований установили, что факторами риска ПРК являются экстрагенитальные заболевания (артериальная гипертензия, сахарный диабет), особенности течения беременности (многоводие, многоплодие, макросомия), осложнения течения родов (удлинение родов, преимущественно за счет I периода, хориоамнионит, травматизм) [14]. В нашем исследовании не получено статистически значимого влияния этих показателей на риск рефрактерного ПРК.
Omotayo M.O. et al. [15] доказали, что тяжелая анемия увеличивает риск ПРК (ОШ=3,54; 95% ДИ 1,20–10,4, p=0.020); а в работе Jung J. et al. [16] показано, что существует взаимосвязь между уровнем гемоглобина и неблагоприятными материнскими исходами, включая материнскую смертность от ПРК. Доказано, что чем ниже исходный уровень гемоглобина, тем хуже прогноз при ПРК. В нашем исследовании статистически значимого влияния анемии на риск возникновения рефрактерного ПРК установлено не было (р=0,111), при том, что анемия регистрировалась более чем у половины женщин обеих групп. Систематический обзор, проведенный de Moreuil C et al., также не продемонстрировал статистически значимых различий этого показателя у женщин с тяжелым ПРК и без него [23].
Результаты нашего исследования показали, что протективными факторами рефрактерного ПРК являются: вагинальные роды, срок гестации и уровень фибриногена, то есть с увеличением срока беременности и уровня фибриногена риск ПРК снижается.
В систематическом обзоре de Moreuil C. et al. [23], включавшем 81 исследование, среднее значение биомаркеров (тромбоцитов, фибриногена, гемоглобина, D-димера, активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени) не было статистически значимым у женщин с ПРК и без него, в то время как количество тромбоцитов перед родами было в среднем ниже у женщин с тяжелым ПРК по сравнению с контрольной группой. Salomon C. et al. [26] были дополнительно идентифицированы три гематологических параметра как независимые факторы риска ПРК: тромбоциты <150 г/л (ОШ 2,98; 95% ДИ 1,63–5,46), фибриноген <4,5 г/л (ОШ 1,86; 95% ДИ 1,21–2,87) и активированное частичное тромбопластиновое время ≥1,1 (ОШ 2,16; 95% ДИ 1,31–3,57); количество тромбоцитов не было ассоциировано с ПРК. Результаты нашего исследования также не установили статистически значимой взаимосвязи количества тромбоцитов с риском рефрактерного ПРК.
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что частота ПРК в стационаре III уровня составляет 0,67%, рефрактерных ПРК – 0,36%. Факторами риска рефрактерного ПРК являются: патологическое прикрепление плаценты (врастание, плотное прикрепление, предлежание), родоусиление, кесарево сечение, кесарево сечение в связи с тяжелой преэклампсией, отслойка плаценты, рубец на матке, гипотония матки во время операции кесарева сечения; протективными факторами – срок гестации, вагинальные роды, уровень фибриногена.
